med_genetika

Мужчины с синдромом Клайнфельтера имеют чаще высокий рост, слабое развитие мышц, евнухоидные пропорции тела, ожирение, нарушения поведения, иногда низкий интеллект. Больные с нормальным интеллектом имеют некоторые психологические и характерологические особенности, такие как внушаемость, слабоволие, вспышки агрессивности, склонность к немотивированным поступкам, переоценка своей личности и др. Все это объясняет нарушения поведения, склонность к противоправным действиям таких больных. У них также повышена частота заболеваний легких, варикозной болезни, рака грудных желез.

Если число Х-хромосом в кариотипе более двух, клиническая картина заболевания становится более яркой. В целом увеличение числа Х-хромосом сопровождается более значительным снижением интеллекта и более выраженным нарушением полового развития. Так, при кариотипе 49,ХХХХУ

(синдром Жозефа) больные значительно отстают в умственном развитии, имеют деформации ушных раковин, короткую шею, гипертелоризм, монголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, широкий, уплощенный, вздернутый нос, большой открытый рот, искривление пальцев кистей и стоп, поперечные складки на ладонях, радиоульнарный синостоз, удлиненную лучевую кость, псевдоэпифизы, сколиоз или кифосколиоз. Яички очень маленькие, часто бывает крипторхизм. Мошонка и половой член резко гипоплазированы. Половое созревание в пубертатном возрасте отсутствует.

У больных с мозаичным кариотипом 46,ХУ/47,ХХУ симптомы заболевания могут отсутствовать. У взрослых мужчин умеренно уменьшены размеры яичек и снижена фертильность, хотя в некоторых случаях возможно зачатие.

Диагноз может быть поставлен только в пубертатном или постпубертатном возрасте. Диагноз верифицируют на основании исследования полового хроматина (положительный) и кариотипа. Поводом для обследования мальчиков в допубертатном возрасте может быть умственная отсталость и нарушения поведения, микроорхидизм, микропенис, крипторхизм. У подростков заподозрить заболевание можно при наличии высокорослости в сочетании с микроорхидизмом и гинекомастией. У взрослых мужчин основным поводом для обследования является бесплодие. До 10-11 лет нарушений секреции ЛГ, ФСГ, тестостерона у больных не обнаруживают. В пубертатном возрасте уровень гонадотропных гормонов в крови (особенно ФСГ) повышается, а тестостерона снижается до субнормальных показателей, что характеризует явный или скрытый первичный гипогонадизм.

Дифференциальный диагноз синдрома Клайнфельтера проводят с ложным синдромом Клайнфельтера (признаки синдрома при нормальном мужском кариотипе). У этих больных обычно имеется полная или частичная транслокация Х-хромосомы на У-хромосому или нераспознанный мозаицизм 46,ХУ/47,ХХУ, что выявляют при молекулярно-цитогенетическом исследовании. ХХ-синдром у мужчин (синдром де ла Чапелле) встречается с частотой 1: 20 000- 1:25 000 новорожденных мальчиков. Около 60% больных

41

имеют в геноме фрагмент короткого плеча У-хромосомы, в остальных случаях предполагают мутацию в одном или нескольких тестис-детерминирующих генах, располагающихся вне У-хромосомы. У большинства больных имеется гермафродитное строение наружных гениталий, но у части мальчиков наружные гениталии сформированы правильно, яички располагаются в мошонке, гипоплазированы. В периоде полового созревания обнаруживают гипергонадотропный гипогонадизм и гинекомастию, в дальнейшем – бесплодие. В отличие от больных с синдромом Клайнфельтера, ХХ-мужчины имеют средний или низкий рост и нормальный интеллект. При гистологическом исследовании ткани яичка находят такие же изменения, как при синдроме Клайнфельтера, азооспермию.

Лечение при синдроме Клайнфельтера назначают при наличии клиничеких и лабораторных признаков гипогонадизма мальчикам старше 13-14 лет. Применяют препараты тестостерона как при первичном гипогонадизме. При выраженной гинекомастии показана мастэктомия.

Прогноз для жизни в целом благоприятный (рис. 11).

Рис. 11. Фенотипические проявления синдрома Клайнфельтера

2.2.3 Синдром трисомии Х. Характеризуется наличием в кариотипе более чем двух Х-хромосом. В настоящее время имеются описания тетра- и пентасомий Х. Трисомия по Х-хромосоме возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе или при первом делении зиготы. Частота встречаемости в популяции 1: 1000 женщин.

Синдрому присущ значительный клинический полиморфизм. У большинства женщин с кариотипом 47,ХХХ не обнаруживается половых аномалий. Около 30% из них имеют здоровых детей. У части пациенток отмечаются маскулинизация, бесплодие, нарушения менструального цикла, ранний климакс, вследствие нарушения функций яичников, в ряде случаев обнаруживают умственную отсталость. У таких женщин чаще, чем в популяции

42

встречается шизофрения. При нарастании количества Х-хромосом интеллектуальные нарушения и скелетные дизморфии более выражены.

Диагноз. В интерфазных ядрах соскоба эпителия слизистой оболочки полости рта обнаруживают два или более телец полового хроматина. Диагноз верифицируют при исследовании кариотипа.

Лечение симптоматическое.

2.2.4 Синдром 47,ХУУ. Возникает в результате нерасхождения У- хромосомы в сперматогенезе. Причина этого явления не ясна. В настоящее время описаны индивидуумы с кариотипом 48,ХУУУ и 49,ХУУУУ.

Синдром 47,ХУУ имеет следующие клинические варианты:

1)высокий рост, нормальный интеллект, отсутствие соматических аномалий, нормальная половая дифференцировка;

2)высокий рост, умственная отсталость, нарушения поведения (сексуальная психопатия), отсутствие соматических аномалий, нормальная половая дифференцировка;

3)высокий рост, нормальный интеллект или легкая умственная отсталость, отсутствие нарушений поведения, отсутствие соматических аномалий, гипогонадизм, крипторхизм и другие нарушения половой дифференцировки;

4)высокий рост, нормальный интеллект или умственная отсталость, отсутствие нарушений поведения, различные соматические аномалии, дисплазии гениталий.

Диагноз. Наличие избыточной У-хромосомы может протекать бессимптомно, также как и при лишней Х-хромосоме. Диагностика в этом случае возможна лишь путем определения У-хроматина и исследования кариотипа больного.

Лечение симптоматическое.

Исходя из фенотипических проявлений хромосомного дисбаланса у больных с хромосомными синдромами, их происхождения (мутации de novo и унаследованные варианты), особенностей семейных случаев хромосомных аномалий, показаниями для кариотипирования являются:

1)множественные врожденные пороки развития (МВПР) у ребенка (новорожденного);

2)клинический диагноз болезни Дауна у ребенка;

3)транслокационный вариант болезни Дауна у ребенка, обязательно обследуются родители ребенка и в зависимости от результата – другие родственники;

4)олигофрения у ребенка в сочетании с МВПР или микроаномалиями. При обнаружении у такого ребенка структурной аутосомной аномалии обследуются оба родителя;

5)нарушение полового развития;

6)привычное невынашивание раннего срока или рождение детей с МВПР у супружеской пары. Обследуются оба родителя;

43

7)первичная или вторичная аменорея у женщин с признаками дизэмбриогенеза;

8)бесплодие (после исключения других причин, ведущих к бесплодию).

Показания для исследования полового хроматина.

1)клиническая картина синдрома Шерешевского-Тернера или синдрома Клайнфельтера;

2)отставание в росте, физическом и половом развитии у девочек;

3)нарушения половой дифференцировки: гипогонадизм, микроорхидизм, двухсторонний крипторхизм у мальчиков. Пороки развития наружных половых органов, ложный мужской и женский гермафродитизм;

4)первичная или вторичная аменорея у женщин;

5)бесплодие у мужчин (после исключения других причин, ведущих к бесплодию);

6)нарушения психосексуальной ориентации;

7)асоциальное поведение у мальчиков.

3.Генные болезни

Генные или молекулярные болезни – это группа наследственных заболеваний человека, причиной которых являются точковые мутации в молекуле ДНК, приводящие к нарушению синтеза белков.

Известно уже более 4000 генных болезней, хотя частота их невелика. Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные или ферментные белки и проявляться в виде четырех вариантов: отсутствие синтеза белка, синтез аномального белка, недостаточный синтез белка, избыточный синтез белка.

Одним из основных признаков моногенных болезней, обусловленных постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогредиентный характер течения болезни. Для всех моногенных болезней характерны также такие явления, как генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.

По генетической классификации различают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х-хромосомой генные болезни. Клиницисты выделяют нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, эндокринные, психические и другие формы генных болезней.

Основным звеном патогенеза генных болезней, связанных с нарушением синтеза структурных белков, является прогрессирующая атрофия соответствующей ткани. Механизм развития генных болезней, при которых нарушается синтез белков-ферментов, связан с накоплением в организме начальных продуктов метаболизма из-за невозможности их расщепления и недостатком конечных продуктов реакции. Несмотря на значительное многообразие клинических проявлений наследственных болезней обмена, можно выделить такие общие признаки, которые позволяют предположить наличие метаболического нарушения у ребенка для целенаправленного

44

биохимического обследования. По D.A.Appelgarth и сотр. (1989), к таким признакам могут быть отнесены:

∙задержка умственного развития;

∙атетозы, атаксия;

∙судорожный синдром;

∙повторные коматозные состояния;

∙рецидивы кетоацидоза;

∙специфический запах мочи, тела;

∙миопатии;

∙аномалии скелета;

∙изменения волос и кожи;

∙катаракта;

∙увеличение размеров печени и селезенки;

∙синдром мальабсорбции;

∙необъяснимые случаи смерти сибсов.

Ферментативный блок может возникать во всех известных реакциях обмена веществ и энергии: аминокислот, углеводов, липидов, витаминов, гормонов, соединительной ткани и др. Более того, целый ряд болезней, относящихся к группе тезауризмов, или болезней накопления, по существу также являются разновидностью ферментопатий. При них нарушена деградация сахарных полимеров (гликогена, мукополисахаридов и др.) и происходит их накопление в тканях мозга, печени, мышц (гликогенозы, мукополисахаридозы, ганглиозидозы и другие лизосомные болезни). Для организма жизненно важное значение имеет обмен жирных кислот, так как при истощении запасов углеводов липиды и кетоновые тела становятся основным источником синтеза АТФ в клетках.

По особенностям течения патологического процесса и по срокам манифестации первых клинических признаков эти заболевания можно подразделить на несколько групп:

1.Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией в период новорожденности.

2.Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией на 4-6-м месяцах жизни.

3.Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией на 1-4 году жизни.

4.Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией у детей старших возрастов.

Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией в период новорожденности – в первые месяцы жизни.

В эту группу входят наследственные заболевания обмена аминокислот. Аминокислотам принадлежит огромная роль в развитии и становлении организма ребенка. Они являются основными структурными элементами белков, используются для синтеза гормонов, иммунных белков, служат

45

источниками энергии и др. При нарушениях метаболизма аминокислот возникает реальная опасность для здоровья и жизни ребенка.

Наследственные болезни обмена аминокислот составляют наиболее обширную группу заболеваний, они относятся к генетически детерминированным ферментопатиям, носят моногенный характер и имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Наследственные болезни обмена аминокислот занимают особое место в огромном спектре генетически обусловленной патологии детского возраста. Большинство наследственных болезней обмена аминокислот после более или менее продолжительного бессимптомного периода почти неизменно приводят к тяжелым нарушениям психического, а нередко и физического развития детей. Специальному лабораторному обследованию подлежат дети, в клинической картине которых на первый план выступают:

-сочетание умственной отсталости с патологией зрения;

-сочетание умственной отсталости с судорожным синдромом;

-наличие измененного запаха или цвета мочи;

-сочетание поражения печени и центральной нервной системы;

-сочетание умственной отсталости с поражением кожи.

Внастоящее время выделяют 4 типа аномалий обмена аминокислот:

1.Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их концентрации в крови и моче (фенилкетонурия и ее варианты, гистидинемия, триптофанурия, гиперлизинемия, гипертирозинемия и др.). У больных детей при обследовании обнаруживают увеличение содержания соответствующей аминокислоты в крови и моче.

2.Наследственные нарушения обмена аминокислот, сопровождающиеся повышением их выделения с мочой без изменения содержания в крови (гомоцистинурия, цистатионинурия и др.). В этой группе заболеваний вследствие нарушения обратного всасывания в почках не происходит значительного увеличения в сыворотке крови концентрации аминокислот, метаболизм которых блокирован.

3.Наследственные нарушения систем транспорта аминокислот. К этой группе относят заболевания, развитие которых обусловлено снижением реабсорбции определенных аминокислот в почках и кишечнике (цистинурия, гиперглицинурия и др.).

4.Вторичные гипераминоацидурии, возникающие чаще всего

как результат вторичных тубулярных нарушений.

Вся сложность современной диагностики наследственных заболеваний обмена аминокислот состоит в том, что большая часть из них не имеет специфических черт. Поражения нервной системы, кожи и других органов часто считают последствиями внутричерепных мозговых травм, менингитов и

46

энцефалитов и т.п. Окончательный диагноз становится возможным только после проведения специальных исследований обмена аминокислот и определения ферментов. В практическом здравоохранении далеко не всегда удается осуществить диагностику всех описанных в литературе нозологических форм этой группы заболеваний. Диагностический процесс по своей сложности иногда напоминает научно-исследовательскую работу.

Ксамым частым заболеваниям этой возрастной группы относится фенилкетонурия.

Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией на 4- 6-м месяцах жизни.

Кэтой группе могут быть отнесены 20 наследственных заболеваний обмена липидов, углеводов, витаминов и др. Это такие заболевания, как болезнь ТеяСакса, болезнь Гоше, ранний инфантильный ганглиозидоз (болезнь НорманаЛандига), синдром Лоу, болезнь Альперса, болезнь курчавых волос, гликогенозы, врожденный лактатацидоз и др.

Своевременная диагностика этих заболеваний осложняется тем, что первые симптомы, обнаруживаемые вскоре после рождения, носят часто неспецифический характер: анорексия, срыгивание, рвота и т.п. Нарушения психомоторного развития, потеря ранее приобретенных навыков становятся очевидными только к 4-6 месяцу жизни. В последующем болезни быстро прогрессируют и заканчиваются смертью детей на 2-3-м году жизни.

В клинической картине этих заболеваний превалируют психоневрологические расстройства, задержка психомоторного развития, микроцефалия, судороги. Причем изменения со стороны нервной системы нередко сочетаются с патологией зрения и других органов. Патоморфологические находки свидетельствуют о грубых повреждениях головного мозга: явлениях диффузной атрофии больших полушарий или мозжечка, генерализованном распаде ганглиозных клеток, дисмиелинизацией и др. Гистохимически в мозговой ткани обнаруживается накопление ганглиозидов или других веществ. В последние годы генез некоторых заболеваний был точно установлен и обусловлен генетически детерминированной ферментативной недостаточностью.

Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией на 1- 4 году жизни.

Кэтой группе относятся заболевания, манифестация которых происходит несколько позднее. Первые признаки обнаруживаются на 1-4-м годах жизни. К этому времени дети уже могут самостоятельно ходить, говорить, активно познавать окружающий мир. В связи с этим утрата приобретенных ими навыков становится настолько очевидной, что может служить для врача важным признаком в процессе дифференциальной диагностики.

Все заболевания этой группы, несмотря на их разный генез, объединяет пять общих признаков:

-прогрессирующая параплегия;

-неустойчивая походка и некоординированные движения;

47

-судорожные состояния и миоклония (иногда атаксия);

-задержка или регресс психических функций;

-интермиттирующие неврологические расстройства (ступор, кома, измененное поведение, атаксия, судороги).

Для заболеваний этой группы свойственно также сочетание выраженных изменений ЦНС с висцеральными расстройствами, изменениями скелета, зрения и т.д.

Кнаиболее важным симптомам относятся:

∙неврологические расстройства (полиневриты, пирамидные и бульбарные нарушения, демиелинизация);

∙глазные симптомы (нарушение функции глазодвигательных нервов, поражение сетчатки, конъюнктивит, снижение зрения вплоть до слепоты);

∙глухота;

∙измененный размер головы (микро- и макроцефалия).

Неврологические расстройства и интеллектуальный регресс хотя и обнаруживаются рано, но тем не менее достигают своего максимума спустя 2-4 года и позже.

По особенностям манифестации могут быть выделены:

∙заболевания, при которых доминируют двигательные расстройства (парапарез, атаксия или атетоз);

∙заболевания, начинающиеся с миоклонуса и судорог;

∙заболевания, сопровождающиеся задержкой психомоторного развития и изменениями многих органов и систем.

Кэтой группе относятся такие заболевания, как метахроматическая лейкодистрофия (болезнь Шольца-Гринфильда), мукосульфатидоз (болезнь Аустина), нейроаксональная дегенерация, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи Бара), поздняя детская и юношеская хроническая болезнь Нимана-Пика, поздняя детская и юношеская формы болезни Гоше, нейрональный цероидлипофусциноз, синдром Альперса и др.

Наследственные метаболические энцефалопатии с манифестацией в возрасте 4-15 лет.

В эту группу включены редкие наследственные и семейные заболевания нервной системы с поздней манифестацией (4-15 лет и более) и медленным, но прогрессирующим течением. Этиология и патогенез многих из них до сих пор остаются неясными, и диагностика обычно базируется на сугубо клинических симптомах. Обнаруживаемые биохимические изменения часто носят неспецифический характер. Для большинства заболеваний характерно преимущественное поражение экстрапирамидной системы или координаторных и пирамидных систем мозга. Их делят на следующие подгруппы:

∙семейные болезни с явлениями паркинсонизма (хорея Гентингтона -детская форма, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Ханта);

∙семейные болезни с дистонией или хореоатетозом (прогрессирующая торсионная дистония, болезнь Галлевордена-Шпатца);

48

∙редкие семейные экстрапирамидные болезни (доброкачественная семейная хорея, синдром хореоатетоза, дистонии и паллидарной атрофии, эпизоды лихорадки с потерей сознания в семьях с атетозом и умственной отсталостью);

∙семейные метаболические энцефалопатии с диффузным поражением мозга (адренолейкодистрофия, болезнь Лея, юношеская метахроматическая лейкодистрофия);

∙прогрессирующие мозжечковые атаксии (атаксия Фридрейха, наследственная атаксия-арефлексия, абеталипопротеинемия);

∙полимиоклонии (болезнь Шпильмейера-Фогта, доброкачественная семейная полимиоклония, семейная прогрессирующая миоклоническая эпилепсия);

∙семейные полиневропатии (болезнь Рефсума, порфирия, семейная амилоидная полиневропатия, болезнь Чедиака-Хигаси).

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся заболевания.

Фенилкетонурия (ФКУ) – аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена, приводящая к поражению главным образом ЦНС. Классическая ФКУ была описана A. Folling в 1934 г. Частота ФКУ среди новорожденных составляет от 1 : 4560 (Ирландия) до 1 : 100 000 (Япония). В северных европейских странах частота заболевания – 1 : 10 000, в России – 1 : 8-10 000 новорожденных. Болезнь почти не встречается среди евреев-ашкенази и негров. Заболевание диагностируют почти одинаково часто у девочек и мальчиков, но у девочек несколько чаще. Больные дети нередко рождаются от здоровых родителей, которые являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Близкородственные браки резко повышают возможность появления больного ребенка, гомозиготного по мутации в гене ФКУ.

Фенилкетонурия Ι типа (классификация по Mc Kusik, 1988). Дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ) вызван мутациями в гене РАН, локализованном в длинном плече 12 хромосомы (12g22-24). В настоящее время идентифицировано около 400 различных мутаций этого гена, проявляющихся дефицитом ФАГ. От 4 до15 наиболее частых мутаций дают 30-50% клинических проявлений дефицита ФАГ. В основе болезни лежит дефицит ФАГ, функционирующего в клетках печени и катализирующего превращение фенилаланина в тирозин. Молекулы этих веществ отличаются только наличием одной гидроксильной группы у тирозина и ее отсутствием у фенилаланина. У гетерозигот по мутантному гену этот фермент активен на 30% от нормы, уровень фенилаланина в крови не более 1 мг/мл (у больных ФКУ он достигает 50 мг/мл). В результате метаболического блока происходит накопление в тканях и жидкостях организма больного фенилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглутамин и др. (рис. 12).

По мнению различных авторов в патогенезе ФКУ имеют значение следующие факторы:

-прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его дериватов;

-нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов;

49

-расстройства транспорта аминокислот;

-нарушения метаболизма гормонов;

-перинатальные факторы.

Впоследнее время все большее значение в патогенезе ФКУ придают нарушениям обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина). Определенное значение в генезе церебральных расстройств могут играть нарушения функции печени. У больных ФКУ не выявляют клинических признаков гипотиреоза, однако некоторые морфологические изменения в мозге (нарушение миелинизации) напоминают таковые при тиреоидной недостаточности (тиреоидные гормоны являются производными тирозина).

Фенилкетонурия ΙΙ типа была описана I. Smith в 1974 г. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы (4p15.3). Частота заболевания составляет 1: 100

000новорожденных. При этом состоянии в 1975 г. был обнаружен дефицит дигидроптеридинредуктазы. В результате нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана. Вследствие этого образуются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов. В патогенезе заболевания существенным является снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина.

Фенилкетонурия ΙΙΙ типа. Этот вариант болезни был описан впервые S. Kaufman и соавт. в 1978 г. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу и связано с недостаточностью 6- пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Ключевую роль в патогенезе играет дефицит тетрагидробиоптерина. Частота болезни составляет

1: 30 000 новорожденных.

Впоследние годы стали известны и другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.

50