med_genetika

Основная проблема реабилитации сводится к необходимости длительного обучения. Еще в конце 19 столетия немецкий ученый Karl König в своей монографии «Der Mongolism» убедительно показал, насколько велико значение обучения этих детей. Отсутствие абстрактного и преобладание конкретного мышления позволяет этим больным педантично выполнять несложные инструкции, соблюдать привитые им навыки в одежде и поведении. В наши дни большой популярностью пользуется программа Маккуэри, разработанная в центре специального образования университета Маккуэри в Австралии.

В нашей стране при активном участии Благотворительного фонда «Даунсайд Ап» и «Ассоциации Даун-синдром» разрабатываются и претворяются в жизнь программы медицинской и социальной помощи семьям, воспитывающим детей с синдромом Дауна. Большое значение придается работе с родителями больного ребенка. Обязательно еще в условиях родильного дома им обеспечивается психологическая поддержка, рекомендуется литература, даются адреса и телефоны различных организаций, оказывающих помощь детям-инвалидам. Конечно, создание таких условий требует больших затрат. По данным ВОЗ, прямые затраты на оказание медико-социальной помощи выжившему ребенку-инвалиду достигают приблизительно 40 тыс. долларов в год. Если учесть, что продолжительность жизни больного с синдромом Дауна может превышать 40-60 лет, то в целом эти затраты чрезвычайно велики.

Специфического лечения болезни Дауна не существует. Однако современная медицина позволяет успешно преодолевать возникновение у них соматических и инфекционных заболеваний, врожденные пороки развития подвергаются хирургической коррекции и, следовательно, продолжительность их жизни увеличивается.

Если нет тяжелых пороков развития внутренних органов, то продолжительность жизни больных значительно больше, чем при других аутосомных трисомиях, хотя она ниже, чем в общей популяции, для болезни характерны признаки раннего старения. Средняя продолжительность жизни по данным большинства исследователей составляет 30-35 лет.

2.1.2 Синдром Эдвардса – трисомия 18. Описан в 1960 г. J. Edwards.

Популяционная частота 1:5000 – 1:7000, соотношение полов – М1 : Ж3. Причины преобладания патологии у девочек неясны. Высказано предположение о компенсаторном значении Х-хромосомы при трисомии 18, что приводит к элиминации зигот 47,ХУ,+18 в эмбриогенезе. Синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в гаметогенезе. Мозаицизм отмечают в 10% случаев.

Для этого синдрома характерны выраженная пренатальная гипотрофия, многочисленные черепно-лицевые и скелетные аномалии, такие, как уродства мозгового черепа (анцефалия, долихоцефалия, гидроцефалия, открытые швы, выступающий затылок, межвисочное пространство уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие), узкие и короткие глазные щели, выступающее тонкое переносье, нос вздернут, низко расположенные деформированные ушные раковины, отсутствие наружного слухового прохода, короткая шея,

31

флексорное положение кистей, деформация стоп («стопа-качалка»). Постоянны пороки сердца и магистральных сосудов, преобладают дефекты межжелудочковой перегородки, часты пороки клапанов. В 50% случаев – пороки желудочно-кишечного тракта: дивертикул Меккеля, атрезия пищевода; мочевыделительной системы: подковообразная почка, удвоение мочеточников, гидронефроз, у мальчиков - крипторхизм, у девочек – гипоплазия яичников

(рис.7).

Лечение симптоматическое.

Прогноз. 30% больных умирают в первый месяц жизни, 50% - на втором месяце из-за врожденных дефектов, до года доживают немногим более 10% больных.

Рис. 7. Фенотипические проявления синдрома Эдвардса

2.1.3 Синдром Патау – трисомия 13. Описан в 1960 г. K. Patau.

Популяционная частота – 1: 8000. Соотношение полов М1 : Ж1. В 75% случаев синдром возникает в результате нерасхождения хромосом в мейозе, транслокационная форма синдрома Патау встречается чаще, чем при синдроме Дауна (20%). Чаще всего в транслокацию с хромосомой 13 вовлекается хромосома 14. Средний возраст матерей, имеющих детей с трисомией 13, составляет 30 лет.

Дети с синдромом Патау имеют настолько характерный внешний вид, что предположительный диагноз может быть поставлен еще до проведения цитогенетического исследования. При детальном клиническом обследовании, помимо стигм дизэмбриогенеза, обнаруживаются пороки развития глаз (анофтальмия, микрофтальмия и др.), черепа, внутренних органов.

32

Наблюдается пренатальная гипотрофия, беременность часто осложняется многоводием. Черепно-мозговые дизморфии затрагивают преимущественно лицевой отдел черепа: низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, микрофтальм, гипотелоризм, запавшая переносица, широкий корень носа, низко расположенные деформированные ушные раковины, очень типична расщелина верхней губы и неба. Также очень характерным признаком является полидактилия. Из пороков внутренних органов часто встречаются дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, нарушение лобуляции печени, фиброкистоз поджелудочной железы, увеличение и повышенная дольчатость почек в сочетании с пороками развития мочеточников. У мальчиков – крипторхизм и гипоплазия полового члена, у девочек – удвоение матки и влагалища.

К числу наиболее доказательных симптомов синдрома относят микрофтальм, колобому, расщелину губы и неба, полидактилию. В 60% случаев отмечают микроцефалию. Витальный прогноз неблагоприятный: около 45% больных умирает в течение первого месяца, 50% - в первом полугодии, меньше 5% больных живут более 3 лет (рис. 8).

Рис. 8. Фенотипические проявления синдрома Патау

2.1.4 Синдром «крик кошки» (5p-) относится к синдромам частичных моносомий. Это заболевание обусловлено потерей части короткого плеча хромосомы 5, поэтому в кариотипе больных имеется, как и в норме 46 хромосом, но без маленького участка пятой хромосомы. Ответственным за развитие синдрома является сегмент 5р15. Описал синдром Джером Лежен в 1963 г. Начиная с 1963 г., в мире описаны сотни случаев этого заболевания. Синдром кошачьего крика встречается у 1 из 50 000 новорожденных. При рождении характерным является специфический крик, напоминающий кошачье

33

мяуканье, обусловленный аномалиями носоглотки (складчатостью слизистой оболочки гортани, сужением гортани, мягкостью хрящей, уменьшением надгортанника), гипотрофия плода, микроцефалия, мышечная гипотония, лунообразное лицо, широкая переносица, антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гипертелоризм, микрогения, низко расположенные деформированные ушные раковины (рис 9.).

Рис. 9. Фенотипические проявления синдрома «кошачьего крика»

Аномалии скелета в основном представлены синдактилиями, плоскостопием, сколиозом. Пороки внутренних органов могут быть разнообразными, затрагивать различные системы органов, в основном наблюдаются нарушения функций сердечно-сосудистой системы, желудка и кишечника: от незначительных до грубых. Характерна умственная отсталость разной степени выраженности. При делециях более протяженного участка короткого плеча хромосомы 5 у выживших детей наблюдаются более грубые нарушения физического, психомоторного и умственного развития. Однако в ходе специального обучения дома или в школе, многие из больных достигают определенного уровня социального развития: они имеют навыки самообслуживания и словесного общения. Витальный прогноз зависит от тяжести внутренних пороков развития.

2.1.5 Синдром Лежена. 18q-. Для него характерны умеренная пренатальная гипотрофия, микроцефалия, гипертелоризм, уплощение спинки носа, глубоко посаженные глаза, «рот карпа», с опущенными углами, высокое небо, «уши сатира». У мальчиков гипоплазия мошонки, крипторхизм. Пороки внутренних органов: сочетанные пороки сердца, пороки почек, желудочно-кишечного тракта, ЦНС. Прогноз для жизни сомнительный.

34

2.1.6Хронический миелоидный лейкоз. Причиной, как правило, является транслокация большей части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. Одновременно небольшой участок длинного плеча 9 хромосомы перемещается на 22 хромосому, то есть имеет место взаимная транслокация, обозначаемая как t (9,22). Но так как участок 22 хромосомы значительно больше участка 9 хромосомы, то в результате 9 хромосома увеличивается, а 22 хромосома уменьшается. В настоящее время не вызывает сомнения, что данная перестройка хромосом имеет место во всех пролиферирующих клетках крови и костного мозга больных хроническим миелоидным лейкозом. У 30% больных наблюдается развитие бластного криза по лимфоидному типу, а у 70% - по миелоидному типу. Клинические проявления типичны для хронического лейкоза и связаны, в основном, с резким снижением защитных свойств лейкоцитов (иммунодефицит). Средняя продолжительность жизни больных составляет 10 –15 лет.

2.1.7Синдром трисомии 6q. Большинство авторов считает, что за развитие синдрома ответственен сегмент 6q25. Характерными признаками этого синдрома являются: умеренная пренатальная гипотрофия, задержка психомоторного развития, микроцефалия, гипертелоризм, широкая спинка носа, наличие шейных птеригиумов, антимонголоидный разрез глазных щелей, аномалии расположения и формы ушных раковин, контрактуры крупных суставов, косолапость, клинодактилия У пальца. Пороки внутренних органов непостоянны. Прогноз для жизни зависит от тяжести пороков внутренних органов.

2.1.8Синдром трисомии 9р (синдром Реторе). Для этого синдрома типичны олигофрения, микроцефалия, брахицефалия, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, энофтальм, округлый кончик носа, выступающая верхняя губа, опущенные углы рта, большие, низко расположенные, деформированные ушные раковины, короткая шея, низкий уровень роста волос, аномалии позвоночника, клинодактилии, синдактилии. На рентгенограммах – отставание костного возраста от паспортного. Продолжительность жизни индивидуальна и зависит от выраженности пороков развития.

2.1.9Синдром трисомии 11q. Для этого синдрома характерны резко выраженная пренатальная гипотрофия, микроцефалия, короткий нос, низко расположенные, крупные, деформированные уши, часты периаурикулярные выросты и фистулы, расщелина неба, гипотония мышц туловища в сочетании с гипертонией мышц конечностей. Аномалии скелета: вывих бедра, косолапость, дефект ключицы, пороки сердца, стеноз или атрезия ануса, диафрагмальные грыжи, агенезия мозолистого тела. Витальный прогноз зависит от тяжести внутренних пороков развития.

35

2.2 Клинические синдромы, обусловленные аномалиями в системе половых хромосом.

Общие признаки этой группы хромосомных болезней: благоприятный прогноз для жизни, поздняя диагностика с обязательным кариотипированием, дизгенезия гонад, бесплодие.

2.2.1 Синдром Шерешевского-Тернера. Популяционная частота составляет 1:2000 новорожденных девочек. Основной причиной является отсутствие одной из половых хромосом (кариотип 45, ХО). Кроме моносомии по половым хромосомам (20-50%), возможны и морфологические изменения Х- хромосомы (делеция коротких или длинных плеч, кольцевая хромосома), различные типы хромосомного мозаицизма (45,Х/46,ХХ; 45,Х/46,ХУ; 45,Х/47,ХХХ и другие). Единственная Х-хромосома у 77% больных материнского происхождения, частота синдрома не зависит от возраста матери.

Патогенез. Отсутствие или структурные нарушения одной из Х-хромосом приводят к нарушению дифференцировки яичников, причем если до 12-16 недели гестации в половых валиках находят примордиальные половые клетки, то к моменту рождения они исчезают полностью или почти полностью, и остается соединительнотканый тяж – streakгонада. При мозаичном кариотипе могут сохраняться отдельные половые клетки, что объясняет частичное половое созревание у этих больных. В отсутствие половых гормонов дифференцировка внутренних и наружных гениталий происходит по женскому типу.

Низкорослость больных с синдромом Шерешевского-Тернера обусловлена аномальной структурой костной ткани, при этом не нарушены сроки появления центров окостенения и синостозирования в костях скелета.

Часто имеется дефект развития лимфатических сосудов, приводящий к отекам кистей, стоп, шеи. Типичны пороки сердца и почек.

Клиническая картина.

Вотличие от других синдромов, связанных с нарушением количества половых хромосом, при синдроме Шерешевского-Тернера уже в раннем возрасте до пубертатного периода, отмечается значительное отставание в росте, сочетающееся с микроаномалиями.

Впериоде новорожденности наиболее типичным признаком является лимфоидный отек кистей и стоп, сохраняющийся до 1,5 – 3- месячного возраста, лимфоидный отек шеи, организующийся в последующем в шейную складку. Дети часто при рождении имеют низкую массу тела, иногда задержку роста, мышечную гипотонию. У части больных выявляют врожденные пороки сердца

ипочек. Наружные половые органы всегда сформированы по женскому типу, хотя у некоторых больных может быть гипертрофия клитора.

Вдошкольном возрасте наиболее отчетливо проявляются низкая скорость роста и фенотипические особенности заболевания: широкая грудная клетка, часто воронкообразная деформация грудины, широко расставленные соски, деформированные, низко расположенные ушные раковины, эпикант,

36

микрогнатия, короткая широкая шея, у части больных бывает широкая кожная складка, идущая от затылка к надплечьям, низкий рост волос на затылке. Аномалии кистей выражаются в укорочении четвертых пальцев за счет уменьшения метакарпальных костей, гипоплазии или гипертрофии ногтевых пластинок, а также в укорочении и искривлении 5-х пальцев. У большинства больных обнаруживают высокое «готическое» небо, неправильный рост зубов, дефекты зубной эмали. Часто имеется диффузная или пятнистая пигментация кожи, снижение слуха и зрения. Нередко именно в дошкольном возрасте выявляют пороки сердца (коарктация аорты, дефект межжелудочковой перегородки) и аномалии мочевой системы (пороки почек в виде подковообразной почки, удвоения лоханки или мочеточника). У 16% девочек с кариотипом 45,ХО обнаруживают задержку умственного развития.

В подростковом возрасте отставание в росте становится значительным, обращает на себя внимание половой инфантилизм: наружные половые органы недоразвиты (большие и малые половые губы гипопластичны, отверстие мочеиспускательного канала расположено низко), влагалище узкое, матка значительно гипоплазирована, яичники недоразвиты. Увеличения молочных желез нет, соски недоразвиты, втянуты, ареолы узкие, не пигментированы. Возможно скудное половое оволосение, но чаще роста волос на лобке и в аксиллярных областях нет, первичная аменорея. Эти явления связаны с дизгенезией гонад, с недоразвитием яичников, что ведет к бесплодию.

Для взрослых типичны низкорослость (средняя длина тела больных 135-145 см), гипогонадизм, бесплодие. Указывают на повышенную частоту аутоиммунного тиреоидита, сахарного диабета, гипертонической болезни, опухолей, атеросклероза, сниженную продолжительность жизни; у части больных снижен интеллект.

Степень нарушения полового развития может варьировать от полного отсутствия пубертата до задержки полового созревания с поздним появлением и слабой выраженностью вторичных половых признаков, скудными и рано прекращающимися менструациями. У части больных возможна маскулинизация (гипертрофия клитора, гирсутизм), обусловленная присутствием У-хромосомы в части клеток. Экстрагенитальные признаки заболевания и задержка роста также могут быть выражены в разной степени: от типичного Turner-фенотипа до отсутствия каких-либо внешних симптомов заболевания, причем степень поражения яичников и выраженность Turnerфенотипа не обязательно совпадают (рис. 10).

37

Рис. 10. Фенотипические проявления синдрома Шерешевского-Тернера

Диагноз синдрома Шерешевского-Тернера верифицируют при цитогенетическом исследовании – кариотип 45,ХО или варианты, половой хроматин отсутствует. Кроме того, типичны уменьшение размеров матки, истончение эндометрия и недоразвитие гонад. У девочек допубертатного возраста уровни гонадотропных гормонов и эстрадиола в крови близки к норме, а после 9-10-летнего возраста обнаруживают повышенный уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, и снижение эстрадиола. Секреция соматотропного гормона не нарушена, а «костный возраст» у большинства больных соответствует паспортному. Девочкам с синдромом ШерешевскогоТернера обязательно проводят исследования почек, мочевыводящей системы и сердца для выявления пороков развития, функции щитовидной железы. Дифференциальный диагноз проводят со всеми формами первичной низкорослости и гипогонадизма, в первую очередь с синдромом Нунан, для которого характерен Turner-фенотип при нормальном мужском или женском кариотипе и с чистой дисгенезией гонад, проявляющейся отсутствием полового созревания. У большинства больных с синдромом Нунан имеется нормальное половое развитие и сохранена фертильность. Больные с чистой дизгенезией гонад обычно среднего роста, не имеют пороков развития, интеллект у них нормальный, однако возможно сочетание с пороками почек, низкорослостью. Дифференциальная диагностика низкорослости и задержки полового развития у девочек обязательно должна включать определение полового хроматина и кариотипа.

38

Лечение.

Программа реабилитации больных с синдромом Шерешевкого-Тернера включает ряд этапов:

1.Коррекция пороков развития, в том числе иссечение шейной складки, а также лечение выявленных заболеваний (вторичный пиелонефрит, аутоиммунный тиреоидит и т.д.) При наличии в кариотипе У-хромосомы или ее фрагментов обязательно делают лапароскопию с удалением зачатков гонад и их гистологическим исследованием.

2.Важным аспектом лечения является коррекция низкорослости. В настоящее время рекомендуют больным старше 6-7 лет проводить курсы человеческого биосинтетического соматотропина в повышенных дозах (Humatrope, Genotropin и др.). В связи с высокой стоимостью препаратов соматотропина и недостаточной изученностью отдаленных результатов, такое лечение проводят только некоторым больным. Если нет опережения «костного возраста» и симптомов вирилизации, возможно назначение анаболических стероидов (Retabolil,Stanosolol) При их назначении возможны осложнения, поэтому лечение проводят под контролем эндокринолога.

3.Заместительную терапию женскими половыми гормонами для формирования вторичных половых признаков и циклических кровотечений начинают в 10-11 лет, применяя малые дозы эстрогенов в режиме постоянной, базовой заместительной терапии в течение 1-2 лет с последующим переводом на циклическую эстроген-гестагенную терапию. Можно начинать лечение в 12-13 лет сразу с циклической терапии. В ходе лечения регулярно проводят УЗИ матки, и дозу препаратов подбирают, контролируя толщину эндометрия, но не уровни гормонов в крови. Как показали исследования последних лет, окончательный рост больных с синдромом Шерешевского-Тернера, которым начинают заместительную терапию половыми гормонами в 11- 12-летнем возрасте, выше, чем при позднем (14-17 лет) начале лечения.

4.В настоящее время возможна имплантация донорской яйцеклетки,

вынашивание беременности и рождение здорового потомства у женщин с синдромом Шерешевского-Тернера, что позволяет полностью реабилитировать больных.

2.2.2Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 г. Kleinefelter с соавт.

Популяционная частота 1:1000 новорожденных мальчиков. Среди умственно отсталых детей частота синдрома достигает 1%. Кариотип больных содержит

Уи две или более Х-хромосомы. Синдром имеет ряд вариантов:

1)классический синдром Клайнфельтера (47,ХХУ),

2)цитогенетические варианты (48,ХХХУ; 49,ХХХХУ; 50,ХХХХХУ; 48,ХХУУ; 49,ХХХУУ; 50,ХХХХУУ), в том числе мозаицизм по половым хромосомам с наличием в одной из клеточных линий двух и более Х-хромосом и одной или двух У-хромосом (46,ХУ/47,ХХУ;

39

46,ХУ/48,ХХУУ; 45,Х/46,ХУ/47,ХХУ и др.). В основе заболевания лежит хромосомный дисбаланс в результате нерасхождения Х- хромосом в гаметогенезе одного их родителей. Примерно у 2/3 больных появление лишней Х-хромосомы обусловлено нарушением оогенеза, у 1/3 – нарушением расхождения половых хромосом при втором мейотическом делении в половых клетках отца.

3) Ложный синдром Клайнфельтера (фенотипические нарушения и изменения гонад, типичные для синдрома Клайнфельтера, у лиц с нормальным кариотипом 46,ХУ или врожденное отсутствие герминативных клеток – синдром Дель Кастильо).

Патогенез. Избыточный активный материал Х-хромосомы вызывает комплекс нарушений и, в первую очередь, аплазию зародышевого эпителия семенников. В пубертатном возрасте мембраны семенных канальцев подвергаются гиалинозу, клетки Сертоли исчезают, а клетки Лейдига изменяются аденоматозно. У взрослых больных имеется азооспермия и бесплодие. Несмотря на присутствие двух или более Х-хромосом, наличие У- хромосомы детерминирует развитие гормонально активных клеток семенников, что обеспечивает формирование мужского фенотипа. Функция интерстициальных клеток Лейдига, секретирующих андрогены, примерно у 40% больных нормальная, а в остальных случаях снижена в большей или меньшей степени, поэтому половое созревание может быть задержанным, но часто не нарушено.

Клиника синдрома Клайнфельтера в детстве скудная. Заболевание диагностируют в допубертатном возрасте лишь в редких случаях, особенно при наличии нарушений поведения или психических отклонений (задержка психического развития, немотивированное беспокойство, излишняя жизнерадостность или агрессивность, трудности в обучении). Мальчики с синдромом Клайнфельтера опережают сверстников в росте, имеют астеническое телосложение с относительно длинными ногами, деформации грудной клетки, дефицит массы тела, однако телосложение может быть и не типичным. В допубертатном возрасте обращают внимание несколько уменьшенные размеры яичек и полового члена, иногда бывает крипторхизм и/или гипоспадия. У больных часто можно обнаружить брахицефалию, низкий рост волос на затылке, небольшие деформации ушных раковин, клинодактилию 5 пальца, поперечную ладонную складку, сколиоз. Могут отмечаться неврологические симптомы – судороги, атаксия, тремор. 15-20% пациентов имеют IQ ниже 80.

Половое созревание начинается часто с опозданием и в дальнейшем отмечают недостаточное половое оволосение, иногда по женскому типу, а также скудное оволосение на лице. У 40% мужчин имеется персистирующая гинекомастия. У части подростков признаков гипогонадизма нет. Наиболее характерным симптомом является отсутствие увеличения яичек в пубертате.

Постоянный признак у мужчин с синдромом Клайнфельтера – азооспермия и бесплодие. Копулятивные функции у большинства больных не нарушены.

40