Биохимические принципы витаминотерапии

Концентрация витамина в крови или моче.

Норма			Снижено (мало в пище,нарушено всасывание) в 5 раз больше физиологических доз
Концентрация коферментов (в крови, клетках)
Норма			Снижено (нарушен биосинтез, транспорт) Мегавитаминотерапия в 100 – 1000 раз больше
Активность витаминзависимых ферментных систем
Не определяется витамин бесполезен (апофермент неактивен)	Норма	Активность фермента снижена			Мегавита-мино-терапия
Ограничение белка		Мало белка		Апофермент дефектен

Принадлежность витаминов в пищевым веществам привела к широкому назначению витаминных препаратов в лечебных и профилактических целях.

С расширением профилактического и особенно лечбноо применения появились и учащаются случаи интоксикации витаминами, получившие название гипервитаминозов. Более токсичными оказались жирорастворимые витамины D, А.

Антивитамины.

Это соединения, частично или полностью выключающие витамины из обменных процессов в организме путем их разрушения, инактивирования или препятствия их обмену.

Антиметаболиты.

Структуроподобные соединения (конкурентные ингибиторы)

Вещества связывающие или разрушающие витамины (неконкурентные ингибиторы)

Структуроподобные соединения по структуре сходны с самим витамином, поэтому вступают с ними в конкуренцию за место связи их с апоферментом – образуется неполноценный фермент, не способный выполнять физиологические функции (развивается специвический гипо или авитаминоз). Тиамин – окситиамин, рибофлавин – изорибофлавин.

Вещества, связывающие или разрушающие витамин – действуют на готовый витамин или кофермент. Из рыб семейства тресковых, пресноводных молюсков выделен фермент тиаминаза, которая разрушает витамин В₁. Авидин(белок яиц) связывает В₇(биотин) необратимо.

Многие антивитамины используются как лекарственные препараты, так как обладают выраженным антибактериальным действием (очень чувствительны бактерии к витаминам, которые являются необходимым компонентом их жизнедеятельности, срок воспроизведения у бактерий очень короткий – отсюда возможность использования их как лекарственных веществ).

Витамин К – производные кумарина.

Аналог В₆(пиридоксина) – изониазид (на микобактерии туберкулеза), но при длительном назначении моет вызвать недостаточность В₅, так как аналог коферментам НАД и НАДФ.

Антивитамины парааминобензойной кислоты – сульфаниламиды.

Атебрин, акрихин – антиметаболиты В₂, блокируют образование ФАД. Эти препараты используются при лечении малярии, заражении паразитами (простейшие).

Билет 81.

Тиамин – В₁

Коферментные формы: ТМФ, ТДФ, ТПФ. Основная коферментная форма тиаминпирофосфат.

Тип катализируемой реакции: декарбоксилирование -кетокислот.

ТПФ является коферментом пируватдегидрогеназы и -кетоглутаратдегидрогеназы.

Реакции катализируемые ТПФ:

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата:

Накапливается пир, лак, ала.

Эта реакция сопрягает гликолиз и ЦТК. При нарушении этого процесса нарушается сгорание глю и нервная система не получает энергию.

2. окислительное декарбоксилирование -кетоглутарата

НООС-СН₂-СН₂-СО-СООННООС-СН₂-СН₂-СОSКоА + НАДН+Н⁺

При нарушении первой реакции происходит накопление пирувата, лактата, аланина.

Нарушение окислительного декарбоксилирования -кетоглутаровой кислоты приводит к нарушению образования АТФ в клетке.

3. Витамин В₁участвует в окислении аминокислот с разветвленной углеродной цепью:

Блок приводит к накоплению амино и -кетокислот с разветвленной углеродной цепью. В клетках наблюдается дефицит фермента, участвующего в декарбоксилировании-кетокислот. Лечение зависит от сохранности активности фермента. При отсутствии активности фермента ограничивают поступление лей, илей. Развивается болезнь «моча с запахом кленового сиропа».

4. ТДФ входит в состав транскетолазы. Транскетолаза – фермент неокислительной фазы пентозофосфатного цикла. Пентозофосфатный цикл является поставщиком НАДФН и рибозо-5-фосфата. Следовательно ТДФ необходим для осуществления биохимических процессов, использующих НАДФН: синтез жирных кислот, стероидов, обезвреживания лекарств и ядов и рибозо-5-фосфат: синтез нуклеотидов, нуклеиновых кислот, нуклеотидных коферментов.

Патология: При недостаточности тиамина наблюдается неврологическое заболевание «бери-бери» («я не могу»). Распространено в странах, где население использует очищенный рис. Нарушается использование глю, как источника энергии.

Для бери-бери характерны мышечная слабость, истощение, плохая координация, периферический неврит, спутанность сознания, снижение частоты сердечных сокращений и увеличение размеров сердца. Причиной смерти чаще всего служит сердечная недостаточность.

Биохимическая диагностика «бери-бери» свидетельствует о повышении концентрации пирувата, что свидетельствует об участии ТПФ в качестве кофермента в пируватдегидрогеназном комплексе.

Кроме пирувата повышается концентрация лактата и аланина, что также используется для диагностики.

Нарушение обмена В₁.

1. Врожденный дефицит пируватдегидрогеназного комплекса.

Судороги, полиневрит. Проявляется у детей. Лечат большими дозами тиамина (300-600 мг). Развивается лакцидоз.

2. Болезнь «моча с запахом кленового сиропа».

Накапливаются аминокислоты и кетокислоты с разветвленной углеродной цепью, которые превращаются в жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью. Жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью изменяют проводящую функцию нервных стволов.

3. Тиаминзависимый лакацидоз.

Активность пируватдегидрогеназного комплекса в норме. Пир превращаться в ЩУК не может, здесь возникает блок и тогда пир превращается в лактат. Лечат введением тиамина, а фермент, осуществляющий превращение пир в ЩУК является биотинзависимым, в введение тиамина увеличивает скорость ЦТК.

Тиаминзависимый лактатацидоз обусловлен дефектом пируваткарбоксилазы и его следует дифференцировать от врожденного дефекта пируватдегидрогеназного комплекса, который также характеризуется некоплением пир, лак и ала.

1 – пируваткарбоксилаза – активность нарушена при тиаминзависимом лактатацидозе;

2 – пируватдегидрогеназный комплекс – активность нарушеня при перемежающейся атаксии;

3 – фосфоенолпируваткарбоксилаза;

4 – глюконеогенез;

5 – гликолиз.

Недостаточность тиамина характерна для алкоголиков получила название синдрома Вернике-Корсакова, сопровождаетсярастройствами функций нервной системы, психозами, потерей памяти. Причиной этого необратимого заболевания является снижение активности транскетолазы.

Билет 82.

Витамин В₅(РР).

Витамин РР – амин никотиновой кислоты входит в состав коферментов: НАД, НАДФ.

Никотиновая кислота синтезируется из триптофана через кинуренин и оксихинолиновую кислоту.

Никотинамид получил название антипеллагрического витамина, т.к. предотвращает развитие пеллагры. Пеллагра характеризуется специфическими проявлениями: симметрической эритемой кожи, стоматитом, глосситом, гастритом, диареей, энцефалопатией с психическими нарушениями.

НАД и НАДФ являются коферментами дегидрогеназ.

Участвуют в ряде процессов:

1. Биологическое окисление – НАД и [НАДФ] выполняют роль промежуточных переносчиков протонов и электронов между субстратом и флавинзависимыми дегидрогеазами.

2. НАДФН используется в синтезе жирных кислот, холестерина, как источник восстановительных эквивалентов.

3. НАДН обеспечивает превращение метгемоглобина в гемоглобин:

Метгемоглобин

НАДН

НАД⁺

Гемоглобин

При нарушении процесса в эритроцитах накапливается метгемоглобин и возникает анемия, т.к. метгемоглобин не связывает О₂.

4. НАДФН необходим для восстановления глутатиона

Глутатион необходим для восстановления перекисей.

Снижение концентрации восстановленного глутатиона приводит к гемолитическому кризу. Больные погибают от тяжелой гемолитической анемии, вызванной накоплением перекиси. В эритроцитах нет митохондрий и это приводит к накоплению перекиси. В основе анемии лежит недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента пентозного пути окисления глюкозы. В основе развития медикаментозных гемолитических анемий также лежит дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Такая анемия возникает при использовании противомалярийного средства – примахин.

5. НАД входит в состав дегидрогеназ цикла Кребса.

6. НАД участвует в окислении жирных кислот.

Примеры реакций.

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата

Эта реакция связывает гликолиз с ЦТК, сопровождается образованием АТФ.

2. Окислительное декарбоксилирование -кетоглутарата

Это реакция ЦТК, на этой стадии идет образование АТФ.

3. Превращение малата в ЩУК в ЦТК

4. Окисление жирных кислот

5. НАДФН+Н⁺используется в синтезе жирных кислот

6. Синтез холестерина

7. НАД-зависимые дегидрогеназы участвуют в биологическом окислении. окислении

SH₂НАД/НАДН+Н⁺ФАД/ФАДН₂КоQ/КоQН₂цитbцит сцит ацит а₃О₂

Никотинамид синтезируется из триптофана

Триптофан кинурениназа
Кинуреновая кислота В6	Кинуренин 1 В6	Антраниловая кислота 2
Ксантуреновая кислота	Оксикинуренин	Оксиантраниловая кислота
	Никотинамид	Хинолиновая кислота

Патология обмена витамина В₅.

Никотинамид получил название антипеллагрического витамина, т.к. предотвращает развитие пеллагры.

Пеллагра характеризуется специфическими проявлениями: симметрической эритемой кожи, стоматитом, глосситом, гастритом, диареей, энцефалопатией с психическими нарушениями.

Пеллагра – заболевание 3-х «Д» - дермат, деменция, диарея.

Болезнь Хартнупа связана с нарушением всасывания триптофана и продуктов его обмена в почках. Недостаток триптофана приводит к снижению образования никотиновой кислоты и это вызывает развитие пеллагроподобных симптомов.

Билет 83

Витамин В₂ – рибофлавин.

Активные формы: ФАД, ФМН.

ФАД является коферментом дегидрогеназ, участвующих в окислении.

ФАД – кофермент флавинзависимых дегидрогеназ, участвующих в -окислении жирных кислот.

ФАД – участвует в следующих реакциях:

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата – входит в состав пируватдегидрогеназного комплекса:

СН₃СОСООНСН₃СОSКоА

2. Окислительное декарбоксилирование -кетоглутарата – входит в состав кетоглутаратдегидрогеназного комплекса:

НООС-СН₂-СН₂-СО-СООННООС-СН₂-СН₂-СОSКоА

3. В окислении сукцината при СДГ

4. В окислении жирных кислот в митохондриях:

R-СН₂-СН₂-СОSКоАR-СН=СН-СОSКоА

5. Участие в работе дыхательной цепи

Недостаточность рибофлавина проявляется в снижении содержания коферментных форм в тканях.

Симптомы недостаточности В₂– поражения слизистой кожи и роговицы глаза, сухость слизистых губ, полости рта, в углу рта и на губах трещины. Повышено шелушение кожи лица, сухость конъюктивы, и воспаление, светобоязнь, прорастание роговицы сосудами (васкляризация), а затем помутнение

Практической применение В₂.

Используют рибофлавин и коферментные препараты ФМН. Используют при заболеваниях глаз, кожи, плохо заживающих ранах, язвах. При отравлении СО, поражении печени.

Обмен витамина В₃ (пантотеновая кислота).

Витамин В₃входит в состав кофермента А –HSKoA.

КоА участвует в следующих процессах:

1. Активирование ацетата и жирных кислот:

СН₃СООНСН₃СОSКоА

R-СН₂-СН₂-СООНR-СН₂-СН₂-СОSКоА

2. Синтез холестерина и других стероидов.

3. Синтез кетоновых тел:

4. Образование цитрата и превращение сукцинил-КоА на стадии субстратного фосфорилирования в цикле Кребса.

5. Синтетические реакции с использованием сукцинил-КоА (синтез -аминолевуленовой кислоты).

6. Синтез ацетилхолина.

7. Реакции ацетилирования (обезвреживание биогенных аминов).

8. Реакция обезвреживания чужеродных соединений и образование гиппуровой кислоты.

9. Реакция окисления пирувата и -кетоглутарата.

Недостаточность В₃не обнаружена. Гиповитаминоз изучен на добровольцах. При этом установлено снижение окисления пирувата, ацетилирования биогенных аминов и чужеродных соединений, поражение кожи, поседение волос, нарушения функций нервной системы.

В практике применяют пантотенат кальция, пантетин, КоА. Применяют при заболеваниях кожи, волос, при поражении печени, дистрофии сердечной мышцы.

Биохимически недостаточность витамина В₃(пантотеновой кислоты) можно распознать путем введения сульфонамида и бензоата натрия. В результате наблюдается снижение скорости выведения с мочой ацитилированного сульфонамида или гиппуровой кислоты.

Билет 84

Витамин В₆.

Витамин В₆включает 3 родственных соединения: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин.

Коферментная форма – пиридоксальфосфат (ПААФ).

Пиридоксальфосфат является коферментом аминотрансфераз и декарбоксилаз. -аминолевулинатсинтаза в качестве кофермента также содержит пиридоксальфосфат. Витамин В₆принимает участие в обмене триптофана.

1. Реакции трансаминирования аминокислот

2. Декарбоксилирование аминокислот.

3. Синтез гема из глицина и сукцинил-КоА

Н₂N-СН₂-СООН + НООС-СН₂-СН₂-СОSКоА

НООС-СН₂-СН₂-СО-СН₂NН₂Гем

4. Витамин В₆участвует в обмене серосодержащих аминокислот

5. Витамин В₆ участвует в обмене триптофана.

Триптофан кинурениназа
Кинуреновая кислота В6	Кинуренин 1 В6	Антраниловая кислота 2
Ксантуреновая кислота	Оксикинуренин	Оксиантраниловая кислота
	Никотинамид	Хинолиновая кислота

В₆входит в состав кинурениназы, которая обеспечивает превращение кинуренина в антраниловую и оксикинуринина в оксиантраниловую кислоту (реакция 2).

В₆входит в состав кинуренинтрансаминазы, которая участвует в превращении кинуренина в кинуреновую кислоту и оксикинуренина в ксантурениновую кислоту (реакция 1).

При недостатке витамина В₆повышается экскреция кинуренина и ксантурениновой кислоты и это является ранним биохимическим проявлением недостаточности В₆.

Энзимопатии, возникающие при В₆ дефиците.

6. Врожденная гомоцистинурия – обусловлена дефектом цистатионсинтазы.

7. Врожденная цистатионурия – связяна с нарушением активности цистатионазы.

8. Наследственная ксантуренурия – дефект кинурениназы.

9. Пиридоксинзависимый судорожный синдром.

10. Пиридоксинзависимая анемия.

Гомоцистинурия – подвывих хрусталика, деформация скелета, негнущаяся походка, «чаплинская» постановка ног, тромбоз.

Цистатионинурия – психические нарушения, тремор, нарушение походки.

Ксантуренурия - нарушения интеллекта, судороги, аллергические проявления, стоматит, глоссит. Лечат введением больших доз витамина В₆.

Пиридоксинзависимый судорожный синдром – снижение активности глутаматдекарбоксилазы. Нарушение образования тормозного медиатора - -АМК. Мегадозы В₆.

Пиридоксинзависимая анемия – нарушение синтеза гема. Лечат дозами витамина В₆.

Билет 85

Обмен витамина Н (биотин).

Биотин (от греч. bios- жизнь), или коэнзимR.

Биотин синтезируется бактериями кишечника. Недостаточность биотина проявляется при употреблении большого количества сырого яичного белка или приема сульфаниламидных антибиотиков, подавляющих рост бактерий в кишечнике.

Биотин входит в состав биотинзависимых ферментов, осуществляющих карбоксилироание, т.е. включение СО₂в органические кислоты.

Тип катализируемой реакции – карбоксилирование.

1. Карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА

СН₃СОSКоАНООС-СН₂-СОSКоА

Подготовительным этапом биосинтеза жирных кислот.

2. Карбоксилирование пировиноградной кислоты с образованием ЩУК

СН₃СОСООННООС-СН₂-СО-СООН

С помощью этой реакции пополняется пул дикарбоновых кислот в цикле Кребса. ЩУК является важнейшим условием работы цикла.

Образование ЩУК – начальный этап синтеза глюкозы из лактата и пирувата в процессе глюконеогенеза.

3. Карбоксилирование пропионил-КоА с образованием метилмалонил-КоА:

СН₃СН₂СОSКоАНООС-СН(СН₃)-СОSКоА

4.

-метилкротонилглицинемия – рвота, метаболический ацидоз.

В основе – дефект -метилкротонил-КоА-карбоксилазы.

Диагноз – по увеличению концентрации -метилкротонилглицина в моче.

Лечение – биотин.

Пропионил-КоА образуется при расщеплении изолейцина, метионина, треонина, жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Метилмалонил-КоА изомеризуется в янтарную кислоту и это обеспечивает превращение пропионил КоА в ЦТК:

Патология:

Врожденная пропионатацидемия.

В основе заболевания лежит врожденный дефект пропионил-КоА-карбоксилазы, биотинзависимого фермента, катализирующего превращение пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. В результате блока накапливается пропионил-КоА и развивается кетоацидоз. Приступы кетоацидоза провоцируются приемом в пищу белка.

Пропионил-КоА у таких больных включается вместо ацетил-КоА в синтез жирных кислот, что приводит к образованию аномальных жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

*Накопление аномальных жирных кислот вызывает тяжелые нейрологические нарушения.

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода входят в состав миелиновых оболочек нервных стволов и изменяют их проводимость, что вызывет тяжелые нейрологические нарушения.

Пропионатацедемия – обезвоживание, мышечная слабость, коматозное состояние, тяжелый кетоацидоз.

В основе – дефект пропионил-КоА карбоксилазы (в фибробластах 2% от нормы).

Пропионовая кислота образуется при распаде метионина, треонина, изолейцина.

Диагноз – по повышению концентрации пропионовой кислоты в крови и снижению активности фермента в фибробластах.

Лечение – исключение или ограничение бел

Билет 86

Фолиевая кислота – витамин В₉, Вс.

Основными источниками фолатов являются свежие овощи и зелень: салат, шпинат, капуста, морковь, помидоры, лук.

Фолаты всасываются в проксимальных отделах тонкого кишечника. Всасывание фолатов осуществляются с помощью специфического механизма активного транспорта, требует затраты энергии и обеспечивает поступление фолиевой кислоты в кровоток против концентрационного градиента.

Транспорт фолатов в плазме крови происходит с участием специфических белков, из которых основным является фолатсвязывающий белок из фракции трансферина.

Всосавшиеся фолаты поступают в печень, где накапливаются и превращаются в активные формы. Способность печени накапливать и использовать фолаты находится в зависимости от обеспеченности организма белками, аминокислотами и витаминами. Дефицит витамина В₁₂и метионина снижает содержание фолатов в печени. Недостаток биотина нарушает образование активной формы витамина – тетрагидрофолиевой кислоты.

Печень играет важную роль в обмене фолатов. При циррозах, жировой инфильтрации печени нарушается накопление и использование фолатов.

Фолиевая кислота образует в организме несколько коферментных форм. Первая стадия образования коферментных форм – это восстановление фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту при участии дегидрофолатредуктазы. Тетрагидрофолиевая кислота приносит одноуглеродные фрагменты: СН₃ – метильная группа, СН₂– метиленовая группа, СН – метиновая, СНО – формильная.

Тетрагидрофолиевая кислота образует следующие коферментные формы:

1. Метилтетрагидрофолиевую кислоту ТГФК-СН₃

2. Метилен ТГФК-СН₂

3. Метинтетрагидрофолиевую кислоту ТГФК-СН

4. Гидроксиметилентетрагидрофолиевую кислоту ТГФК-СН₂ОН

5. Формилтетрагидрофолиевую кислоту ТГФК-СНО

Источником одноуглеродных фрагментов, акцептируемых ТГФК в реакциях катаболизма, являются -углеродный атом глицина,углеродный атом серина, углеродный атом гистидина, а также муравьиная кислота, формальдегид.

Наиболее важной функцией коферментных форм фолиевой кислоты является их участие в биосинтезе пуриновых оснований и тимидинмонофосфата.

При синтезе пуриновых оснований производные ТГФК служат источником 2 и 8 углеродных атомов пуринового кольца.

Участие коферментных форм фолиевой кислоты в биосинтезе тимидинфосфата, а также пуриновых оснований, входящих в ДНК и РНК, определяют важную роль фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот и процессе пролиферации.

Нарушения обмена фолиевой кислоты.

Нарушения обмена фолиевой кислоты могут быть вызваны следующими причинами:

1. Недостаточное поступление фолатов с пищей.

2. Нарушение всасывания фолатов в организме.

Недостаток фолатов приводит к возникновению анемии. Непосредственным биохимическим дефектом, вызывающим анемию, является торможение биосинтеза ДНК и пролиферации кроветворных клеток, т.к. нарушается синтез пуриновых оснований и тимидинфосфата. Фолатдефицитная мегалобластическая анемия характеризуется снижением количества эритроцитов, гемоглобина и появлением в периферической крови и костном мозге мегалобластов. Введение фолиевой кислоты вызывают быструю гематологическую ремиссию и восстанавливает нормальное кроветворение.

Известны врожденные дефекты, затрагивающие различные ферменты, участвующие в образовании и взаимопревращениях коферментных форм фолиевой кислоты.

Известен дефект фолатредуктазы, который приводит к развитию мегалобластической анемии, но эта анемия вызвана нарушением превращения в формил-ТГФК.

Билет 87.

Витамин В₁₂-кобаламин.

Группа витаминов В₁₂. содержит атом кобальта, соединенный с 4 восстановленными пиррольными кольцами.

Синтезируется исключительноо микроорганизмами, от них попадает в животные ткани, печень почки. Частично синтезируется микрофлорой кишечника.

Витамин В₁₂(кобаламин) присутствует в организме в 3 формах: оксикаболамина (НО-В₁₂), метилкобаламина (СН₃-В₁₂) и 5-дезоксиаденозилкобаламина (ДАВ₁₂). В составе витамина В₁₂содержится кобальт. Оксимелиткобаламин является основной транспортной и депонируемой формой В₁₂. метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин – коферментные формы витамина.

Для всасывания витамина В₁₂необходим внутренний фактор Кастла – гликопротеид, продуцируемый обкладочными клетками желудка. При резекции желудка нарушается всасывания витамина В₁₂.

После всасывания, витамин В₁₂связывается со специфическим транспортным белком транскобаламином. Транскобаламин существует в формахIиII. ТранскобаламинIанспортирует витамин от кишечника к печени и обеспечивает его депонирование. ТранскобаламинIIявляется основной транспортной формой в кровотоке.

Витамин В₁₂принимает участие в 2 ферментативных реакциях.

1. В виде метилкобаламина катализирует превращение гомоцистеина в метионин путем переноса метильного остатка от метил-ТГФК:

2.Коферментная форма витамина В₁₂-дезоксиаденозилкобаламин необходима для функционирования метилмалонил-КоА-мутазы, которая обеспечивает изомеризацию метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА:

	С разветвленной цепью
Жирные кислоты
	С нечетным числом атомов С

Холестерин

Изолейцин

Метионин

Треонин

Нарушения обмена витамина В₁₂.

Основными проявлениями недостаточности витамина В₁₂являются нарушения процессов кроветворения, приводящие к мегалобластической анемии, лейкопении, а также неврологические симптомы дегенерации задних и боковых столбов спинного мозга.

Патология :

1.Механизм развития анемии (гипотеза) – При недостаточности В₁₂нарушается использование СН₃-ТГФК для ресинтеза метионина и вся фолиевая кислота попадает в «ловушку» и ТГФК превращается в СН₃-ТГФК и дальше нарушается образование других коферментных форм фолиевой кислоты, которые необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Это ведет к нарушению биосинтеза нуклеиновых кислот, пролиферации и созреванию кроветворных клеток.

2.Анемия Аддисона-Бирмера (пернициозная анемия) – обусловлена атрофией слизистой оболочки желудка. Атрофия слизистой оболочки, как правило, носит врожденный характер.

3. Врожденные метилпропионатацидемии.

Носит выраженный семейный характер, затрагивает братьев и сестер одного поколения при отсутствии выраженных симптомов заболевания у родителей.

Метилмалонатацидемия обусловлена нарушением образования дезоксиаденозилкобаламина. Это нарушение приводит к накоплению метилмалонил-КоА. Метилмалонил-КоА ингибирует пируваткарбоксилазу и это нарушает превращение пирувата в оксалоацетат и в результате тормозится глюконеогенез, развивается гипогликемия, усиливается катаболизм липидов и ацидоз.

Метилмалонил-КоА тормозит синтез жирных кислот и включается в синтез вместо малонил-КоА, что приводит к появлению жирных кислот с разветвленной углеродной цепью.

Пропионил-КоА включается в синтез жирных кислот и приводит к образованию жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Нарушается синтез липидов и фосфолипидов, происходит нарушение миелиновой оболочки нервной ткани (демиелинизация).

Билет 88

Аскорбиновая кислота (витамин С).

Всасывание аскорбиновой кислоты происходит особенно интенсивно в тонком кишечнике. Всасывание может нарушаться при кишечных дискензиях, энтеритах.

Аскорбиновая кислота, являясь донором водорода, участвует в окислительно-восстановительных реакциях и превращается при этом в дегидроаскорбиновую кислоту:

Аскорбиновая кислота участвует в следующих биохимических процессах:

1. Гидроксилирование триптофана в 5-гидрокситриптофан (синтез серотонина).

2. Превращение 3,4-дигидрофенилэтиламина в норадреналин

3. Гидроксилирование п-гидроксифенилпирувата в гомогентизиновую кислоту:

4. Гидроксилирование стероидов (циклопентанпергидрофенантрена) при биосинтезе громонов коры набпочечников из холестерина.

5. Гидроксилирование остатков пролина и лизина при синтезе коллагена:

6. Витамин С принимает участие в работе системы метгемоглобин – гемоглобин.

Аскорбиновая кислота + метгемоглобин ДАК + гемоглобин

ДАК + глутатион АК + окисленный глутатион

Аскорбиновая кислота восстанавливает метгемоглобин в гемоглобин, сама окисляется в дегидроксиаскорбиновую кислоту. Дегидроксиаскарбиновая кислота восстанавливается под действием глутатиона. Метгемоглобин не накапливается в клетках.

7. Аскорбиновая кислота способствует восстановлению трехвалентного железа в 2-х валентное, которое легче всасывается в кишечнике.

Нарушения обмена витамина С.

Недостаточность аскорбиновой кислоты приводит к цинге. Характерна повышенная ломкость кровеносных капилляров, выявляемая пробой на щипок, болезненность десен, их отечность, разрыхленность, кровоточивость при чистке зубов. В тяжелых случаях изъязвления десен, появление серых налетов, расшатывание и выпадение зубов. Но по мере развития скорбута обнаруживается красновато-синеватые, бурые пятна на голенях, на поверхности бедер.

Билет 89

Функции витамина А.

1. Регулирует рост и дифференцировку клеток развивающегося организма. Регулирует дифференцировку и деление быстро делящихся клеток (пролиферирующих) тканей – хряща и костной ткани, эпителия кожи и слизистых.

2. Участие в фотохимическом акте зрения.

3. В форме ретинолфосфата присоединяет глю, фруктозу и транспортирует в клеточную мембрану для синтеза гликопротеидов, т.е. участвует в построении клеточной мембраны (рецепция, контакт, иммунологическое взаимодействие) проницаемость клеточных и субклеточных мембран.

Наиболее изучено участие витамина А в зрительном акте. В этом процессе витамин А участвует в форме цис-ретиналя, который входит в состав светочувствительных пигментов сетчатки глаза. В сетчатке имеется 2 типа клеток – палочки и колбочки. Палочки реагируют на слабое освещение (сумерочное, ночное зрение), а колбочки – на хорошее освещение (дневное зрение) и обеспечивают цветовое зрение. Палочки содержат белок родопсин, а колбочки – йодопсин.

Кванты света поглощаются родопсином и вызывают изомеризацию цис-ретиналя в транс-ретиналь. После чего происходит диссоциация транс-ретиналя и опсина и пигмент обесцвечивается. Изомеризация ретиналя приводит к возникновению электрического импульса, распространяющегося по нервному волокну. В темноте происходит превращение транс-ретиналя в транс-ретинол, а затем в цис-ретинол, который вновь соединяется с белком опсином. Отсутствие регенерации родопсина приводит к слепоте в ночное время или в сумерках.

Нарушения обмена витамина А.

1. Ранним признаком недостаточности витамина А является нарушение темновой адаптации и ночная слепота.

2. Недостаточность витамина А приводит к возникновению фолликулярного гиперкератоза (избыточное ороговение кожи, вызванное задержкой смены эпителия).

3. Ксерофтальмия – сухость конъюктивы глаза.

4. Кератомаляция – размягчение роговицы.

Гипервитаминоз А – возникает довольно быстро.

Причины:

1. Употребление продуктов, богатых витамином А (печень полярных млекопитающих, рыбий жир)

2. Передозировка лечебных препаратов витамина А.

Токсическими дозами являются (острое отравление) 1-6 млн МЕ (но есть индивидуальная чувствительность и тогда меньшая доза может быть токсичной).

Хроническая интоксикация может быть вызвана длительным применением 20 тыс МЕ. Особенно чувствительны дети.

Общие явления: раздражимость, бессонница, головные боли, повышение t, изменения со стороны волос и кожи, боли в суставах, растройство походки, припухлость мягких тканей, увеличение печени, селезенки.

Врожденные нарушения обмена витамина А.

Врожденное нарушение превращения -каротинов в ретиналь.

Дефект фермента, превращающего в слизистой кишечника -каротин в витамин А.

Витамин Е (токоферолы).

Витамин Е представляет группу соединений: ,и-токоферолы. Наибольшее значение имеет-токоферол.

Термин «токоферол» происходит от греческого слова «tokos», что в переводе означает «рождение ребенка».

Источником токоферола служат растительные масла.

Для всасывания витамина Е необходимы желчные кислоты. Всасывание происходит путем простой диффузии, транспортируются в составе хиломикронов через лимфатические пути в органы и ткани. В клетках токоферол включается в состав мембран.

Функции витамина Е.

1. Природный антиоксидант – препятствует развитию цепных реакций пероксидного окисления ненасыщенных липидов в биологических мембранах.

2. Токоферол повышает биологическую активность витамина А, т.к. защищает боковую цепь от пероксидного окисления.

Нарушения обмена витамина Е.

Гиповитаминоз Е у человека практически не встречается. Недостаточность витамина Е у экспериментальных животных вызывает атрофию семенников и рассасывание плода, мышечную дистрофию.

При недостатке витамина Е усиливается перекисное расщепления ненасыщенных липидов клеточных мембран, что вызывает выход лизосомальных ферментов.

При Е-авитаминозе повышается склонность эритроцитов к перекисному гемолизу, что приводит к возникновению анемии.

Билет 90

Витамин D.

Витамин D– групповое обозначение нескольких веществ стероидной природы. Наиболее активны эргокальциферол (D₂), ходекальциферол (D₃) и дигидроэргокальциферол (D₄). Образование витаминаD₃происходит из холестерина в коже человека при действии ультрафиолетового облучения. Ни один из витаминов не применяется в таких количествах, особенно у детей до 1 года. Потребность ребенка в витаминеD– 10 мкг – 400 МЕ в сутки.

Всасывание кальциферолов происходит с помощью желчных кислот. В составе хиломикронов кальциферолы поступают в кровь, а затем в печень. В печени эргокальциферол и холекальциферол гидроксилируются в 25 положении и образуются 25-гидроксихолекальциферол и 25-гидроксиэргокальциферол. После этого поступают в почки, где образуются 1,25-дигидроксикальциферолы.

Функции витамина D.

1. Транспорт ионов кальция и фосфата через эпителий слизистой тонкого кишечника при всасывании.

2. Мобилизация кальция из костной ткани.

3. Реабсорбция кальция и фосфора в почечных канальцах.

В результате действия витамина Dповышается содержание ионов кальция и фосфатов в крови.

Витамин Dрассматривается как прогормон, т.к. основная функция – обеспечение нормальной концентрации Са в крови (2,5 мМ, 10мг% - очень стабильный, жесткий показатель). Уменьшение содержания Са²⁺вызывает судорожное состояние, повышение концентрации Са²⁺может вызывать внекостную кальцификацию.

Механизм действия витамина D.

1. Обеспечение всасывания кальция из кишечника (всасывается в виде фосфатов).

2. Реабсорбция кальция в почках.

3. Мобилизация из депо (костная ткань).

Схема обмена витамина D

Функции 1,25-диокси витамина D:

1. Деминерализация костей

2. Усиление синтеза белков, связывающих кальций (кальцийсвязывающий белок). Реализует свое действие через генетический аппарат.

3. Усиливает реабсорбцию кальция в почках.

Функции 24,25-диокси витамин D

Усиливает синтез щелочной фосфотазы и Са²⁺-зависимой АТФ-азы.

Снижение [Са²⁺] – выброс паратгормона1,25-диокси витаминD.

Повышение [Са²⁺] – понижение содержания паратгормонапереключение на синтез 24,25-диокси витаминD, выброс тиреокальцитонинаусиление снижения кальция в костях.

Нарушение обмена витамина D.

1. Гипервитаминоз по количеству и тяжести на Iместе. ГипервитаминозDвозникает при избыточном приеме витамина. Наблюдается деминерализация костей и их переломы. Уровень кальция и фосфатов в крови повышается (они извлекаются из костей, всасываются из кишечника и реабсорбируются в почках). Развивается гиперкальцемиякарциноз внутренних органов: аорты, сердца, печени, легких, почектяжелейшие осложнения, часто смерть.

2. Нарушения обмена витамина Dмогут возникнуть при заболеваниях почек и печени, где происходит образование активных форм витаминаD.

3. Рахит – вызывает недостаток витамина Dв пище. При рахите заторможены всасывание ионов кальция и фосфатов, реабсорбция их в почках. Уровень кальция и фосфора в крови снижается, нарушается минерализация костей. Наблюдается размягчение костей, возникают деформации костей конечностей, черепа (замедление зарастания родничков, нарушение челюстно-лицевого скелета), грудной клетки, дряблые мышцы.

Профилактика.

Витамин Dназначают не раньше, чем с 1-1,5 месяцев, физиологическая доза 400 МЕ.

Биохимически не обоснованы схемы профилактики, когда витамин Dвводят в 1 раз в 1 или 2 недели (всю дозу 3-6-8 тыс. МЕ) и недопустима ударная профилактика рахита, когда вводится доза больше физиологической в 1000 раз.

Врожденные нарушения обмена витамина D.

1. Синдром Де-Тони-Дебре-Факкони.

Характерна триада: гиперфосфатемия, гиперглюкозурия, гипераминоацедемия. В основе генетически обусловленные нарушения транспорта в почечных канальцах. Развивается вторичный рахит (вследствие потери фосфата и ацидоза).

2. Семейный гипофосфатемический витамин D– резистентный рахит.

Гипофосфатемия и признаки рахита на 1-2 году жизни, не поддается лечению витамином D, низкий рост 150-160 см, костные деформации, псевдоатлет (приземистое телосложение).

Причина: снижение реабсорбции неорганического фосфата в почечных канальцах, понижение всасывания в тонком кишечнике. В основе генетические нарушения в третичной структуре белков в почечных канальцах.

Лечение: фосфаты и соли кальция.

3. Врожденный псевдодефицитный витамин D– зависимый рахит – по клинике сходен с рахитом, но отличается резистентностью к стандартным профилактическим и лечебным дозам витаминаD.

Характеризуется гипокальциемией и гипераминоацидурией, нет фосфата.

В основе дефект фермента в почках, обеспечивающего образования 1,25-диокси витамин D₂/D₃.

Витамин К.

Витамин К является хиноном с боковой изопреноидной цепью. Есть два ряда нафтохинонов – филлохиноны и менохиноны. Разработаны синтетические препараты витамина К – менадион, викасол и синкавит.

Витамин К содержится в основном в растительной пище: шпинат, тыква, капуста, томаты, крапива. Частично синтезируется микрофлорой кишечника.

Всасывается витамин К в тонком кишечнике в присутсвии желчных кислот. Транспорт витамина К происходит с хиломикронами. В плазме крова витамин К связывается с альбумином.

Функции витамина К.

1. Витамин К участвует в образовании факторов свертывающей системы крови: II– протромбина,VII– проконвертина,IX– фактора Кристмаса иX– фактора Стюарта.

2. Витамин К в виде кофермента участвует в микросомальном - карбоксилировании глутаминовой кислоты (печень), входящей в состав белков, связывающего кальций.

Протромбин (содержит 10 остатков глу, в отличие от тромбина).

Чтобы протромбин мог активироваться и превратиться в тромбин, он должен связать ионы Са²⁺. При недостатке витамина К в организме синтезируются дефектные молекулы протромбина, не способные правильно связывать ионы Са²⁺.

В костях белок – остеокальцин связывает Са²⁺.

Билет 91