Апоптоз. Роль в патологии, обусловленной его ослаблением

Характер участия

Суть

Механизмы

I. Развитие аутоиммунной патологии

А. Нарушение выбраковки аутореактивных клонов Т-лимфоцитов вследствие дефицита их Fas-зависимого апоптоза

• Наследственно детерминированные аутоиммунные поражения у животных, как результат мутаций соответствующих генов, сопровождающиеся накоплением аутоантител, ревматоидного фактора, развитием волчаночного (гломерулонефрит, полиартрит, васкулит) и лимфопролиферативного синдромов

• Аутоиммунные заболевания у человека как следствие мутаций соответствующих генов:

- аутоиммунный пролиферативный синдром;

- СКВ;

- болезнь Бехчета с увео- ретинитом

• Аутоиммунные заболевания у человека как результат конкурентного ингибирования взаимодействия Fas-R и Fas-L:

- классическая СКВ

Аутоиммунные заболевания у человека как

Ослабление отрицательной селекции в тимусе при полной ее блокаде на периферии вследствие отсутствия или нарушения взаимодействия Fas-R - Fas- L

- мутации lpr (от lymphoproliferation), затрагивающие ген fas (мыши МLR);

- мутации gld (от generalised lymphoproliferative syndrome), затрагивающие ген fas-L;

- спонтанная экспрессия трансфецированного гена bcl-2 в лимфоидных клетках

Во всех случаях - накопление аутореактивных CD 4⁺ лимфоцитов, ответственных за аутоиммунные поражения и лимфоцитов, происходящих из CD 8⁺ клеток (с необычным мембранным маркером), являющихся основой лимфопролиферативного синдрома

Мутации генов Fas-R и Fas-L

Нарушение взаимодействия Fas-R и Fas-L при нормальном и возможно повышенном (для Fas-L) уровне их экспрессии растворимой формой Fas - рецептора (продукта альтернативного сплайсинга мРНК), секретируемого активированными Т-лимфоцитами

Снижение программированной гибели активированных Т-лимфоцитов вслед-

Характер участия

Суть

Механизмы

результат снижения чувствительности активиро-

ванных Т-лимфоцитов к Fas-зависимому апоптозу:

-ревматоидный артрит

В. Нарушение выбраковки аутореактивных клонов Т-лимфоцитов вследствие дефицита их ИЛ-2 - зависимого апоптоза

• Аутоиммунные процессы с преимущественным поражением кишечника

ствие высокого уровня экспрессии Bcl Х_L, несмотря на выраженную экспрес-

сию этими клетками Fas и Fas L, а также слабую экспрессию Bcl 2

Накопление аутореактивных Т-лимфо-цитов

Наследственные или искусственновызванные дефекты генов ИЛ-2 или -цепи его рецептора у мышей

II. Развитие опухолевой патологии

Выживание генетически дефектных клеток

• Нарушение включения сигнала к апоптозу:

- 50-70% случаев злокачественных опухолей различной природы

• Снижение чувствительности к апоптозу при включении сигнала через усиления экспрессии генов, контролиру-ющих продукцию антиапоптотических белков :

- лимфома Беркита;

- хронический лимфолейкоз;

- рак простаты;

- нейробластома;

-мелкоклеточный рак легких;

-рак молочной железы

Нарушение контроля апоптотического механизма выбраковки "некондиционных" клеток

Экспрессия мутантной формы белка р53 со сниженной способностью к связыванию с ДНК

Усиление экспрессии гена bcl 2 вследствие его транслокации в локусы иммуноглобулиновых генов

Во всех случаях - повышение экспрессии bcl 2 вследствие усиления транскрипционной активации