4.6. Перфорин-зависимый апоптоз

Характер участия

Суть

Механизмы

I. Формирование дефектов развития

Нарушения морфогенеза

• Грубые отклонения в формировании органов и тканей, приводящие к гибели организма в пренатальном периоде

• Уродства и врожденные заболевания в постнатальном периоде:

- аритмогенная кардиопатия правого желудочка;

- первичная легочная гипертензия;

- поликистоз почек;

- врожденная патология нервной системы, системы крови, уродства с преобладанием "минус ткани"

Генетически детерминированная или индуцированная генерализованная апоптотическая гибель клеток с выраженным поражением органов и тканей

Локальное усиление апоптоза в эмбриогенезе

Усиленный апоптоз кардиомиоцитов и их замещение жировой тканью

Дегенерация коронарной и легочной артерий, аномальная инволюция правого желудочка вследствие усиленного апоптоза миоцитов и нервных клеток

Органические дефекты почечной паренхимы вследствие апоптотической гибели нефроцитов

Апоптотически обусловленная избыточная гибель клеток, сопровождающаяся нарушением строения структур

II. Формирование патологии системы крови

Нарушение развития ростков кроветворения

• Развитие цитопений:

- апластическая анемия;

- нейтропения;

- тромбоцитопения;

- панцитопения;

- тяжелый, комбинированный, связанный с полом иммунодефицит, с выраженной лимфопенией

Дефицит цитокинов, предохраняющих кроветворных предшественников, находящихся в состоянии готовности к развитию апоптоза, от реализации программы гибели

Генетический дефект, сопровождающийся угнетением продукции ИЛ-7 или  (с) цепи общей для рецепторов ИЛ-7 и других цитокинов, что приводит к усилению апоптоза развивающихся Т- и В-лимфоцитов

Характер участия

Суть

Механизмы

• Развитие миелодисплазии

Усиление экспрессии в СD-34 клетках и миелоидных предшественниках

факторов, причастных к апоптозу:

- усиление экспрессии Fas-R на миелоцитах и Fas-L на Т-лимфоцитах;

- усиление продукции ФНО;

- сдвиг баланса экспрессируемых протоонкогенов - регуляторов апоптоза в сторону преобладания его стимуляторов;

- экспрессия мутантных форм 53

III. Поражение клеток различных типов при инфекционных заболеваниях

Снижение структурной надежности обеспечения функций, проявляющееся на уровне иммунной системы развитием

• Вторичного иммунодефицита:

• при действии бактериальных экзотоксинов;

- при СПИДЕ;

Активационный апоптоз Т-лимфоцитов, несущих в составе ТСR (Т-клеточного рецептора) -цепи определенных изотипов, позволяющие этим ТСR взаимодействовать с экзотоксинами как с суперантигенами, т.е. не в составе молекулы МНС, а непосредственно в силу высокого сродства к ним. Результатом является активация этих клонов Т-лимфоцитов с избыточной продукцией цитокинов, сменяющаяся их программированной гибелью

Повышенная индукция апоптоза CD-4⁺ клеток при связывании антигена с TCR, воспринимаемом клетками как сигнал к реализации программы гибели в результате их сенсибилизации к такому восприятию белками вируса ВИЧ-1: gp-120 и tat;

непосредственная индукция апоптоза CD-4⁺ клеток при связывании их с tat;

усиление экспрессии на Т-хелперах Fas-R;

Характер участия

Суть

Механизмы

- при заражении вирусом Эпштейна - Барра

- при цитомегаловирусной инфекции

снижение экспрессии CD-4⁺ клетками Bсl-2 и факторов антиоксидантной защиты

Нарушение формирования Т-клеток памяти вследствие их спонтанного апоптоза, реализуемого путем снижения экспресии протоонкогена bcl-2 вирусом

Индукция апоптоза Т-лимфоцитов после связывания вируса с TCR, приводящего к усилению вызываемого им притока Са²⁺ в клетку

IV. Формирование вторичных повреждений при

реперфузии ранее ишемизированных органов

Массовая апоптотическая гибель клеток после возобновления перфузии в очаге ишемии, вызывающей по преимуществу некротические повреждения

• Реперфузионный парадокс при инфаркте миокарда

Индукция апоптоза кардиомиоцитов через:

- взаимодействие ангиотензина II с рецепторами АТ-1;

- повышенную продукцию АФК и NO;

- нарушение функции МТХ;

- избыточное поступление Са²⁺ в клетку

V. Формирование патологии ЦНС

Разнообразные поражения ЦНС, наиболее проявляющиеся в виде

• нейродегенеративных заболеваний:

- болезнь Альцгеймера;

Преждевременное старение ЦНС вследствие:

- апоптоза нейронов, индуцируемого окислительным стрессом, пептидом Аа и -амилоидом; действие последнего опосредовано NO;

- нарушение антиапоптотической защиты вследствие снижения концентрации в ЦНС нексина 1- протеазы, защищающей мотонейроны от апоптоза

Характер участия

Суть

Механизмы

- боковой амиотрофический склероз;

- болезнь Паркинсона;

- рассеянный склероз;

- хорея Хантингтона;

- энцефалиты при инфицировании ВИЧ-1

Патогенетическая роль апоптоза аргументирована

VI. Реализация повреждающего действия внешних факторов

Сдвиг баланса между выживанием и гибелью клеток в сторону гибели

• Радиационный апоптоз

• Стрессорный апоптоз

• Лекарства (стероиды, противоопухолевые химиопрепараты, пищевые добавки)

• Антропогенные загрязнители

Активация р 53

Активация протеинкиназы JNK (с-jun-N-terminal kinase; другое название - стрессорная киназа), способствующей экспрессии на поверхности лимфоцитов Fas-L с последующим их взаимодействием с Fas-R

Патогенетическая роль апоптоза в реализации побочного действия при участии различных механизмов

Формирование неблагоприятной экологической среды, действие которой на организм нарушает нормальный режим апоптоза образующими его клетками в виде усиления программированной клеточной гибели при участии различных механизмов ее реализации, определяемых особенностями действующих факторов и (или) их комбинациями