Часть I. Общая нозология

специфическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding), кото­рые содержат антигенсвязывающие сайты. Хи­мическая природа антител была подробно изу­чена лауреатами Нобелевской премии (1972) G.M. Edelman (США) и R.R. Porter (Великобритания).

Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточ-ный антигенраспознающий рецептор (BCR), который состоит из мономерных иммуноглобу­линов М и D, имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекулами CD79a и CD79P, необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами имеется также корецепторный комплекс (CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для рас­познавания HLA П.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-кле-точный антигенраспознающий рецептор (аР TCR), который состоит из двух цепей (а и Р) и ассоциирован с одним из корецепторов - CD4 (у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лим-фоцитов). Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответ­ственно HLA II или HLA I. Каждая цепь TCR подобно молекуле иммуноглобулина имеет вари­абельный и константный домены, что обеспечи­вает клональную гетерогенность антигенраспоз-нающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована с TCR и служит для прове­дения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (е,у,5,^ч)- Другой тип ан-тигенраспознающего рецептора - y5TCR - эксп-рессируется на небольшой субпопуляции Т-кле-ток. Эти у5Т-клетки, роль которых пока до кон­ца не исследована, по-видимому, функциониру­ют подобно NK-клеткам, однако они тоже име­ют определённую клональную гетерогенность.

Молекулы гистосовместимости были откры­ты лауреатами Нобелевской премии (1980) В. Benacerraf (США), J. Dausset (Франция) и G.D. Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презента­цию. Молекулы HLA разделяются на класс I (А, В, С, Е, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависи­мости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клет-

ках иммунной системы: В-лимфоцитах, макро­фагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клет-ках и др.

Fc-фрагмент

М олекулаHLA I (рис.37) состоит из трехдо-менной сс-цепи и Р₂-микроглобулина, связь меж­ду которыми стабилизируется калнексином. Между доменами а, и а₂ имеется желобок, пред­назначенный для нагрузки антигена. Моею того как антиген загружается, происходит высвобож­дение Р₂-микроглобулина, возможно, за счёт кон-формационных изменений. Имеется около 180 генов с более чем 500 аллелями (на хромосоме

Тяжелая цепь

Рис. 36. Структура молекулы IgG. Молекула IgG состоит их двух идентичных легких и двух иден­тичных тяжелых цепей, которые образуют три фрагмента: два Fab (антисвязывающие сайты) и один Fc (неспецифические эффекторные функции). Цепи укладываются таким образом, что возникают «клубки» - домены, которые могут быть вариабель­ными или константными

Тапази

HLA I

Кальретикулин

Рис. 37. Структура белков гистосовместимости (HLA I и HLA II) и шапероны. Молекула HLA I состоит из а-цепи (три домена) и Р₂-микроглобулина (Р₂-мг). Молекула HLA II содержит две цепи: а (два домена) и р (тоже два домена). Шапероны (кальре­тикулин, тапазин, Ii-цепь и др.) - это белки, ответ­ственные за правильную укладку белковых моле­кул; в частности, шапероны обеспечивают протек­цию «желобков» молекул HLA до момента загрузки на них антигенных пептидов

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

153

б), кодирующих синтез молекул HLA I, что обес­печивает их видоспецифический и индивидуаль­ный полиморфизм. Молекула HLA II состоит из двух димеров - а и р. Вариабельные домены -а, и р, - формируют желобок для загрузки анти­гена. В целом Р-цепи HLA-DR, DP, DQ характе­ризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при син­тезе, протекции, транспорте и загрузке антиген­ных пептидов на HLA служат особые молекулы -шапероны (калнексин, кальретикулин, инвари­антная цепь И и др.).

He-HLA молекулы CD1 (а, Ь, с, d, e), кото­рые состоят по аналогии с HLA I из сс-цепи и Р₂-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фос-фолипиды, липополисахариды).

Имеется связь между наследованием некото­рых генов HLA и высоким риском развития оп­ределённых болезней. Например, более 90% па­циентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночни­ка имеют ген HLA-B27.

Поскольку HLA определяет гистосовмести-мость, необходимо, чтобы у донора и реципиен­та при трансплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется «full house» («полный дом») и вклю­чает данные относительно двух аллелей каждо­го вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, трансплантаци­ях или беременности) может приводить к остро­му отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может служить дополнительным критери­ем для диагностики таких болезней, как анки-лозирующий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при ко­торых известна высокая степень связи с опреде­лёнными гаплотипами HLA.

6.2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6.2.1. Стадии иммунного ответа

Иммунный ответ - это процесс взаимодей-

ствия клеток иммунной системы, который ин­дуцируется антигеном и приводит к образова­нию эффекторных клеток и молекул, уничтожа­ющих данный антиген. Иммунный ответ явля­ется всегда специфическим, но не изолирован­ным процессом, который протекает только в пе­риферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими неспецифи­ческими реакциями, как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток и т.д.

В начальных стадиях иммунного ответа уча­ствуют по крайней мере три вида клеток: мак­рофаг (а также дендритная клетка), Т- и В-лим-фоциты. В целом все клетки, вовлечённые в этот процесс, могут быть разделены, как указывалось выше, на антигенпредставляющие, регулятор-ные, эффекторные и клетки памяти. Имеются два магистральных пути иммунного ответа:

1. Т-клеточный ответ.

2. В-клеточный, или гуморальный иммун­ный ответ.

Первый из них регулируется Т-хелперами типа 1 и приводит к формированию 1) эффек­торных CD4+ Т-клеток воспаления и 2) цито-токсических CD8+ Т-лимфоцитов, а также соот­ветствующих им Т-клеток памяти. Второй путь регулируется Т-хелперами типа 2 и заканчива­ется образованием плазматических клеток (про­дуцентов антител классов М, G, А и Е) и В-лим-фоцитов памяти. Переключение на синтез неко­торых изотипов антител частично контролиру­ется Т-хелперами типа 1. За исключением скры­того индуктивного периода, иммунный ответ в среднем продолжается около 3 нед с максималь­ным напряжением на 1-й нед.

Можно выделить несколько основных стадий иммунного ответа:

1. Эндоцитоз антигена, его процессинг и заг­рузка на молекулы HLA I или HLA II для пре­зентации лимфоцитам.

2. Распознавание комплекса антигенный пеп-тид/HLA I или HLA II и других стимулов.

3. Сигнальная трансдукция и активация кле­точного клона.

4. Клональная экспансия, или пролиферация.

5. Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Эффекторная активность. Антигенпредставляющая клетка (макрофаг,

дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкива­ется с нативным антигеном и эндоцитирует его. Макрофаги фагоцитируют главным образом па-

154