2. В условиях фармацевтического производства для получения сока используют листья подорожника большого свежие.

Какую технологическую схему можно предложить, чтобы полученное лекарственное средство отвечало всем требованиям нормативной документации? Какие основные технологические ста­дии используют при получении соков?

Какой еще вид подорожника, кроме подорожника большого, используют при получении данной лекарственной формы и каким образом необходимо организовать производство, чтобы получить качественное лекарственное средство?

Обоснуйте технологическое различие при получении сока из свежих листьев подорожника и лекарственных средств (Плантаглюцид) из высушенного сырья.

Ответ

Целесообразно использовать препараты из свежих растений, т.к. они обладают большей активностью, чем соответствующие препараты из высушенного сырья. В процессе сушки и хранения сырья в ряде случаев происходят качественные и количественные изменения в составе действующих веществ. Следует отметить недостатки препаратов из свежих растений:

1 Трудность переработки больших объемов сырья, его хранения и транспортировки.

2 Отдаленность фармзаводов от места заготовки сырья.

Выделяют две группы препаратов из свежих растений:

1. Соки.

2. Извлечения.

Соки свежих растений могут быть натуральными и сгущенными.

Технологическая схема получения сока:

1 сбор свежего растительного сырья

2.измельчение

3.прессование

4. стабилизация

5. очистка

6.стандартизация

7. УМО

Для получения сока надо использовать только свежесобранное сырье, т.к. при хранении БАВ быстро разлагаются ферментами, содержащимися в растениях. Свежесобранное растительное сырье измельчают и полученную кашицу прессуют под высоким давлением на гидравлических прессах. К отжатому соку немедленно добавляют этанол, для консервации, обычно на 85 частей сока 15 частей 95% этанола. Для некоторых препаратов его количество увеличивают до 20-40 частей. В качестве стабилизаторов используют хлорбутанолгидрат или натрия метабисульфит.

Очистка сока в зависимости от стойкости БАВ: 1 .сок отстаивают при t не выше 8°, затем фильтруют

2. соки, богатые слизистыми веществами, белками, пектинами, ферментами быстро нагревают до t 80, выдерживают 30 минут и быстро охлаждают проточной водой. При этом происходит инактивация ферментов и свертывание белковых веществ. Денатурированию последних способствует добавление спирта. Выпавший хлопьевидный осадок отделяют центрифугированием. Стандартизируют по содержанию действующих веществ и содержанию этанола.

Сок подорожника (Succus Plantaginis) - это смесь равных объемов сока листьев подорожника большого и свежей надземной части подорожника блошного. Применяется при гастритах и хронических колитах.

Плантаглюцид (Plantaglucid) - суммарный препарат водного экстракта подорожника большого. Содержит сумму БАВ, гликозид аукубин, горькие вещества, полисахариды, ферменты, соли калия, лимонная кислота, глюкоза, фруктоза, галактоза, сапонины, слизистые вещества., большинство БАВ растворено в воде. Водные настои и экстракты обладают способностью регулировать секрецию желез желудка и назначаться как при пониженной. Так и при повышенной секреции желудочного сока.

Получить водный экстракт подорожника большого можно по следующей технологической схеме:

1. подготовка сырья и экстрагента. Сырье измельчается по общей схеме, согласно ФСП на траворезках в качестве экстрагента использовать воду, т.к. БАВ подорожника большого хорошо растворимы в воде, добавив при этом 0,5% хлороформа в количестве 0,5% как консервант.

2. Извлечение рационально получить методом мацерации (дробной мацерацией, бисмацерацией), т.к. извлечение БАВ основано на законе диффузии. При этом в связи с тем, что экстрагент расходуется в 2 приема, эффект экстрагирования повышается. Бисмацерацию проводят так: сухое измельченное сырье помещается в мацератор, где его заливают 4-6 кратным количеством экстрагента. Оставляют на 6-12 часов при периодическом помешивании, после чего вытяжку сливают, остаток слегка отжимают, жидкости объединяют. Остаток после отжатия вновь заливают 3-4 кратным количеством экстрагента, оставляют на 4-6 часов, после чего вытяжку сливают, остаток окончательно отжимают и все слитые жидкости объединяют. Количество экстрагента не нормируется. Процесс идет до полного истощения сырья.

3. Очистка извлечения проводится путем отстаивания с последующей фильтрацией.

4. Получение сухого экстракта рационально провести в вакуум-сушилке в псевдоожиженном слое, где сумма действующих веществ не подвергается воздействию высоких температур и сохраняется комплексные связи как в растении, полученный порошкообразный экстракт стандартизуют по содержанию действующих веществ и превращают в вакууме и в виде препарата «Плантаглюцид» используют в медицине.

5. УМО

3. При определении примеси «Другие пуриновые основания» в одной из серий теофиллина по методике НД в растворе аммиака появилось сильное помутнение раствора. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и способом получения. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.

В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции для установления подлинности и экспресс-методы для их идентификации. Дайте обоснование возможным методам количественного определения в субстанциях и лекарственных формах.

Ответ

Теофиллин (Theophyllinum, Theophylline)

Функц гр: пуриновый цикл, 2 метильные, 2 окси-группы

Описание. Бел или почти бел кристалл-ий пор без запаха.

Раст-ть. Мало растворим в воде, спирте 96% и хлороформе.

2. Реакции идентификации: Подл-ть (ГФ 12) Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра теофиллина.

К 0,1 г субст-ии прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кис-ты разведенной 8,3% и выпаривают на вод бане досуха. Остаток смачивают 0,1 мл раствора аммиака; появл-ся пурпурно-красное окрашивание. Реакция основана на разложении производных ксантина до производных пиримидина, где аминогруппы конденсируются друг с другом и образуется пурпурная кислота в виде аммонийной соли. (МурексиднаяК 0,1 г субст-ии встрях-ют с 2 мл 0,1 М рас-ра натр гидрокс в теч 3 мин. и фильт-ют. К фильтрату прибавляют 0,2 мл 2% раст-ра кобальта хлорида и переем-ют; образ бел с розов оттенком осадок. (общегруп-ая реакция, но у разных продуктов – разный цвет - дифференциация).

Реакции с солями тяж мет – основаны на свойствах преп-та. Теофиллин переводят сначала в соли, прибавляя гидроксид натрия. Темпер плавл. от 270 до 274 град. С.

Прозрачность раствора. 0,5 г субстанции растворяют в горячей воде, охлаждают и разбавляют водой до 75 мл. Раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I. Цветность раствора. Раствор, получ-ый в испыт на прозр-ть рас-ра, должен быть бесцв или выдерживать сравнение с эталоном В9.

Кислотность. 0,5 г субстанции растворяют в 75 мл свежепрокипяченной воды и прибавляют 0,05 мл раствора метилового красного; появившееся красное окрашивание должно переходить в желтое от прибавления не более 0,4 мл 0,05 М раствора натрия гидроксида. примеси:

Другие пуриновые основания, например теобромин. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным (ГФ10) В условии сказано, что появилось сильное помутнение раствора. Мы можем предположить, что в данном ЛП недопустимй примесью является теобромин, который и дал помутнение раствора. По ГФ 12 – проведение хроматографии. Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения. Время регистрации хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 3 раза превышать время удерживания пика теофиллина. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика любой примеси должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%); суммарная площадь пиков примесей должна не более чем в 5 раз превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Остальные примеси: хлориды, сульфаты, сульфатная зола, потеря в массе при высушивании, тяжелые металлы, остаточные органические растворители, микробиологическая чистота.

Количественное определение: Косвен метод нейтрал-ии. При взаимод-ии теобромина и теофиллина с раст-ом нитрата серебра образуется эквивалентное препаратам количество азотной кислоты, которую титруют стандартным раствором гидроксида натрия. Fэкв = 1 Титрант: Гидроксид натрия 0,1. Инд: 1 мл 0,04% рас-ра фенол красн. В ТЭ изменяется окраска р-ра до фиолетово-красного окрашивания.К общегруп-ым реакциям для данного препарата относятся Мурекс проба (см. выше), образ нерас-ых соед с тяж мет (Ag+, Co++, Cu++), Теофиллин образует с 2,6-дихлорхинонхлорамидом в боратном буферном растворе (рН 8,5) мероцианиновый краситель интенс-голуб цвета.К эксп-методам ИК-спектрофотометрию, УФ-спектрофотометрию, ТСХ.

Другие методы колич-го опред-ия: КО-титров в невод среде (протоф-ого р-ля – ДМФА, пиридин, Титрант метилат натрия или калия – основано на слаб кисл св-вах преп, усиление кисл свойств в протофильном растворителе), Обрат способ аргентометрии: к р-ру приб изб нитрата серебра, образ нераствор соль. Осадок отфильтр-ют ,в фильтрате опред-ют изб нитрата серебра титрованием со станд-ым раств-ом роданида аммония (инд – железоаммонийные квасцы), ГЖХ, ВЭЖХ, УФ-спектрофотометрия. Возможен класс-ий способ Къельдаля. В ЛФ – УФ основан на законе Бугера-Ламберта-Бера D= Elc. Измерение поглощ в мах. ВЭЖХ в ЛФ – по площ пика.