II. Гепатопротекторы

К гепатопротекторам относят средства, повышающие устойчивость (способствующие восстановлению) печени к патологическим воздействиям и различным повреждениям (в том числе при алкогольной интоксикации), усиливающие ее обезвреживающие функции путем повышения активности ферментных систем - монооксигеназной (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов) и др.

Многие болезни печени, заканчивающиеся выздоровлением, оставляют «след» метаболического нарушения, который сохраняется на многие годы, и нередко переходит в болезнь, требующую лекарственной коррекции (примером может служить функциональная непрямая гипербилирубинемия, являющаяся следствием перенесенного острого вирусного гепатита).

На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков можно выделить следующие виды повреждений печени:

- митохондриальныепоражения (выражаются в развитии фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков). Возникновение таких повреждений провоцируют лекарственные поражения, парентеральное питание;

- фиброз(развивается при большинстве лекарственных повреждений печени). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов);

- нарушение синтеза белка(белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями). Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;

-"веноокклюзивная болезнь"(развивается вследствие токсического действия некоторых растений, входящих в пищевые добавки, пищу, лечебный чай, даже валериану, китайские препараты, в том числе общеукрепляющие, снимающие стресс, используемые при бессоннице);

-холестаз(гепатоканаликулярный, развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.);

-повреждения печени, связанные сгипервитаминозами(в частности А), морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Так, например, имеется группа антигипертензивных препаратов, которые реализуют свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимаютингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;

-непрямое повреждающее действие любых токсических факторовна гепатоцит (опосредованное через отек, "воспалительную" инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию). При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;

-индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.

Гепатопротекторы- большая группа разных по своей природе лекарственных препаратов, восстанавливающих структуру печени, обмен веществ, образование и выведение желчи и в итоге улучшающих её многообразные функции.

Однако гепатопротекторыне обладают противовирусным действием и в этом плане не оказывают влияния на активность инфекционного процесса. По мнению известного российского гепатолога С.Н. Соринсона, их следует рассматривать как фоновую терапию при заболеваниях печени.

Помимо лечения ВГ эти лекарственные средства используются в терапии острых токсических гепатитов; лекарственных поражений печени; воспаления желчного пузыря и желчных путей; жировой дистрофии печени, наблюдаемой при многих заболеваниях; циррозах этого органа и других болезнях.

Назначаются гепатопротекторылечащим врачом, который подбирает тот или иной препарат, исходя из показаний к лечению, рекомендует нужную дозу и длительность курса терапии.Самолечение ими без необходимости также может оказаться вредным для здоровья.

Гепатопротекторы(ГП) на сегодняшний день составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств. В 1999 году группа ГП в России была представлена 31 торговым наименованием по 167 позициям. Все ГП можно разделить на три самостоятельные группы:

-ГП растительного происхождения;

-гомеопатические ГП;

-ГП синтетического происхождения.

Группа гепатопротекторов растительного происхождения(в том числегомеопатических) самая многочисленная и составляет 52%. Это в значительной степени связано с большим спектром действия этой группы препаратов, доступностью их в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Одним из перспективных направлений в этом отношении является использование комплексных гомеопатических препаратов, содержащих малые дозы веществ растительного, минерального и животного происхождения. Таким образом, токсическое и аллергическое воздействие на организм человека при длительных терапевтических курсах практически исключено.

Интерес к растительным лекарствам заметно возрос в последнее время. Это не удивительно, так как препараты из натурального сырья по своим биогенетическим характеристикам имеют большое сходство с тканями человеческого организма, легко ассимилируются (усваиваются) и лишены серьезных побочных эффектов.

В группе гепатопротекторов растительного происхождения одним из самых популярных растений является расторопша пятнистая (чертополох)- её латинское названиеSilibium marianum- цветок Девы Марии. В этом красном цветке обнаружено 400 биохимических компонентов, из них особенно ценным являются 12 видовсилимаринов, которые укрепляют мембраны клеток, прежде всего печеночных. Это многолетнее дикорастущее травяное растение, широко распространенное в наших широтах и нередко воспринимаемое населением как сорняк. В настоящее время введено в культуру растениеводства России и многих других стран. Плодырасторопшисодержат до 40% ценных для организма полинасыщенных жирных кислот с пищевой и лечебной ценностью/В.Ф. Корсун с соавт., 1999/.

Научные же подтверждения о наличии в составе расторопшивеществ, обладающих положительным действием на функцию печени, были получены относительно недавно. Эти действующие вещества состоят из производныхфлованолаи называются группойсилимарина.Силимаринпредставляет смесь разных изомерных соединений -силибинина, силикристина, силидианинаи др. Наиболее активным из этой группы являетсясилибинин. Так, например, применениесилибининав течение 48 часов после попадания в желудочно-кишечный тракт бледной поганки, эффективно предупреждает отравление этим грибом, поражающим в первую очередь печень.

Расторопша пятнистаявходит в состав многих растительныхофицинальных(т.е. выпускаемых фармацевтической промышленностью) гепатопротекторов. Этосилимарин, легалон (карсил), силибор, силимарин седико, галстена, гепатофальк плантаи многие другие.

Расторопшав составе лекарства чаще бывает в виде таблеток или драже, а также выпускаютсяжидкий экстракт, настойка, масло расторопши. Она входит в состав многих фитосборов, биологически активных добавок (БАД) к пище.

Силимариныукрепляют мембрану гепатоцитов; обладаютантиоксидантнымиангифибротическимдействием; повышают синтез белка и этим проявляют активную способность к регенерации, т.е. восстановлению печеночных клеток; уменьшают отложения жира в гепатоцитах и т.д.

Эффективность расторопшиподтверждена гистологически при воспалительных процессах в печени.

Состав растительных гепатопротекторов обычно сложен. Помимо силимаринатуда могут входить лекарственные растения несколько иного действия. Например, противовоспалительного, желчеобразовательного и т.д. В итоге такой лекарственный препарат обладает благоприятным влиянием на разные функции печени.

Для примера коротко рассмотрим некоторые популярные официальные гепатопротекторы, широко используемые в настоящее время.

Галстена- состоит из 5 натуральных растительных компонентов, оказывающих многостороннее регулирующее действие на печень и желчегонные пути. Сочетает свойство гепатопротектора, спазмолитика (снижает спазм), противовоспалительного в желчегонного средства. В его состав помимо расторопши пятнистой входит одуванчик лекарственный, чистотел большой.

Гепатофальк планта- состоит из расторопши пятнистой, экстракта чистотела большого и тропического растения - турмерика яванского. Этот лекарственный препарат также эффективен при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Он обладает гепатостабилизирующими, регенеративным, ангиоксидантным, желчеобразовательным и желчевыводительными свойствами.

Гепабене- состоит из экстракта расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Этот препарат, помимо нормализующего действия на печень, способствует восстановлению желчеотделения.

Силимарин Седико- препарат расторопши пятнистой может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими лекарствами. Это безопасное средство, всасывается в желудочно-кишечном тракте, удобно в применении (в виде напитка), приятно на вкус. Особенностью этого препарата является его высокая терапевтическая активность и возможность воздействовать главным образом на функцию печени, что важно для пациентов, имеющих противопоказания к назначению желчегонных средств и вынужденных помимо гепатопротекторов принимать при наличии сопутствующих заболеваний много других лекарств.

Наибольшую группу заболеваний при которых применяются гепатопротекторы составляют те, которые вызываются алкогольной болезнью печени (АБП). В последние годы решены принципиальные вопросы, касающиеся гепатотоксичности алкоголя. Известно, что около 85% этанола окисляется цитозольным ферментомалкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени доацетальдегида.Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального ферментаалкогольдегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил — СоА.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной степени обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем.

10-15% этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС), входящей в систему цитохром Р450 2Е1 и участвующей в метаболизме не только этанола, но и ряда лекарственных препаратов.

Значительную часть токсических эффектов этанола обусловливает ацетальдегид:

-усиление перекисного окисления липидов;

-нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;

-подавление репарации ДНК;

-нарушение функции микротрубочек;

-образование комплексов с белками;

-стимуляцию продукции супероксида нейтрофилами;

-активацию комплемента;

-стимуляцию синтеза коллагена.

Наиболее тяжелый гепатотоксический эффект ацетальдегида— нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран —фосфолипидов, что ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, нарушению функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Морфологическим субстратом АБПявляется жировая дистрофия (стеатоз печени), сначала во 2-й и 3-й зонах дольки, а затем и диффузно. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в стадии балонной и жировой дистрофии. В той или иной степени выражены фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон, лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами с участками фокального некроза. При нарастании явлений фиброза формируется микронодулярный цирроз, нередко без признаков активного воспаления.

Лечение АБПкомплексное. В медикаментозной терапии на всех этапах и при всех формахАБПприменяются препараты«эссенциальных» фосфолипидов»(субстанцииЕРL), являющихся высокоочищенным экстрактом бобов сои.ЕРLкак основной компонент клеточных мембран восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов.Второйважный компонентЕРL— торможение трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие.Третийкомпонент действияEPL— уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию жировой дистрофии; таким образомэссенциальные фосфолипидывоздействуют на большинство процессов, возникших вследствие повреждающего действия этанола при АБП.

Физиологические функции EPLзаключаются:

-в поддержании нормальной текучести и репарации мембран

-в антиоксидантном действии

-в защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения

-в замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что лежит в основе антифибротического эффекта.

Особенно важным представляется подавляющее действие EPLна развитие фиброза, продемонстрированное в ряде экспериментальных исследованийin vivoиin vitro.

Основная точка клинического приложения EPL- алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза и хронического гепатита, а также лекарственные и токсические поражения печени. На фоне применения ЭФЛ быстрее купируется “синдром правого подреберья”, диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы.

Рекомендованная схема назначения EPLпредусматривает проведение курса 10 внутривенных инъекций по 10-20 мл (2-4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается перорально по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении приблизительно 3 месяцев.

EPL, как правило, хорошо переносятся больными; из побочных эффектов в редких случаях отмечаются неприятные ощущения в эпигастральной области. Препарат может применяться во время беременности.

Конкурирующим препаратом в лечении АБП является гептрал.Гептралучаствует в двух важных биохимических процессах клеток: трансметилировании и транссульфидировании. В результате нормализуется проницаемость клеточной мембраны и повышается активность Na⁺— K⁺— AТФ-азы (то есть увеличивается энергетический потенциал клетки).Гептралоказывает антидепрессивный эффект - улучшает настроение пациентов, успокаивает их, нормализует сон. причем без всяких побочных явлений, свойственных другим психотропным лекарствам. Сочетание гепатопротекторного и антидепрессивного действиягептралаособенно ценно при лечении пациентов препаратами а-ИФН. Наш опыт показал, что при появлении подавленности раздражительности, беспокойства в период альфа-интерферонотерапии курс лечениягептраломустранял эти нежелательные явления(В.Х. Фазылов и соавт.. 2000 г ). Препарат мало токсичен и показан для лечения детей и взрослых.

Прием урсодеоксихолевой кислотыприводит к уменьшению в энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препаратыурсофальк, урсосани др.). Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах.

Силимар— препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силибин, силиданин и др.) и другие флавоноиды. Используют 1-2 таблетки по 100 мг на прием 3 раза в день курсом 30 дней; при недостаточном эффекте лечение может быть продолжено до двух-трех месяцев. Механизм действия — торможение индикаторных ферментов усиливает активность цитохромов, восстанавливает проницаемость клеточных мембран.

Силимарин

Комплексный препарат cилимаринсодержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим веществом среди которых является силибинин.Силимаринобладает гепатопротективным и антитоксическим эффектом. Механизм его действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация клеточных мембран и уменьшается их проницаемость. В итоге применениесилимаринаведет к предотвращению потери компонентов клетки, в том числе трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того,силимаринпрепятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности, ядов бледной поганки - фаллоидина и a-аманитина.

В последние годы новая волна интереса к силимаринувызвана обнаруженными у негоантифибротическимисвойствами. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влияниемсилимаринаскорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.

Силимаринприменяется преимущественно при токсических поражениях печени. Может назначаться при хронических гепатитах и циррозах, особенно при невозможности проведения этиотропной терапии.

Дозировка препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания. В тяжелых случаях назначают по 140 мг 3 раза в сутки, в более легких, а также для поддерживающей терапии - по 70 мг 3 раза. Таблетки, драже и капсулы следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Раствор для перорального применения предпочтительно назначать пожилым людям и детям: взрослым - по 1 мерной ложке 3-4 раза в день, детям по 1/2 мерной ложки 3 раза в день. Раствор не содержит глюкозы, поэтому может применяться у больных сахарным дибетом. В зарубежных странах, в частности, в Германии, выпускается раствор силимаринадля внутривенных инфузий, успешно используемый для лечения острых экзогенных интоксикаций, в том числе отравления бледной поганкой. При острых поражениях печени длительность приема препарата можно ограничить двумя неделями. За это время достигается устойчивое купирование субъективных жалоб больного и практическая нормализация биохимических показателей крови.

Основные препараты группы силимарина-легалон (карсил), катерген, силибор.Легалонназначается по 1-2 драже 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели.Катергенназначается по 2 драже 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели.Силиборназначается в таблетках по 0,04, по 2 таблетки 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели. Производныесилимаринацелесообразно применять у больных заболеваниями печени токсической природы, а также хроническим гепатитом и циррозом печени с клиническими и биохимическими признаками умеренной активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначитьэссенциалеили поливитамины.

Адеметионин

Адеметионин(S-аденозил-L-метионин) - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина.Адеметионинучаствует, по крайней мере, в трех типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов.

Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь - фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого, адеметионинслужит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец, третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин - синтез полиаминов - имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантномидетоксицирующемдействииадеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза. На фоне примененияадеметионинау больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола ацетальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов.Адеметионин, являясь донором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионинаполучены при алкогольной болезни печени. Помимо достоверного снижения уровня сывороточного билирубина, трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы, имеются предварительные данные о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Другая область примененияадеметионина- холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффектеадеметионинапри лекарственном холестазе, в том числе обусловленном применением a-интерферона.

Кроме гепатопротективных свойств, адеметионинобладает такжеантидепрессивнымэффектом, механизм которого остается неясным.Антидепрессивнаяактивность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения. Данное свойство является важным дополнением к комплексу лечебных эффектовадеметионина. В частности, он способствует преодолению алкогольной зависимости.

Классическая схема применения адеметионинапредусматриваетдвухэтапныйкурс лечения. На первом этапе препарат вводится внутривенно (струйно медленно или капельно) в дозе 800 мг в день однократно на протяжении 14 дней; возможен внутримышечный путь введения. Затем больной переводится на пероральный прием препарата по 800 мг дважды в день в течение 2-4 недель. Таблетка должна извлекаться из блистерной упаковки непосредственно перед употреблением. С целью повышениябиодоступностирекомендуется принимать препарат между приемами пищи, а учитывая тонизирующее действиеадеметионина, желательно избегать его приема перед сном.

Побочные эффекты при применении адеметионинанезначительны: у некоторых больных отмечаются слабовыраженные неприятные ощущения в эпигастрии, которые, как правило, не служат поводом для отмены препарата. Следует воздерживаться от назначенияадеметионинав I и II триместрах беременности. В связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат следует с осторожностью применять в педиатрической практике.

Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол— экстракт свежих листьев артишока полевого.Хофитолкроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови.Хофитолоказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие. Наиболее эффективенхофитолв лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.

Из отечественных препаратов в первую очередь следует выделить гепатосан— препарат, получаемый из печени животных в результате сублимационной сушки. Попадая в организм человека, клетка оживает и начинает работать как гепатоцит на уровне кишки. Этот эффект зарегистрирован в ходе изучения короткоцепочечных жирных кислот. Ростовые факторы, распавшиеся в кишечнике, всасываются и начинается действие препарата на уровне печеночной клетки.Гепатосаноказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и повышающее энергетический объем воздействия. Максимально эффективно препарат действует у больных с патологией печени в стадии цирроза. У этой группы больных он должен использоваться продолжительно, при этом уменьшается всасывание метаболитов толстокишечной микрофлоры и постепенно уменьшаются явления энцефалопатии.

Гепатопротекторы–бетаин[Бетаина цитрат УПСА],метионин,эссенциале[Эссенциале Н, Эссенциале форте Н],силибинин[легалон, Силегон, Силимарин СЕДИКО быстрорастворимый],силибор, липоевая кислота [Берлитион 300 ЕД, Берлитион 300 ораль, Эспа-липон],орнитин[Гепа-Мерц],гепар-паск 100(средство растительного происхождения),гепасол А(аминокислоты+витамины),гепатамин(средство животного происхождения),гепатофальк планта(средство растительного происхождения),адеметионин[Гептрал],глутоксим,лив-52,милайф(гриба фузариум биомасса),силимара таблетки0,1 г (средство растительного происхождения),сирепар(средство животного происхождения),тиоктовая кислота[Тиогамма, Тиоктацид 600, Тиоктацид 600 Т],тыквеол(средство растительного происхождения)