32/3. Тромболитические средства (антитромботические средства, ферменты, фибринолитики)

– класс лекарственных средств, разрушающих фибрин недавно образованного тромба; активаторы плазминогена, переводящие неактивный белок плазминоген крови в активный фермент плазмин, вызывающий лизис свернувшегося фибрина и разрушение тромба.

Историческая справка

Клинические применения тромболитических препаратов при остром инфаркте миокарда (ОИМ) были сделаны в 1958 г. Джоном Флетчером. В 1976 г. Чазов Е. И. и др. осуществили успешное введение фибринолизина в коронарную артерию при ОИМ, а также опубликовали статью о внутрикоронарном лизисе тромба с помощью «Стрептазы».

Классификация антитромботических ферментов

1. В зависимости от механизма действия:

– Прямого действия:

фибринолизин.

– Непрямого действия:

а) активаторы эндогенного плазминогена: альтеплаза, тенектеплаза, стрептокиназа, урокиназа, стрептодеказа

б) способствующие освобождению тканевого активатора плазминогена: никотиновая кислота, ксантинола никотинат

2. Классификация антитромботических ферментов по поколениям:

– ферменты I поколения – фибриннеспецифические (фибринолиз и фибриногенолиз (процесс расщепления молекулы фактора I (фибриногена) под действием плазмина, приводящий к нарушению образования фибринового сгустка) ).

– ферменты II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой тропностью к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз).

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназы, получаемый из мочи.

Ко II поколению относятся:

ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1) (АПСАК, анистреплаза), представляющий собой стрептокиназу, окруженную на человеческом плазминогене, который в свою очередь служит проводником к фибрину тромба;

альтеплаза – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (РТАП, получают из культуры клеток меланомы человека);

проурокиназа (образуется в почках).

По происхождению:

а) выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа и др.)

б) продуцируемые организмами млекопитающих и рассматриваемые как естественный компонент противосвертывающей системы крови (фибринолизин).

в) получаемые из культуры клеток человека путём генной инженерии (альтеплаза).

Фармакокинетика

Стрептокиназа

Максимальный фибринолитический эффект наблюдается через 45 мин. Т1/2 составляет 23 мин. После окончания инфузии эффект сохраняется в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч. вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Стрептокиназа активирует не только тканевой

фибринолиз (действие направлено на растворение тромба), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фибрина (до ретракции). При интракоронароном введении тромболизис наступает через 1 ч. Стептокиназа биотрансформируется в печени путем гидролиза; выводится в небольшом количестве почками. При заболеваниях печени клиренс замедленный, почечная недостаточность не влияет на клиренс.

Альтеплаза

Препарат быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется печенью Соответствующий период полувыведения составляет 4–5 мин. Содержание остаточного количества вещества в глубоких тканевых структурах составляет 40-минутный период полувыведения препарата.

Урокиназа

Препарат метаболизируется в печени. Неактивные продукты деградации выводятся с желчью и мочой. T1/2 урокиназы – около 10–20 мин. Клиническое время действия зависит от продолжительности воздействия активированного плазмина. Снижение уровня плазминогена и фибриногена, а также повышение содержания продуктов

распада фибрина и фибриногена, вызванное введением урокиназы, сохраняется в течение 12–24 ч. после окончания инфузии.

Тенектеплаза

Препарат выводится из крови после связывания со специфическими рецепторами печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньше, что обеспечивает самый длительный период полувыведения. После однократного в/в болюсного введения пациентам с ОИМ отмечают

двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Первичный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 мин.

Фармакокинетика фибринолизина не изучалась.

Сравнительная характеристика наиболее распространенных антитромботических ферментов представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Препарат	Фибрин- специфичность	Метаболизм	Т1/2 , мин	Антиген- ность	Способ введения
Стрептокиназа	-	Печень	18–23	+	В/в инфузия
Альтеплаза	++	Печень	3-8	-	В/в Болюс+инфузия
Урокиназа	-	Печень	14-20	-	В/в инфузия
Тенектеплаза	+++	Печень	18–20	-	В/в болюс