- •Часть 1 Общая психиатрия Оглавление
- •Введение
- •Глава 1. Клиническая психопатология
- •Психопатологические синдромы. Астенический синдром
- •Обсессивный синдром
- •Истерические синдромы
- •Деперсонализационный синдром
- •Синдром психосенсорных расстройств
- •Синдром импульсивных влечений
- •Синдром сверхценных идей
- •Ипохондрический и сенестопатический синдромы
- •Аффективные синдромы
- •Паранойяльный синдром
- •Галлюцинаторный синдром
- •Парафренный синдром
- •Кататонический синдром
- •Помрачение сознания
- •Судорожные синдромы (припадки)
- •Корсаковский (амнестический) синдром Нет Психоорганический (органический, энцефалопатический) синдром
- •Психопатологические симптомы
- •Глава 2.
- •Формы течения психических болезней
- •Глава 3. Этиология и патогенез психических болезней. Nosos и pathos в психиатрии.
- •Глава 4. Современные систематики психических болезней
- •Глава 5.
- •Нейрон, синапсы, рецепторы
- •Нейрохимические системы мозга
- •Развитие и пластичность мозговых структур
- •Нейрофизиология: основные методы, принципы их использования и оценки результатов
- •Высшие психические функции в норме и при патологии
- •Психологические методики
- •Участие психолога в диагностической работе
- •Генетика психических заболеваний
- •Популяционный метод
- •Генеалогический метод
- •Близнецовый метод
- •Цитогенетические исследования
- •Молекулярно-генетические исследования.
- •Стратегия прикладных генетических исследований в психиатрии. Генетическая классификация клинических форм психических болезней
- •Медико-генетическое консультирование
- •Фармакогенетические подходы к оптимизации терапии
- •Молекулярно-биологические основы психических заболеваний.
- •Иммунология в психиатрии. Строение и принципы функционирования иммунной системы человека
- •Строение и принципы функционирования иммунной системы человека
- •Методы исследования функций иммунной системы. Иммунологические исследования психических болезней
- •Иммунологические исследования психических болезней
- •Прижизненная визуализация мозговых структур.
- •Методы прижизненного исследования структур и функций головного мозга
- •Результаты томографических исследований в психиатрии
- •Патологическая анатомия психозов.
- •Глава 6. Обследование больных и основы диагностики в психиатрической клинике. Клиническое исследование.
- •Глава 6
- •Методы стандартизации диагноза и количественной оценки состояния психически больных.
- •Диагностические шкалы
- •Оценочные (рейтинговые) шкалы
- •Глава 7. Терапия психических болезней Основные принципы и виды терапии в психиатрии.
- •Глава 7
- •Биологическая терапия.
- •Психофармакологическая терапия. История психофармакологии
- •Основные принципы психофармакотерапии.
- •Значение фармакокинетических и фармакодинамических показателей
- •Принципы проведения клинических психофармакологических исследований. Классификация психофармакологических препаратов
- •Классификация психофармакологических препаратов
- •Общие закономерности клинического действия психотропных средств
- •Механизм действия и спектр психотропной активности препаратов различных классов
- •Побочные эффекты и осложнения при лечении психотропными средствами. Общие принципы лечения при побочных эффектах и осложнениях
- •Терапия критических состояний в психиатрии
- •Другие методы биологической терапии
- •Психотерапия.
- •Основные направления современной психотерапии. Динамическая психотерапия
- •Другие направления психотерапии. Гипнотерапия.
- •Глава 8. Распространенность психических болезней и организация психиатрической помощи. Эпидемиология психических заболеваний.
- •Основные статистические показатели
- •Виды эпидемиологических исследований
- •Распространенность психических заболеваний
- •Организация психиатрической помощи.
- •Современная психиатрическая служба. Структура.
- •Качество психиатрической помощи
- •Правовые аспекты психиатрии
- •Психиатрическая этика
- •Финансирование и экономика в психиатрии
- •Общественные формы поддержки и защиты психически больных
- •Концепция будущего психиатрической помощи
- •Социально-трудовая реабилитация психически больных
- •Трудовая экспертиза
- •Военная экспертиза
- •Судебная психиатрия
- •Правовые и организационные аспекты судебно-психиатрической экспертизы
- •Судебно-психиатрическая экспертиза в уголовном процессе и меры профилактики общественно опасных действий психически больных
- •Судебно-психиатрическая экспертиза в гражданском процессе. Вопросы недееспособности и опеки
- •Особенности судебно-психиатрической оценки лиц с различными психическими расстройствами
Молекулярно-генетические исследования.
Значительные успехи в области молекулярно-генетического исследования психических болезней стали возможны благодаря появлению в 70-х годах такого экспериментального инструмента, как рестрикционные эндонуклеазы.
Рестрикционные эндонуклеазы — это набор специальных ферментов, которые обладают способностью вступать в реакцию с определенными участками (сайтами) в ДНК, которые называют сайтами узнавания, и разрезать двухцепочечную молекулу ДНК так, что одна из цепей ДНК оказывается на несколько нуклеотидов длиннее другой. Эти нуклеотиды, называемые также "липкими концами", могут спариваться с другими — комплементарными им нуклеотидами. Вследствие этого разные ДНК могут объединяться, образуя так называемые рекомбинантные молекулы. Это свойство используют для размножения (амплификации) интересующей исследователя ДНК. В практическом аспекте важно то, что гены, контролирующие образование определенных белков, можно клонировать и быстро амплифицировать. Обычно это делается путем их введения в бактерии. Этот подход основан на том, что в бактерии, кроме своей кольцевой хромосомы, часто имеются дополнительные маленькие кольцевые молекулы двухцепочной ДНК — плазмиды, которые воспроизводятся автономно. Плазмиды можно выделить и расщепить определенной рестриктазой, чтобы получить молекулу ДНК с "липкими концами". Затем фрагменты другой ДНК с "липкими концами", например полученной после расщепления такой же рестриктазой от человека, можно сшить с плазмидной ДНК, используя для этого другой фермент — лигазу. Полученные таким образом плазмиды вводят в бактерии, где они размножаются. Эта процедура позволяет получить ДНК в больших количествах и проводить дальнейшие исследования с использованием биохимических методов.
В настоящее время рестриктазы применяются также для идентификации генов. Для этого разрезанные рестриктазой фрагменты ДНК идентифицируют с помощью библиотеки ДНК-зондов, которые представляют собой уникальные нуклеотидные последовательности активно работающих генов или их частей. Часто при определении последовательности ДНК обнаруживается полиморфизм длины рестриктных фрагментов (ПДРФ), что является результатом различий в сайтах рестрикции у разных людей. В таких случаях ПДРФ можно использовать для установления местоположения изучаемых генов в хромосомах при изучении сцепления генов в семьях.
Количество генов, локализованных в отдельных областях хромосом человека, при анализе их сцепления с полиморфными участками ДНК постоянно увеличивается. Эти результаты очень важны для задач медико-генетического консультирования при выяснении психического здоровья в семьях. В связи с этим необходимо упомянуть приемы молекулярной генетики, которые позволяют определить последовательность нуклеотидов в ДНК, т.е. секвенироватъ ДНК.
Для секвенирования молекулы ДНК расщепляют с помощью рестриктазы на фрагменты. Затем определяют последовательность нуклеотидов во фрагментах, и с помощью специальных процедур выявляют очередность фрагментов в целой молекуле ДНК. Таким образом, на основании данных о последовательности нуклеотидов и генетического кода можно определить последовательность аминокислот в полипептидной цепи, т.е. найти белок, который контролирует данный ген.
В генетике психических болезней, когда, как правило, неизвестны биохимические механизмы патологии, методы молекулярной генетики в принципе позволяют обнаружить патологические гены и, следовательно, внести существенный вклад в раскрытие механизмов патогенеза. Такие результаты позволят осуществить ДНК-диагностику, которая важна для пренатального периода — установления носительства патологических генов, а также для пресимптоматической и дифференциальной диагностики заболеваний.
Основные направления молекулярно-генетических исследований психических заболеваний: 1) обнаружение сцепления ответственных за заболевание генов с генетическими маркерами; 2) установление ассоциаций молекулярно-генетических маркеров (генов-кандидатов) с заболеванием или его отдельными проявлениями; 3) поиск мутаций, ответственных за заболевание.
Результаты проведенных молекулярно-генетических исследований уже дали неожиданные объяснения известным клиническим фактам. Так, при ряде заболеваний (хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, спинно-мозжечковая атаксия) была обнаружена зависимость между расширением области тринуклеотидных повторов в ДНК и явлением антиципации, т.е. более ранним началом и более тяжелым течением заболевания у их детей. Явление увеличения числа тринуклеотидных повторов получило названиеэкспансии тринуклеотидов и было классифицировано как мутационное, в основе которого лежит нестабильность генома. Возникающие в таких случаях новые мутации называют также динамическими (скорость образования копий повторов очень велика, если сравнивать с обычными мутациями). При этом для каждого конкретного заболевания могли различаться как нуклеотидный состав повторов, так и гены, участки которых содержали эти повторы. В связи с этим вызывают интерес заболевания, которым свойственно явление антиципации.
В психиатрии явление антиципации описано при маниакально-депрессивном психозе и шизофрении. Ранее было предложено считать антиципацию при шизофрении результатом наследуемости возраста манифестации, что выражается линейным характером уменьшения возраста манифестации заболевания в поколениях. В то же время положительная ассортативностъ браков по генам предрасположения к шизофрении, ведущая к гомозиготизации потомков по соответствующим генам заболевания, также может обусловливать как более раннее начало, так и утяжеление заболевания у потомков. Это указывает на то, что наряду с молекулярно-генетическими подходами при изучении антиципации необходимо использование методов клинико-генетического анализа. Более того, для исключения статистического артефакта следует изучать не только разные поколения в семьях, но и контрольные группы, состоящие из сибсов родителей пробандов (дядей, теток).
Явление антиципации, таким образом, представляет собой частный случай связи клинического показателя с молекулярно-генетическим признаком. В то же время предположение о возможном молекулярном механизме антиципации в виде экспансии триплетов нуклеотидов должно рассматриваться как одна из гипотез.
Изучение экспансии тринуклеотидов может быть значительно более продуктивным, если его проводить с учетом клинико-экспериментальных данных, полученных в семьях. В этом случае увеличивается вероятность обнаружения связей между клиническими проявлениями заболевания и характеристиками на молекулярном уровне. Перспективным представляется также изучение конкордантных и дискордантных по заболеванию МЗ близнецов. В этом случае молекулярно-генетическая характеристика нестабильности генома может помочь в раскрытии механизмов защиты от проявления заболевания.
Таким образом, для анализа наследования психических заболеваний целесообразно использование по возможности всех методов современной генетики. Это особенно важно для медико-генетического консультирования, когда ответственность врача за свои решения и рекомендации очень велика.