Генетика психических заболеваний

В психиатрии имеется много фактов, которые свидетельствуют о существенной роли наследственности в этиологии и патогенезе эндогенных и других психических заболеваний [Вартанян М.Е., 1983; Милев В., Москаленко В.Д., 1988; Трубников В.И., 1992]. Основными из них являются накопление повторных случаев заболевания в семьях больных и разная частота пораженных родственников в зависимости от степени родства с больными.

Частота соответствующих заболеваний у родственников больных больше, чем в общей популяции. Так, если распространенность шизофрении среди населения составляет около 1 %, то частота пораженных среди родственников больных первой степени родства примерно в 10 раз выше, а среди родственников второй степени родства в 3 раза выше, чем в общей популяции. Сходная ситуация имеет место и в семьях пациентов с аффективными психозами: частота заболеваемости этими психозами среди населения — 0,6 %, а среди родственников больных маниакально-депрессивным психозом среди родственников первой степени родства — более 20 %. При этом отмечаются примерно в равном числе как биполярные, так и монополярные психозы. Среди родственников пациентов с депрессиями преимущественно встречаются больные с депрессиями (14 %), а больные-с биполярными расстройствами составляют среди них только 1 %. Для эпилепсии, распространенность которой среди населения составляет 0,596, частота этого заболевания среди родственников также выше популяционной и, кроме того, она зависит от клинической формы болезни. Так, у пациентов с большими судорожными припадками частота этого заболевания среди родственников первой степени родства — их детей и сибсов (братьев, сестер) — достигает 7 %, а среди родителей — 3—4 %; при фокальной эпилепсии частота пораженных среди родственников первой степени родства равна 1—2 %. Распространенность алкоголизма среди населения, как известно, достигает 3—5 % у мужчин и 1 % —у женщин. У родственников больных первой степени родства частота этого заболевания выше в 4 раза, а среди родственников второй степени родства — в 2 раза. Накопление случаев заболевания отмечено и в семьях больных с деменцией альцгеймеровского типа. Более того, выделяется семейный вариант болезни Альцгеймера. Хорея Гентингтона является примером заболевания, которое хорошо изучено в клинико-генеалогическом аспекте в связи с установленной локализацией гена в 4-й хромосоме.

Приведенные результаты общеизвестны и достаточно убедительны, поскольку они постоянно подтверждаются клинической практикой. Тем не менее они могут быть подвергнуты критике с точки зрения методологии проведения исследования. Дело в том, что большинство данных были получены до 80-х годов и этим исследованиям были свойственны некоторые недостатки. Основными из них являются следующие: 1) не использовались стандартизованные диагностические подходы (типа МКБ или американской DSM); 2) не применялся "слепой" метод при обследовании и диагностике; 3) не всегда обследовались соответствующие контрольные семьи. Эти недостатки были в большей мере преодолены в исследованиях последнего десятилетия. В настоящее время генетические исследования характеризуются комплексным подходом, направленным на изучение заболевания на разных уровнях его проявления, начиная с клинического до молекулярно-генетического, что обеспечивается применением методических подходов, свойственных различным биологическим и медицинским дисциплинам. Разработаны и используются методы, которые позволяют преодолеть трудности анализа проявления признака в каждой семье (вследствие влияния множества средовых факторов, из-за малого числа детей в большинстве семей, невозможности наблюдения более чем за 1—2 поколениями) с учетом невозможности для большинства психических болезней локализации патологических генов на хромосомах. Основным в генетических исследованиях остается обследование семьи, для которого характерны следующие этапы: 1) планирование исследования; 2) сбор необходимой информации о членах семьи на основе обследования родственников разными специалистами; 3) анализ семейных данных; 4) генетическая интерпретация полученных результатов; 5) научно-практические выводы и рекомендации.

Генетика психических заболеваний. Методы психиатрической генетики

Современное изучение наследственного предрасположения к психическим заболеваниям, а также роли средовых факторов в проявлении психической патологии основано на комплексном применении различных методов медицинской генетики. В генетике психических болезней традиционно выделяют следующие методы: популяционный, генеалогический, близнецовый, цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический и моделирование. Естественно, при использовании перечисленных методов предполагается их дифференциация по объектам исследования (популяции, семьи, близнецы, хромосомы, клетки, ДНК и др.) и методикам исследования (эпидемиологические, математические, клинические и клинико-лабораторные, биохимические, молекулярные и др.). Учитывается также возможность использования различных методик в процессе обследования пациентов, членов их семей, контрольных выборок.

Прежде чем перейти к изложению методов, используемых при изучении генетики психических заболеваний, необходимо остановиться на основных генетических понятиях. Эти понятия необходимо знать врачу не только для понимания излагаемого в руководстве материала, но и для чтения современной литературы по психиатрической генетике.

Наследственность определяется генами, локализованными в специальных структурах клетки — хромосомах, и закономерностями удвоения, объединения и распределения хромосом поровну между дочерними клетками при делении клетки. Основным материальным носителем генетической информации у человека являются молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящиеся в 46 хромосомах. Молекулы ДНК представляют собой линейные полимеры, состоящие из нуклеотидов, образованных пуриновыми (аденин, гуанин) и пиримидиновыми (тимин, цитозин) азотистыми основаниями, пятиуглеродным сахаром дезоксирибозой и остатком фосфорной кислоты. ДНК состоит из 2 полинуклеотидных цепей, закрученных одна вокруг другой в виде двойной спирали. Основания обращены внутрь спирали и расположены всегда определенным образом: аденин противостоит тимину, а гуанин — цитозину(комплементарность). Двойная спираль ДНК и комплементарность ее цепей являются основой репликации генетического материала.Репликация представляет собой процесс, когда двойная спираль раскручивается и на каждой из цепей строится комплементарная дочерняя цепь. Каждая хромосома представляет собой двойную нить ДНК, которая функционально представляет собой совокупность отдельных генов в виде последовательных отрезков ДНК. Каждый ген несет информацию о первичной структуре полипептидной цепи. Имеются также повторяющиеся нуклеотидные последовательности, выполняющие регуляторные функции.

Информация о последовательности аминокислот в полипептидной цепи записана в ДНК в виде трехбуквенного кода. Каждой аминокислоте соответствует определенный по составу триплет из 3 соседних нуклеотидов. Для того чтобы осуществлять синтез полипептида, генетическая информация ДНК хромосом переписывается на комплементарную ей нить информационной (матричной) рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Этот процесс называется транскрипцией. Затем информация с мРНК, представленная последовательностью нуклеотидов, переводится(транслируется) в последовательность аминокислот. В пределах одного гена ДНК подразделяется на функционально различные участки:экзоны — транслируемые нуклеотидные последовательности, иинтроны — нетранслируемые последовательности. После транскрипции интроны вырезаются, а экзоны соединяются и эта мРНК участвует в синтезе белка. Таким образом, определяющим в наследственности являются точность воспроизведения молекул нуклеиновой кислоты при репликации, транскрипции и высокая точность трансляции в синтезе белка.

ДНК находится в клетке в виде ядерного хроматина — сложного комплекса, образованного гистонами, негистоновыми белками и РНК. Гистоны служат основой для образования элементарной хроматиновой частицы — нуклеосомы. Каждая нуклеосома образована 2 гистоновыми белками, ассоциированными примерно с 200 парами нуклеотидов ДНК. Перед клеточным делением нуклеосомные нити спирализуются, что уменьшает длину молекулы ДНК примерно в 40 раз. Последующее укорочение хроматиновой нити происходит вследствие образования петель и их складывания.

Из 46 хромосом человека 23 хромосомы получены из яйцеклетки матери, а 23 — из сперматозоида отца. 22 пары хромосом (т.е. 44 хромосомы) одинаковы у мужчин и женщин — это аутосомные хромосомы. Различие между мужчиной и женщиной обусловлено тем, что у мужчин имеются 2 непарные хромосомы, меньшая из них Y-хромосома имеется только у мужчин, другая Х-хромосома имеется у мужчин в единственном числе (XY), а у женщин они образуют пару (XX). Эти два типа хромосом называются половыми хромосомами. По расположению генов на хромосомах различают гены аутосомные, которые находятся в одинаковых хромосомах у мужчин и женщин, и гены,сцепленные с полом, которые находятся в Х-хромосоме.

Наследственность реализуется в процессе передачи (наследование) генетической информации, контролирующей развитие признаков индивида. Признак — это условное обозначение поведенческих, физиологических, морфологических, биохимических и иных особенностей человека, позволяющий отличить одного индивида от другого. Совокупность внешних и внутренних особенностей человека, описываемая набором признаков, называется фенотипом. Выражение "наследование признаков" означает передачу генов, детерминирующих соответствующие признаки. Совокупность всех наследственных факторов индивида называетсягенотипом. Фенотип является результатом взаимодействия генотипа и среды, в которой развивается индивид.

Основные закономерности наследования связаны с хромосомной наследственностью, т.е. ядром клетки. Что касается цитоплазматической наследственности, то ее связывают с митохондриями. Цитоплазматические наследственные факторы при делении клетки распределяются между дочерними клетками случайно. В зависимости от проявления генов в гетерозиготе, т.е. индивид имеет два разных состояния гена, называемыеаллелями, различаютдоминантный признак, когда гетерозигота проявляет признак как доминантнаягомозигота (индивид имеет два одинаковых аллеля), ирецессивный признак, когда индивид не проявляет признак другой гомозиготы. Доминирование и рецессивность определяются в значительной степени возможностью отличить гомозиготы от гетерозигот и, если такое распознавание возможно, то гены называютсякодоминантными. Гены, локализованные в половой Х-хромосоме, характеризуются передачей, которую называют "крест-накрест". При таком наследовании признак матери проявляется у сыновей, а признак отца у дочерей.