01005004419

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

стоматологический университет.

Защита диссертации состоится «21» декабря 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 208.044.01 при Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 107076, г.Москва, ул.Потешная, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института по адресу: 107076, г.Москва, ул.Потешная, д.З.

Общая харашеристнка Актуальность исследования

Изучение нейрофизиологических механизмов патогенеза аффе1стивных расстройств является одним из главных направлений современной патофизиологии. Согласно современным представлениям, в их развитии большую роль играют гипоталамо-лимбические структуры мозга [Delgado J., 1972; Алликметс Л.Х., 1973; Симонов П.В., 1981, 1993; Gray J.A., Naughton N.Mc., 1983; Калюжный Л.В., 1984; Jesberger J.A., Richardson J.S., 1985; Tashiro N. et al., 1986; Мельникова Т.С., Никифоров А.И., 1992; Reiman Е.М. et al., 1997; Stoll А. et al., 2000; Germain A., Kupfer D.J., 2008]. Кроме того, отделы переднего гипоталамуса (прежде всего, супрахиазмальное ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной (автономной) нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга являются морфофункциональной основой регуляции биоритмов [Gellhom Е., Loofbourrow G.N., 1963]. Косвенно оценить функцию гипоталамических структур позволяет исследование показателей деятельности вегетативной нервной системы, в частности - вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Особый интерес, как метод исследования, представляет спектральный анализ вариабельности сердечного ритма, прежде всего, в связи с неинвазивностью, высокой информативностью и доступностью. Другим достаточно информативным методом оценки вариабельности сердечного ритма, предложенным Баевским P.M. (1984), является вариационная пульсометрия. Дневная динамика альфа-ритма электроэнцефалограммы может служить дополнительной характеристикой хронобиологических тенденций.

Общеизвестно, что хронобиологические механизмы, прежде всего, процессы, происходящие на уровне взаимодействия циркадианных ритмов и цикла снабодрствования, играют немаловажную роль в патогенезе депрессий [Hallberg F., 1968; Goodwin F.K., Wirz-Justice A., Wehr T.A., 1982; Aschoff J., 1983; Wher T.A., Goodwin F.K., 1983; Reynolds C.F., Brunner D., 1995; Мосолов C.H., 2002, 2008; WirzJustice A., 2009]. Тем не менее, хронобиологический аспект динамики циркулярных депрессий, прогностическая значимость их хронобиологических особенностей остаются малоизученными. Известно, что стереотип динамики циркулярных депрессий подчиняется определенным общим клинико-патогенетическим

закономерностям, определяется системными изменениями индивидуальной реактивности и сохраняется при различных вариантах заболевания относительно независимо от структуры депрессии (в частности преобладания тоски или тревоги) [Краснов В.Н., 1987]. В связи с этим представляется актуальным изучение хронобиологического фактора клинико-патогенетических закономерностей динамики депрессий с проведением динамического анализа показателей циркадианной ритмики в дифференцированном соотнесении с типологией состояния, типом и регулярностью течения, давностью аффективного расстройства, возрастом пациентов, а также сезоном протекания.

Влияние сезонности на аффективные расстройства является наиболее широко изучаемой областью клинико-психопатологических и клинико-биологических исследований на протяжении последних трех десятилетий [Rosenthal N.E. et al., 1985; Levy A.L., Sack R.L., 1986; Wehr Т.A. et al. 1987; Thompson С., 1997; Хананашвили M.M., 1999; Wirz-Justice Д., 2003; Lam R.W., 2006]. Тем не менее, вопрос сезонного влияния на формирование депрессий, которое традиционно рассматривается как неотъемлемое свойство их эндогенного характера, до сих пор остается предметом дискуссий. Согласно результатам исследований, от 4 до 10% популяции страдают сезонным аффективным расстройством (САР) piosenthal N.E., 1993; Swedo S.E. et al., 1995; Schlager D. et al., 1995; Westrin A. et al., 2007]. До сих пор большинством ученых САР рассматривается как определенный симптомокомплекс исключительно осеннезимних депрессий, рекуррентно протекающих и поддающихся специфическому лечению фототерапией. Весьма малочисленны исследования, касающиеся весеннелетних вариантов и их дифференциации с осенне-зимними. Остаются открытыми вопросы прогностической значимости сезонных депрессий, индивидуального прогноза и выбора терапевтической тактики в отношении них.

В связи с тем, что современный этап в области тимоаналептической фармакотерапии характеризуется появлением значительного числа препаратов "нового поколения", не уступающих по эффективности "классическим" антидепрессантам, а по скорости развития тимоаналептического эффекта даже их превосходящих, актуальным (прежде всего, с целью поиска возможных ранних предикторов эффективности терапии) является изучение влияния этих препаратов при их курсовом назначении на циркадианную ритмику человеческого организма в

терапевтической динамике данных состояний. Актуальность данному исследованию придает и сама значимость хронобиологических особенностей динамики депрессий.

Обобщая, можно констатировать, что хронобиологический анализ депрессивных состояний остается одной из малоразработанных проблем психиатрии. Изучение хронобиологических особенностей у больных с циркулярными депрессиями необходимо не только для теоретического обоснования механизмов данного заболевания, выявления клинико-патогенетических закономерностей их динамики, но и важно для разработки критериев индивидуального прогноза, а также - для реализации дифференцированного подхода при выборе терапии на основании нейрофизиологических хронобиологических маркеров состояния больных. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач.

Цель исследования

Разработка принципов прогноза и клинико-нейрофизиологическое обоснование терапевтических рекомендаций при депрессиях на основе хронобиологических особенностей вегетативной регуляции (включая данные спектрального анализа вариабельности сердечного ритма) до и в процессе применения антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.

Задачи исследования

1.Изучение хронобиологических особенностей динамики депрессий в соотнесении с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом.

2.Исследование фактора сезонности, его влияния на циркадианную систему организма при депрессиях.

3.Хронобиологический динамический анализ депрессивной фазы от начальных проявлений до ее завершения и становления ремиссии с учетом изменений толерантности к терапевтическим воздействиям.

4.Комплексное клинико-хронобиологическое исследование терапевтической динамики депрессий в методически однородных условиях терапевтического процесса, с выделением этапных критериев хронобиологического контроля

эффективности лечения.

5.Разработка критериев прогноза течения депрессий и эффективности терапевтических мероприятий.

6.Сравнительное хронобиологическое исследование антидепрессантов разного фармакологического профиля действия (в том числе в комбинации с бетаадреноблокатором пропранололом).

7.Разработка принципов терапевтической тактики на основе хронобиологических особенностей депрессий, этапов и вариантов их течения.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное динамическое, многоуровневое исследование хронобиологических особенностей динамики депрессий, связанных с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом. Впервые на протяжении всей фазы (в рамках ее клинических критериев) проведено исследование нарушений циркадианной ритмики параметров вегетативной активности, включая данные спектрапьного анализа вариабельности

психопатологических составляющих депрессивного синдрома. Определены особенности хронобиологических проявлений в зависимости от стадии и этапа развития депрессивной фазы и становления ремиссии.

Установлены закономерности хронобиологических нарушений при щфкулярных депрессиях. Обоснована гипотеза, согласно которой хронобиологические механизмы развития депрессий являются одним из основных компонентов, как патогенеза, так и терапевтической редукции депрессивных состояний, и проявляются прогностически значимыми нейрофизиологическими и клиническими признаками, требующими учета в диагностике и терапии.

На основе сравнительного клинико-нейрофизиологического исследования терапевтической динамики депрессий в условиях однородного курса терапии вьщелены определенные показатели и их этапные изменения, информативные для оценки эффективности терапии.

Изучено влияние фактора сезонности на циркадианную ритмику человеческого

организма при манифестации и в терапевтической динамике эндогенных депрессий. Установлены существенные различия клинико-нейрофизиологических, клиникохронобиологических характеристик терапевтического процесса при депрессиях, имеющие значение для понимания отдельных звеньев их патогенеза.

Выделены нейрофизиологические хронобиологические параметры, позволяющие оценивать качество и устойчивость достигнутой интермиссии.

Определено хронобиологическое действие бета-адреноблокатора пронранолола при его комбинированном применении с тимоаналептиками при лечении депрессий, а также антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.

Пракгическая значимость исследования

Проведенное исследование направлено на решение задач совершенствования диагностики, терапии и вторичной профилактики циркулярных депрессий. Практическим итогом исследования является разработка принципов терапевтической тактики, основанных на комплексной клинико-нейрофизиологической, клиникохронобиологической, клинико-психопатологической и клинико-катамнестической оценке тенденций развития и редукции депрессивной фазы и дифференцированных для конкретных этапов вариантов клинической динамики. Установлены информативные критерии прогноза течения депрессии, эффективности терапии, оценки качества и устойчивости достигнутой ремиссии. Выделены определенные структурно-динамические особенности депрессивного синдрома и параметры изменений нейрофизиологических хронобиологических показателей, характеризующие положительную терапевтическую динамику и позволяющие осуществлять клинико-нейрофизиологический контроль терапевтического процесса.

На основе полученных в работе данных предложены рекомендации оптимизации терапевтического процесса депрессий. Определены принципы терапевтической тактики с учетом темпа становления ремиссии, функционального состояния индивидуальной реактивности, уровня десинхронизации и темпа ресинхронизации циркадианных ритмов организма.

Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной психиатрической практике, способствуя сокращению сроков стационарного лечения больных, оптимизации реабилитационных мероприятий и предупреявдению

рецидивов циркулярных депрессий.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России, Республиканской Вильнюсской психиатрической больницы, психиатрической клиники Вильнюсского университета. По разделу поиска биологических предикторов эффективности терапии депрессий с учетом изменений индивидуальной реактивности получен патент на изобретение (№2161440, заявка в соавторстве с Красновым В.Н., Мельниковой Т.С.; приоритет от 13.01.1999 зарегистрирован в Госреестре изобретений 10.01.2001, бюллегень № 32).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Lietuvos psichiatni asociacijos konferencija «Psichiatrijos aktualijos», Vilnius, lapkritis 1997m.; Lietuvos psichiatni asociacijos konferencija «Afektlniai sutrikimai», Vilnius, spalis 1998m.; XI World Congress of Psychiatry, Hamburg, August 1999; Tarptautine konferencija «Agresija ir smurtas - psichikos norma ir patologija», Nida, spalis 1999m.; 1 Baltic Regional Symposium of Biological Psychiatry, Vilnius, November 2000; International Congress of the World Psychiatric Association, Madrid, October 2001 (соавтор Мачюлис В.); Tarptautine konferencija «Emocijos - psichikos norma ir patologija», Palanga, spalis 2001m.; XII World Congress of Psychiatiy, Yokohama, August 2002 (соавтор Мачюлис В.); 15th European College of Neuropsychopharmacology Congress, Barselona, October 2002 (соавтор Мачюлис В.); Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства», Москва, октябрь 2003г.; Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты», Москва, октябрь 2004г.; Respublikine konferencija «Psichikos ligq klinika ir gydymas», Vilnius, geguie 2004m.; 8"* ECNP Regional Meeting, Moscow, April 2005; XIII World Congress of Psychiatry, Cairo, September 2005; проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» МНИИП Минздравсоцразвития России, февраль 2006г.; Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», Москва, октябрь 2007г.; WPA International Congress, Melbourne, November 2007 (соавтор Стигене А.);

50*^ Anniversary of the CINP XXVI CINP Congress, Munich, July 2008; 17*^ European Congress of Psychiatry, Lisbon, January 2009; 9"" World Congress of Biological Psychiatry, Paris, June-July 2009; XXVll CINP World Congress, Hong Kong, June 2010.

Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии «Клиникопатогенетические проблемы психиатрии» Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России 29 июня 2011г., рекомендована к защите.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 413 страницах машинописного текста, из них 343 страницы основного текста. Она состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, списка литературы (238 работ на русском языке и 369 на иностранных языках). Работа иллюстрирована 187 таблицами и 9 рисунками.

Положения, выносимые на защиту

1.Одним из основных компонентов патогенеза и терапевтической редукции депрессивных состояний являются хронобиологические, прежде всего циркадианные, изменения, связанные с внутренним и/или внешним десинхронозом.

2.Стадии и этапы течения депрессии и становления интермиссии характеризуются динамичными изменениями психопатологических и нейрофизиологических хронобиологических проявлений, различающихся по своей направленности на разных этапах аффективного расстройства, что отражается в этапных особенностях терапевтической толерантности.

3.Общие закономерности клинической динамики циркулярных депрессий, связанные с возрастом, структурой депрессивного синдрома, типом и регулярностью течения, длительностью заболевания, сезоном протекания, отражают также определенную хронобиологичеаото специфику.

4.Эффективность терапевтических мероприятий в существенной мере зависит от их соотнесения с этапом клинической динамики и присущими ему хронобиологическими нарушениями.