01002669215

Работа выполнена в Государственном учреждении Научноисследовательском институте психического здоровья Томского научного центра Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Корнетов Н. А. Научный консультант:

доктор медицинских наук Иванова С. А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рыбалко М.И. кандидат медицинских наук Елисеев А.В.

Ведущее учреждение:

Новосибирская Государственная медицинская академия.

Защита состоится июня 2004 г.

на заседании Диссертационного совета Д 001.030.01 при ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

Адрес: 634014, г. Томск-14, п. Сосновый Бор, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

-3-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Состояние вопроса и актуальность исследования.

Общемировые тенденции в изучении психических и поведенческих расстройств выдвинули на первый план проблему депрессии (ВОЗ, 2001). В большинстве промышленно развитых стран за последние десятилетия отмечается неуклонный рост выявления депрессивных состояний, которые к концу XX века приобрели характер «большой эпидемии» и стали одной из глобальных проблем мирового сообщества (Дженкинс Р., Мак-Куллох Э., 1998; Бобров А.С., 2001; Семке В.Я., Корнетов Н.А.,2003; Kessler R.S. et al., 1994; Рутц, 1995; Ustun T.B., Sartorius N., 1995).

За последние годы произошел существенный прорыв знаний в области психобиологии, нейрохимии и фармакотерапии депрессий. Эффективность лечения депрессивных расстройств с помощью селективных серототонинэргических антидепрессантов доказана в многочисленных исследованиях (Бобров А.С., 2001; Мосолов С.Н., 2000; Корнетов Н.А., Счастный Е.Д., 2002; Montgomery et al., 1995, Wade et al., 1999;). Вместе с тем, сравнительные исследования, учитывающие влияние серотонинергических антидепрессантов на типичные и атипичные симптомы депрессии практически отсутствуют. С 50-гг. прошлого века в литературе указывается на тот факт, что атипичная депрессивная симптоматика лучше всего «откликается» на ингибиторы МАО ( West E.D., Dully P., 1959; Michaelis К., 1967; Erkwoh R.f 1986). В настоящее время предполагается, что атипичные депрессии достаточно часто имеют сезонный паттерн течения (Benazzi F.,1999; Lam R. W., 1998; Симуткин ГГ., 2002). Представленность атипичной депрессивной симптоматики в структуре депрессивного расстройства изучена недостаточно, данные о ее динамике в процессе фармакотерапии селективными ингибиторами обратного

-4-

представлены неполно.

Важное значение в развитии и течении депрессивных расстройств имеют конституционально-биологические, соматогенные, нейроэндокринные, иммунологические характеристики, которые при определенном дисбалансе или влиянии дополнительных факторов могут снижать толерантность к психотравмирующим и ситуационным воздействиям. В последние годы в литературе представлены данные об участии и возможной роли нарушений процессов апоптоза (запрограммированной клеточной гибели) в этиологии и патогенезе депрессии (Eilat E, Mendlovic S, 1999, Lucassen P.J. et. al., 2001, Lee A.L et. al., 2002, Lista Varela A., 2003, Serafeim A, et. al., 2003). Используемые в фармакотерапии антидепрессанты, в частности, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, активно вовлечены в процессы психонейроиммуномодуляции (Ветлугина Т.П., 1999, Иванова С.А., 2000, Pellegrino Т.С., Bayer B.M. 1998, Schleifer S.J., 1999, Frank M.G., 1999 и др.), однако их влияние на модуляцию апоптоза практически не изучено. Такие исследования представляются важными для понимания роли психотропных препаратов во взаимодействии нервной и иммунной систем на модели аффективных расстройств и при назначении психотропной фармакотерапии с учетом иммуномодулирующих свойств препаратов.

Представляется актуальным изучение клинических и биологических особенностей в процессе терапии депрессивного расстройства с учетом соотношения в проявлении атипичных или типичных симптомов депрессии и фактора сезонности в соответствии с новыми достижениями в области клинической психофармакотерапии.

Цель и задачи исследования:

Изучение клинических и биологических особенностей в динамике терапии СИОЗС депрессивных расстройств с учетом представленности

-5-

атипичных симптомов депрессии и фактора сезонности.

В связи с поставленной целью определены следующие задачи: 1. Изучить синдромальную структуру клинических проявлений

депрессивного эпизода в рамках ДЭ или РДР с оценкой частоты встречаемости атипичных депрессивных симптомов и сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2.Исследовать клиническую динамику типичных и атипичных депрессивных симптомов в рамках ДЭ или РДР, а также с учетом фактора сезонности в ходе терапии СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

3.Выявить взаимосвязи между экспрессией маркера апоптоза, субпопуляциями лимфоцитов и уровнем кортизола и их динамикой у пациентов с депрессивными расстройствами в процессе фармакотерапии флуоксетином.

4.Определить критерии респондирования депрессивной симптоматики в рамках ДЭ и РДР в ответ на терапию СИОЗС (флуоксетином и сертралином).

Научная новизна исследования.

На основе сравнительного исследования клинико-динамических особенностей терапевтической редукции клинических проявлений депрессии, впервые исследовано соотношение и частота встречаемости атипичных симптомов депрессии в структуре депрессивного расстройства. В результате клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности терапии классических и атипичных депрессивных симптомов селективными ингибиторами обратного захвата серотонина: флуоксетином и сертралином.

Получены новые данные о влиянии фактора сезонности на течение депрессивного расстройства в ходе антидепрессивной терапии. Выявлены корреляции экспрессии маркера апоптоза с концентрацией

-6-

кортизола и нарушением в составе субпопуляций лимфоцитов при депрессивных расстройствах, описана динамика иммунобиологических показателей в процессе комплексной терапии пациентов с депрессивными расстройствами. Проанализированы и определены факторы, влияющие на эффективность фармакотерапии депрессивных расстройств.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Депрессивный эпизод в рамках ДЭ и РДР имеет полиморфную синдромальную структуру с нарастанием удельного веса (50,8%) атипичных симптомов в случае сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

2.Серотонинергические антидепрессанты (сертралин, флуоксетин) имеют различный профиль клинического воздействия на обратную динамику депрессивной симптоматики в рамках текущего депрессивного эпизода в зависимости от баланса типичных и атипичных симптомов депрессии и наличия сезонного паттерна течения депрессивных расстройств.

3.Терапия депрессивных расстройств селективными ингибиторами обратного захвата серотонина способствует восстановлению нарушенного психонейроиммуногормонального взаимодействия. Клинические психотропные эффекты антидепрессантов развиваются на фоне нормализациипоказателей гомеостатических систем.

4.Предикторами эффективности сертралина и флуоксетина при терапии депрессивного эпизода являются: однократный депрессивный эпизод, ДЭ длительностью не более 3,5 месяцев, умеренная тяжесть клинических проявлений и отсутствие инвалидизации по психическому состоянию.

-7-

Практическое значение работы.

Сертонинергические антидепрессанты: сертралин и флуоксетин являются препаратами первого выбора в терапии умеренного депрессивного эпизода с соматическим синдромом и отдельными атипичными симптомами. При длительном течении депрессивных расстройств с затяжными (более 3,5 месяцев) депрессивными состояниями, рекуррентностью в течениии депрессивного расстройства, более тяжелыми клиническими проявлениями, инвалидизацией вследствии рекуррентного депрессивного расстройства преобладают пациенты не реагирующие на терапию флуоксетином и сертралином, что важно учитывать в клинической практике. Полученные данные о клинической динамике атипичных и типичных симптомов депрессивного расстройства в ходе терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, сертралином), их клиническойэффективности будут использованы для научно-обоснованных рекомендаций по дифференцированному назначению препаратов для терапии депрессивного расстройства. Выявленные иммуномодулирующие свойства селективных антидепрессантов позволяют осуществлять дифференцированный подход к терапии пациентов с сопутствующими иммунологическими нарушениями и соматической патологией.

клинических конференциях ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003-2004); на I Всероссийской междисциплинарной конференции с международным участием "Депрессивные расстройства: страдать или управлять?" (Томск-2003); на XI научной отчетной сессии ГУНИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (2003); постерное сообщение на Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные

-8-

расстройства» (Москва-2003).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка используемой литературы, приложений. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель включает 295 наименований, из которых 110 отечественных и 185 иностранных источников.

Материалы и методы исследования. Исследование больных с депрессивными расстройствами

проводилось на базе отделения аффективных состояний ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН. В исследуемую выборку были включены 125 пациентов, среди которых женщины составили 99 человек

-79,2%, а мужчины 26 человек - 20,8%. Все обследованные пациенты случайным образом были распределены на две группы в зависимости от получаемой терапии: 1-ю группу составили 34 (27,2%) пациента, принимающих сертралин, 2-ю - 91 (72, 8%) пациент, принимающих флуоксетин. Средний возраст выборки составил лет. В группе, принимающей лечение сертралином, преобладали пациенты, страдающие депрессивным, эпизодом в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (55,9%), в группе, принимающей флуоксетин

-пациенты с однократным депрессивным эпизодом (59,3%). В обеих группах преобладали депрессивные эпизоды умеренной (от 17 до 24 баллов по шкале HDRS-17) степени: в первой группе в 88,32%, во второй

-в 96,71% больных. В 5,6% случаев отмечались депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24) степени. Для выборки средняя длительность расстройства доставила мес, средняя длительность текущего эпизода -

-9-

Диагностическая оценка и клиническая квалификация психических расстройств проводилась в соответствии с научно-исследовательскими критериями Международной классификацией болезней 10-го пересмотра.

В процессе исследования были использованы специализированные шкалы, по которым анализировались следующие показатели: оценка тяжести заболевания, оценка динамики психического состояния и эффективности терапии по «Шкале глобальной клинической оценки» (CGI); степень редукции симптомов депрессии по 17-ти пунктовой шкале депрессии Гамильтона (Hamilton M., 1960); общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления - по шкале оценки побочных явлений (UKU); оценка атипичных депрессивных симптомов - по 29-пунктовой шкале Гамильтона, версии для сезонного аффективного расстройства - «Structured Interview Guide for the Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version - SIGH-SAD» (Williams J. et al.,1991); оценка сезонного паттерна с помощью «Опросника для оценки сезонного паттерна: Seasonal Pattern Assessment Questionnaire - SPAQ» (Rosenthal N. E.etal., 1987)..

Лабораторное исследование выполнено на базе лаборатории клинической психонейроиммунологии ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (руководитель лаборатории - профессор, доктор биологических наук Т.П. Ветлугина).

Проведенное исследование включало определение рецептора апоптоза на лимфоцитах периферической крови, субпопуляций лимфоцитов (с использованием моноклональных антител) и уровня кортизона в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Полученные данные были подвергнуты статистической обработке. Производились расчеты средней арифметической, квадратичного отклонения, стандартной ошибки средней арифметической для количественных показателей. При обработке данных применялись

-10-

следующие статистические методы: Т-критерий Стьюдента, Z- преобразование Фишера, метод хи-квадрат, корреляционный анализ. Статистическая обработка данных проводилась на персональном, компьютере с применением пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (V. 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

До начала терапии в анализируемой группе были выделены следующие синдромальные варианты депрессии. У большей части пациентов (48%) преобладал депрессивный синдром (в 1 группе - 58,8%, во 2-й фуппе - 44,0%). Тревожно-депрессивный синдром наблюдался в 37,6% случаев (в 1 группе - 26,6%, во 2-й группе - 41,8%). Астенодепрессивный синдром встречался в 6,4% наблюдений (в 1 группе - 5,9%, во 2-й группе - 6,6%). Депрессивно - ипохондрический синдром - в 4,8% наблюдений (в 1 группе - 2,9%, во 2-й группе - 5,5%), обсессивно фобический в 1,6 % случаев (в 1 группе - 5,8%) и дисфориоподобный синдромы - в 1,6 % случаев (во 2-й группе - 2,2%).

В анализируемых группах достоверно чаще встречались выраженные соматические симптомы депрессии: в 1 группе - 73,5% и 68,1% во 2-й группе. У большинства, включенных в наблюдение пациентов также были выражены когнитивные симптомы депрессии: в 1 группе - 61,8% и 64,8% во 2-й группе.

Атипичные симптомы депрессии в выборочной группе встречались достаточно часто. «Социальный отход» и «утомляемость» были представлены в различной степени выраженности почти во всех случаях депрессивных расстройств: у 123 (98,4%) и 119 (95,2%) пациентов соответственно. С нашей точки зрения достаточно спорным является тезис об отнесении таких клинических признаков, как «социальный отход» и «утомляемость» к атипичным признакам депрессии, поскольку эти же признаки с одинаковой вероятностью могут быть отнесены и к