Метацин

Пирензепин (блокатор М-холинорецепторов желудка)

2.2.4 Блокаторы гистаминовых (Н2) рецепторов

Механизм действия, показания к применению, побочное действие.

Гистаминовые (Н) рецепторы открыты в 1937 году, вслед за этим появились и первые антигистаминные препараты. Они оказывали противоаллергическое действие, но не уменьшали желудочную секрецию. Лишь в 1972 году были вы­явлены два типа Н-рецепторов - Н1 и Н2 и создан первый Н2-блокатор -

ЦИМЕТИДИН, а затем РАНИТИДИН, ФАМОТИДИН и другие.

Основные различия между поколениями Н2-блокаторов

К 1-му поколению относится ЦИМЕТИДИН, 2-му-РАНИТИДИН, 3-му - ФАМОТИДИН, НАЗИТИДИН, РОКСАТИДИН.

РАНИТИДИН и ФАМОТИДИН обладают большей селективностью, чем ЦИ­МЕТИДИН.

При использовании в высоких дозах ЦИМЕТИДИН может оказывать влияние на Н1-рецепторы, так как селективность - явление относительное и дозозави-симое..

РАНИТИДИН и ФАМОТИДИН более избирательно действуют на Н2-рецепторы париетальных клеток. Это определяется различием в силе действия Н2-блокаторов in vitro.

ФАМОТИДИН в 40 раз мощнее ЦИМЕТИДИНА ив 8 раз- РАНИТИДИНА. В клинике различия в силе действия определяются данными об эквивалентности доз разных Н2-блокаторов, воздействующих на снижение секреции соляной ки­слоты.

ФАМОТИДИН наиболее длительно воздействует на базальную секрецию. Ис­следования внутрижелудочной pH показывают, что эффективное снижение базальной секреции поддерживается после приема ЦИМЕТИДИНА в течение 2-5 часов, РАНИТИДИНА - 7-8 часов, ФАМОТИДИНА -10 и даже 12 часов.

Все Н2-блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. ЦИМЕТИДИН является наименее гидрофильным и умеренно липофильным среди всех Н2-блокаторов. Это определяет его способность пенетрировать в разные органы и, воздействуя на локализованные в них Н2-рецепторы, вызывать по­бочные эффекты. РАНИТИДИН и ФАМОТИДИН высокогидрофильны, плохо пенетрируют в ткани, оказывают преимущественное действие на Н2-рецепторы париетальных клеток.

Н2-блокаторы различаются по переносимости, особенно в случаях длительного применения.

Максимальное количество побочных эффектов вызывает ЦИМЕТИДИН, который вступает в лекарственные взаимодействия преимущественно вследствие угнетения печеночного метаболизма.

РАНИТИДИН и ФАМОТИДИН благодаря измененной химической структуре (циметидин содержит имидазольную группу, ранитидин - фурановую, фамотидин - тиазольную группу) дают меньше побочных эффектов и не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.

Фармакодинамика Н2-блокаторов.

Основное действие этих препаратов направлено на снижение агрессивности желудочного сока за счет подавления секреции соляной кислоты и пепсина. Главным образом снижаются базальная и ночная секреции кислоты. Кроме то­го, Н2-блокаторы имеют дополнительные механизмы действия:

* активизируют кровоток в слизистой желудка

* повышают синтез бикарбонатов

* повышают синтез простагландинов в слизистой желудка

* восстанавливают клетки эпителия

* возможно, стимулируют слизепродукцию (в частности, ранитидин) Таким образом, Н2-блокаторы могут усилить и защитные свойства слизистой, что делает их универсальными препаратами и позволяет использовать для монотерапии язвенной болезни.

ФАМОТИДИН - мощный антисекреторный препарат, вызывающий дозозависимое подавление продукции кислоты. Он снижает ночную секрецию более чем на 80%, а это оптимальное условие для рубцевания пептической язвы. Наи­больший эффект фамотидин дает в дозах 20-40 мг - снижение ночной секреции составляет соответственно 92 и 94%. При внутривенном введении 20 мг фамотидина отмечено более выраженное антисекреторное действие, чем при приеме 20 мг пероралъно, В дозах 10-20 мг фамотидин снижает базалъную секрецию на 85-90% через 2 часа, на 70-75% - через 6 часов, на 40-45% - через 10 часов, а циметидин в дозе 300 мг - соответственно на 50%, 10% и 0%.

Длительность эффективного антисекреторного действия фамотидина - не менее 10 часов, даже через 12 часов после приема 40 мг наблюдается подавление соляной ки­слоты на 70%, а через 20 часов - на 55% . Несмотря на высокую антисекреторную активность фамотидин существенно не изменяет уровень гастрина в сыворотке кро­ви, что дает ему важные преимугцества перед блокаторами протонового насоса.

Фармакокинетика Н2-блокаторов

Эти препараты относятся к слабым основаниям и являются гидрофильными лекарственными веществами.

Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма.

Среди трех представителей Н2-блокаторов ЦИМЕТИДИН наименее гидрофилен, что обусловливает короткий Т 1/2 и значимый метаболизм в печени. Благо­даря последнему он вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма. Циметидин – универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, являющегося одной из причин взаимодействия Н2-блокоторов с другими лекарствами.

Благодаря умеренной липофилъности циметидин лучше других Н2-I блокаторов способен проникать в ткани (ЦНС, сердце, бронхи, грудное моло­ко и т. д.), вызывая развитие побочных эффектов. Он способен вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, обусловливая тем самым нарушение половой функции.

РАНИТИДИН и особенно ФАМОТИДИН более гидрофильны, с ними не связано развитие лекарственных взаимодействий в печени, они меньше пенетрируют в органы и ткани, что снижает количество побочных эффектов. Эти препараты не взаимодействуют с андрогенами и не вызывают половых расстройств. Все три Н2-блокатора имеют пероральную и парентеральную лекарственные фор­мы.