Агранулоцитозы.

В настоящее время не существует общепринятой границы между агранулоцитозами и бессимптомными нейтропениями. Некоторые авторы условно принимают за агранулоцитоз уровень гранулоцитов менее 0,75 х 10⁹/л. При снижении количества лейкоцитов ниже этого уровня становится необходимой профилактикой инфекционных осложнений.

Этиология агранулоцитозов. Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов. К числу этих препаратов относятся в основном цитостатические средства, амидопирин, аминазан, антитиреоидные средства. Четкая лейкопеническое действие свойственно сульфанламидам, в том числе, и противодиабетическим. В настоящее время широко обсуждается вопрос о вирусах как о возможном этиологическом факторе агранулоцитоза, в частоности при таких заболеваниях, как инфекционный мононуклеаз, грипп и др.

Тем не менее среди больных агранулоцитозом имеется большой процент лиц, у которых развитие заболевания не удается четко связать с определенным экзогенным воздействием. Некоторые авторы высказывают предположение о роли генетических факторов в развитии агранулоцитоза.

Патогенез агранулоцитоза. Развитие тяжелой гранулоцитопении, протекающей с клиническими проявлениями синдрома сниженной бактериальной резистентности, теоретически может быть обусловлено двумя основными механизмами:

1. Нарушением продукции нейтрофилов.

2. Усилением их деструкции при неспособности костного мозга адекватно компенсировать усиленное разрушение.

Данное положение распространяется как на медикаментозное, так и на генуинные формы заболевания в соответствии с этим положением агранулоцитозы подразделяют на:

1. Иммунные:

• гаптеновые;

• иммунокомплексные;

• аутоиммунные.

2. Миелотоксические.

Гемобластозы

 ГЕМОБЛАСТОЗАМИ называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. ОПУХОЛЬЮ называют плохо контролируемую организмом плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.

 ЛЕЙКОЗЫ - это гемобластозы, при которых костный мозг повсеместно заселен опухолевыми клетками. ЛЕЙКОЗЫ  - опухоль, исходящая из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.

Кроме лейкозов, в группу гемобластозов входят гематосаркомы, возникшие из кроветворных клеток, но представляющие собой внекостномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других гемобластозов встречаются лимфоцитомы - опухоли, состоящие из зрелых лимфоцитов или образованные разрастаниями, идентичными лимфатическому узлу, но мало или совсем не поражающие костный мозг.

Этиология лейкозов

Вопрос об этиологии лейкозов, как и других опухолей, сводится к определению наследственных или приобретенных условий, способствующих возникновению опухоли, с одной стороны, и выяснению непосредственного события, запускающего одну клетку в безграничную пролиферацию, - с другой.

В группе лейкозов человека встречаются опухоли, закономерно возникающие под влиянием очевидных мутагенов (некоторые острые лейкозы, хронический миелоз, и опухоли, не индуцируемые ими (хронические лимфопролиферативные заболевания), но нередко наследуемые. Нет оснований искать единый ключ к этиологии лейкозов.

 Роль ионизирующей радиации.  Увеличение частоты хронического миелоидного и острых лейкозов от воздействия ионизирующей радиации обнаружено в Японии.

В качестве второго заболевания хронический миелолейкоз описан при лимфогранулематозе, леченном облучением; у детей, больных острым лимобластным лейкозом, которым с профилактической целью облучали голову.

При воздействии ионизирующей радиации обнаруживается учащение случаев острого миелобластного лейкоза во всех возрастных группах, острого лимфобластного лекоза - в группе от 2 до 19 лет. Дозовую зависимость демонстрирует большая частота этих лейкозов у лиц, находившихся на расстоянии до 1500 м от эпицентра взрыва.

Весьма поучительна частота острых лейкозов среди больных спондилезом, которым с целью обезбаливания облучали позвоночник.

Достаточно отчетливо выявляется роль радиоактивных изотопов в лейкозогенезе. Например, к учащению острых лейкозов и хронического миелолейкоза ведет применение радиоактивного йода.

Таким образом, анализ радиационных причин возникновения лейкозов показывает, что существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного лейкоза, острого эритромиелоза, острого лимфобластного лейкоза детского возраста от дозы воздействия ионизирующей радиации. При всех этих лейкозах доказана возможность прямого участия радиационного повреждения хромосом в развитии опухоли, так как клетки, составляющие субстрат опухоли, имели специфические радиационные повреждения. Вместе с тем обнаружена связь частоты индуцируемых лейкозов и возраста облучавшихся: острый лимфобластный лейкоз возникает под влиянием радиации у лиц моложе 19 лет; миелобластный - приемущественно у облученных в возрасте 30-44 лет; хронический миелоз имеет два пика - в возрасте 30-44 лет и в группе до 9 лет.

 Роль химических мутагенов.  Возможность повышения частоты лейкозов среди лиц, подвергшихся воздействию бензола, известна давно. Вполне логично допустить, что и другие химические факторы являются мутагенами и индуцируют развитие лейкозов. однако такие факты стали накапливаться только в последнее время, когда начали публиковать ранее не наблюдавшиеся случаи острого миелобластного лейкоза у больных хроническими лимфопролиферативными лейкозами, леченных цитостатическими препаратами.

Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран, метотрексат, циклофосфан. Наряду с этими препаратами цитостатического направления, препаратом, индуцирующим развитие острого миелобластного лейкоза, оказался и левомицетин. Большое число наблюдение острого миелолейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применяются цитостатики.

Вместе с тем в этой группе явно индуцируемых мутагенами лейкозов выявлены отчетливые черты своеобразия. Так называемые вторичные лейкозы, т.е. вызванные действием цитостатиков или их комбинацией с облучением, отличаются от аналогичных нелимфобластных острых лейкозов редкостью ремиссий, быстротой течения и отсутствием 5-й или 7-й хромосом или их делецией в лейкозных клетках.

 Роль вирусов.  К настоящему времени существует большой экспериментальный материал по возможной вирусной природе лейкозов у животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онокгенам, найденых в опухолевых клетках (в том числе и лейкозных) животных и человека, дает основание предполагать, с одной стороны, связь онкогенов с опухолевым ростом, с другой - связь некоторых вирусов с лейкозогенезом. У мышей и обезьян получены некоторые формы лейкозов, где роль этиологического фактора играет вирус. Для человеческих лейкозов таких данных нет.

Вместе с тем при такой форме опухоли человека, как лимфома Беркитта, можно с определенной уверенность говорить о роли вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе в качестве фактора, оказывающегося провокатором повышенной пролиферации лимфатических клеток (но их ДНК не туморогенно). При этом лимфоидные клетки повышенно мутируют и в них возникают специфические мутации, приводящие к развитию лимфомы.

В 1982 году был выделен ретровирус от больного Т-клеточным лейкозом и назван человеческим Т-клеточным вирусом I - HTLV-I. В настоящее время этот вирус и антитела к нему выделяют от больных лейкозом, медицинского персонала. Как и другие ретровирусы (HTLV-II, выделенный от больных волосатоклеточным лейкозом, HTLV-III или HIV, вызывающий СПИД), вирус Т-клеточного лейкоза человека с помощью реверсивной транскриптазы способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию, вызывающую непрерывную пролиферацию клетки без дифференцировки. Однако не всякое присутствие вируса сопровождается образованием лейкозного клона.

Нет основания отрицать возможную роль вируса как мутагена в лейкогенезе человека. Как мутаген вирус не является специфическим фактором. В пользу вирусной природы лейкозов приводятся случаи так называемого горизонтального распространения лейкозов в отдельных семьях, когда лейкозами (чаще разными!) заболевают некровные родственники или соседи. Объяснение подобных явлений с позиции "заразности" кажется наиболее простым. Однако не следует сбрасывать со счетов воздействие мутагенных факторов, которые могли действовать в доме или помещении, где проживали эти люди.

Роль вирусов обсуждается при рецидиве лейкоза из донорских клеток при трансплантации костного мозга у больных острым лейкозом, хроническим миелозом. Поскольку сохраняется форма лейкоза и тип хромосомной перестройки то, вероятно, речь идет о переносе ДНК лейкозной клетки в геном донорской клетки.

 Роль наследственности.  Лейкоз может возникнуть в семьях, где уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегистрированы генетические дефекты с изменениями или без изменений хромосом.

Особый интерес представляют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов.

Прежде всего это наследственные болезни со спонтанными разрывами хромосом, не расхождением соматических или половых хромосом: болезни Дауна, Блюма, Фанкони, Клайнфелтера, Тернера, болезни не расхождения пар хромосом 8,9 или 13-14 и другие. Еще до введения в практику хромосомного анализа Кривит и Гуд (1954) отметили связь острых лейкозов с синдромом Дауна. В 1961 году была описана трисомия по 21-й паре хромосом, характерная для синдрома Дауна, и отмечено, что частота лейкозов при этом синдроме возрастает в 18-20 раз.

Наследственные болезни с не расхождением в группе половых хромосом (синдром Клайнфелтера, Тернера) также часто осложняются острыми лейкозами.

В семьях с наследственными хромосомными дефектами, особенно не расхождением хромосом нередки случаи острого миелобластного лейкоза или хронического миелолейкоза у нескольких членов, т.е. лейкоз может быть и у члена семьи, не имеющего видимого дефекта хромосом.

Наконец, миелоидные лейкозы часты в семьях с разными генетическими дефектами и у лиц с генетическими заболеваниями неопухолевой природы, например, они описаны при синдроме Морфана, несовершенном остеогенезе, при болезни Гоше. При наследственных болезнях, поражающих костный мозг, вероятность развития миелоидного лейкоза особенно высока.

Острые миелоидные лейкозы и хронический миелолейкоз в семьях с генетическими заболеваниями с хромосомными дефектами и без них отличаются, как правило, неблагоприятным течением - быстротой опухолевой прогрессии и плохим эффектом терапии.

Таким образом, к острым лейкозам из клетки-предшественницы миелопоэза и хроническому миелолейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа.

Наследственный генез отдельных случаев хронического лимфолейкоза, роль этнических особенностей в его развитии, описание случаев рецессивного и доминантного наследования этого лейкоза известны давно. В 1957 году Мак-Магон и Келлер обратили на несколько большую заболеваемость в США хроническим лимфолейкозом среди евреев - выходцев и Восточной Европы по сравнению с другими выходцами от туда. Лейкозы из клетки-предшественницы лимфопоэза нередко развиваются при наследственных болезнях, которые связаны с дефектами иммунитета. К таким болезням с известной нестабильностью хромосом и без нее относятся:

а) атаксия-телеангиэктазия;

б) болезнь Вискотта-Олдрича;

в) болезнь Братона - агаммаглобулинемия.

При этих наследственных синдромах часты лимфосаркомы и острые лимфобластные лейкозы.

Поскольку группа лимфатических лейкозов характеризуется довольно определенной картиной хромосомных нарушений, следует сделать вывод, что наследственные дефекты лимфатической ткани, складывающиеся в определенные клинические синдромы, способствуют повышенной мутабельности хромосом лимфатических клеток-предшественниц, на фоне которых возникают специфические мутации, приводящие к развитию лифатических опухолей.

Показано, что хромосомный аппарат претерпевает многократные повреждения в отдельных нуклеотидах, подвергающихся репарации за счет системы нуклеаз. Химические мутагены и ионизирующая радиация существенно увеличивает частоту этих спонтанных повреждений. Однако их закрепление в виде мутаций возможно лишь при ошибках репаративных процессов.

У человека известны заболевания, текущие с нарушением продукции фермента эндонуклеазы, ответственного за репарацию нарушений ДНК: пигментная ксеродерма и анемия Фанкони. При этих заболеваниях отмечается существенное повышение частоты новообразований: рак кожи при пигментной ксеродерме, острые лейкозы при анемии Фанкони. По-видимому, именно с этих позиций следует рассматривать независимость возникновения хронических лимфопролиферативных заболеваний от действия известных мутагенов. Можно предполагать, что возникновение этих опухолей связано с повреждением какого-либо очень узкого участка генома. В связи с этим вероятность подобной мутации экзогенного происхождения становится исключительно малой, зато резко возрастает роль генетического предрасположения к повреждению в этом месте. Эти легко повреждаемые участки могут как приобретаться под влиянием мутагена, так и наследоваться.

Завершая раздел по этиологии лейкозов, следует подчеркнуть, что сегодня еще произносят по традиции фразу "этиология лейкозов неизвестна", тогда как хорошо изучены многочисленные мутагенные факторы, вызывающие лейкоз человека, изучены на хромосомном уровне места приложения мутагенов, механизм их повреждающего воздействия. Уже сегодня понятно, что клональные основы лейкозогенеза исключают общие рассуждения о "вирусной этиологии лейкозов", так как вирус, если и участвует в становлении того или иного гемобластоза, то вызывает либо единичный акт мутации, либо заражение многих клеток, которые, будучи поврежденными и активно пролиферирующими, реализуют мутацию в какой-то одной клетки без обязательного включения вирусной ДНК в геном клетки.

Анализ этиологических факторов лейкозогенеза показывает, что возникновение каждого случая лейкоза может быть обусловлено или преимущественно внешними факторами, или эндогенной предрасположенностью, или комбинацией того и другого - все это факторы, вызывающие не сам лейкоз, а повышенную мутабельность ткани, на которую они влияют и где позже развивается опухоль. Знание этих факторов помогает правильно организовать профилактику, но никакой роли в терапии гемобластозов не играет.