Патофизиология системы терморегуляции. Лихорадка.

Оглавление

1. Предисловие

2. Введение

3. Этиология лихорадки

4. Патогенез лихорадкип

5. Значение лихорадки

6. Общие принципы применения антипиретиков и показания для проведения пирогенотерапии.

7. Механизмы угнетения лихорадки.

В процессе эволюции сложилась группа живых существ, способных поддерживать постоянство температуры тела - теплокровные (гомойтермные) организмы. Они в малой степени зависят от колебаний окружающей температуры и характеризуются более высокой реактивностью и резистентностью. Система терморегуляции может находиться в следующих состояниях:

1. Нормотермия (эутермия) - при внешней температуре, соответствующей минимальным энергозатратам.

2. Гипертермия — при экстремальных условиях с повышением внутренней температуры тела.

3. Гипотермия - в условиях, когда внутренняя температура тела понижается.

В особую группу выделяют лихорадочные состояния.

Лихорадка (горячка, febris ) - одно из древнейших понятий в медицине. Яркость и доступность прямому наблюдению ее внешних проявлений: озноб, необычное разогревание тела, повышенное потоотделение, привело к возникновению понятия еще в античной медицине. Первоначально его содержание было чисто нозологическим - «лихорадочная болезнь». Условно, в нозологическом смысле, этот термин фигурирует и в наше время - лихорадка Q , Денге, паппатачи, геморрагические лихорадки...

Лихорадка - своеобразный общий симптом различных нозологических форм заболеваний.

Еще в XIX веке Liebermeister подчеркивал, что лихорадка основывается на перестройке системы терморегуляции на новый, более высокий температурный уровень с сохранением у лихорадящего больного этого уровня независимо от колебаний внешней температуры.

По мнению С.П.Боткина в основе лихорадки лежат вызванные болезнетворным агентом возбуждение центра теплопродукции и увеличение процессов горения с одновременным угнетением нервного аппарата, заведующего охлаждением тела.

В XIX веке на смену преобладавшему в то время среди врачей традиционному взгляду о лечебных силах лихорадочного жара пришло представление о чрезвычайной опасности повышения температуры тела и прямой зависимости большинства структурных и функциональных нарушений при лихорадочных болезнях от влияния самой высокой температуры. Ярким представителем этого направления был немецкий врач Брандт, утверждавший: «Врач, не применяющий энергичных жаропонижающих средств при лихорадке, должен считаться убийцей своих больных...».

К началу XX века этот массовый клинический эксперимент закончился полным банкротством активной жаропонижающей терапии как всеобщего средства лечения лихорадочных болезней.

В последующее время изменения теплообмена признавались лишь одним из вторичных проявлений нарушений в организме, а под лихорадкой понимался весь сложный комплекс расстройств, включая и интоксикацию (В.В.Подвысоцкий, 1905).

Лихорадка может быть инфекционной - под влиянием биологических факторов от вирусов до простейших и неинфекционной (асептической) под действием различного рода травм: кровоизлияние, ожог и др., при инфаркте, опухолях и лейкозах, ускоренном гемолизе, аллергии, алкогольном поражении печени (белая горячка), укусах насекомых и т.д. Таким образом, этиологически лихорадка неспецифична, но патогенетически едина в своей основе при действии любых фебригенных факторов.

Лихорадка представляет собой сложный симтомокомплекс ответных реакций, включающий:

1) опосредованное пирогенами (жарнесущими факторами) повышение температуры тела;

2) активацию многочисленных физиологических систем, включая эндокринную и иммунную;

3) частое развитие острофазовой реакции.

Лихорадка - типовой патологический процесс, эволюционно сформированный у гомойтермных, преимущественно защитно-приспособительного значения, характеризующийся перерестройкой температурного гомеостаза на более высокий уровень под действием веществ пирогенной природы.

Для поддержания постоянной температуры ядра тела необходимо взаимодействие процессов теплопродукции и теплоотдачи, выражением которого является температурный гомеостаз - поддержание заданного значения точки температурного гомеостаза. Тепло образуется в результате биохимических процессов, протекающих во всех живых клетках. На уровне митохондрий энергия используется в окислительном фосфорилировании для синтеза АТФ, но некоторая часть этой энергии рассеивается в виде тепла в окружающих тканях. Во время физической работы часть тепла (до 25%) вырабатывается при сокращении скелетных мышц.

У взрослых основным способом увеличения выработки тепла является мышечная дрожь. Несократительный термогенез более представлен в раннем детском возрасте. Несократительный термогенез характерен для различных тканей: сердце, дыхательные мышцы, печень. Но главное значение имеет бурая жировая ткань — специализированная форма жировой ткани, располагающаяся между лопатками, в области шеи, надпочечников и вокруг кровеносных сосудов, характеризующаяся бурым цветом, развитым сосудистым руслом и обилием митохондрий.

Тепло, вырабатываемое во внутренних органах, распределяется кровеносной системой. В ответ на импульсы нервной системы кровообращение определяет температуру различных отделов тела и скорость теплоотдачи с поверхности тела посредством проводимости, конвекции, излучения и испарения - во всех этих механизмах важна активность кожного кровотока.

Терморегуляция осуществляется группой связанных нервных образований и соединительных волокон, исходящих из гипоталамуса и лимбичекой системы и идущих через нижние отделы ствола мозга и ретикулярную формацию в спинной мозг и симпатические ганглии.

Главную роль в терморегуляции играет преоптическая область переднего отдела гипоталамуса возле дна третьего желудочка. В составе главного центра терморегуляции выделяют:

1) термочувствительную область («термостат»);

2) термоустановочную область

3) центры теплопродукции и теплоотдачи.

Центральное звено осуществляет следующие функции:

1) установку и контроль за отклонением реальной температуры от установочного уровня с учетом величины температуры различных частей тела;

2) обеспечивает включение соответствующих эффекторных реакций

терморегуляции, направленных на уменьшение величины рассогласования в регуляторе;

3) осуществляет сопряжение теплорегуляции с другими физиологическими системами организма.

Одним из основных элементов физиологического термостата является система, обеспечивающая установочную точку регуляции - референтный уровень, set point - механизмы мало изучены, но предполагается, связаны с изменением частоты разрядов тепловых или холодовых нейронов. Нейроны «термостата» регистрируют температуру артериальной крови, протекающей через мозг и получают импульсы от терморецепторов кожи, внутренних органов, в том числе и отделов ЦНС. Далее информация передается в термоустановочную область, функция которой состоит в анализе информации, ее сравнении с установочной точкой. При расхождении показаний изменяется функция центров теплопродукции и теплоотдачи. Последние, в свою очередь, опосредуют свое влияние через вегетативную нервную систему и эндокринные железы (гипофиз, надпочечники, щитовид-

ную железу). При возбуждении симпатической нервной системы происходит спазм кожных сосудов (адренергические волокна), уменьшение потоотделения (холинергические волокна), повышается выход в кровь адреналина (гликогенолиз - гипергликемия), тиреоидных гормонов (разобщение окислительного фосфорилирования), надпочечников (глюконеогенез - гипергликемия). Адренергические импульсы активируют несократительный термогенез в бурой жировой ткани, мышцах, печени. При активации соматических нервных влияний происходит повышение мышечного тонуса, появляется мышечная дрожь, как проявление процессов сократительного термогенеза.

Синаптическими медиаторами для нейронов «термостата» является норадреналин и серотонин, а для нейронов термоустановочной области - ацетилхолин.

Постоянная температура тела у гомойтермных сохраняется только во внутренних органах (ядро тела), температура кожи колеблется в широких пределах; наиболее высокая в областях, близких к крупным артериям - подмышечные, паховые, подколенные. В норме температура в подмышечной впадине составляет 36,5 - 36,9°С.

В терморегуляции очень важна роль центральной нервной системы. Описаны случаи чисто нервных (психогенных) лихорадок, развивающихся у людей с нервно-вегетативной неустойчивостью и, тем более, с психическими заболеваниями. В состоянии резкого возбуждения температура повышается до 40°С и выше, в состоянии же депрессии часто отмечается гипотермия, доходящая до 29-3 0°С.

Возможность искусственного вызывания повышения температуры при первичном воздействии на нервную систему демонстративна при раздражении полосатого тела - «тепловой укол».

Поперечная перерезка спинного мозга в грудном и поясничном отделах ведет к выраженному нарушению терморегуляции. Особенно резко при перерезке на уровне нижних шейных сегментов (подобно между таламусом и передними буграми). В этих случаях развивается пойкилотермия.

Лихорадка вызывается пирогенами - жарнесущими веществами инфекционной или неинфекционной природы. Пирогены традиционно делят на экзогенные и эндогенные. Экзопирогены представлены в основном веществами микробной природы, их токсинами и метаболитами. Причем пирогенной активностью обладают все бактерии как патогенные, так и не патогенные. Химическими способами получены в очищенном виде из бактерий пиромен, пирексаль, пирогенал, применяющиеся в клинической практике.

Зкзопирогены — вещества преимущественно липополисахаридной природы, при повторном введении их в небольших количествах развивается толерантность, они более активны при внутривенном или интралюмбальном введении. Согласно современньм представлениям экзопирогены, независимо от их физико-химических свойств, инициируют лихорадку, побуждая клетки организма продуцировать эндогенные пирогены.

Эндопирогены - клеточные пирогенные цитокины - являются главными факторами лихорадки. Установлено, что некоторые эндогенные факторы способны усилить выработку пирогенных цитокинов. К ним относят комплексы антиген/антитело в присутствии комплимента, метаболиты андрогенных кортикостероидов, воспалительные желчные кислоты.

Цитокины действуют в рамках сложной регуляторной сети, в которой информация передается клеткам комбинациями или, вероятно, последовательностями цитокинов и других биологически активных факторов (например, гормонов). Из-за таких сложных взаимодействий трудно определить непосредственную биологическую активность конкретных цитокинов и, по-видимому, они обладают общей способностью вызывать лихорадку.

Местом образования эндопирогенов являются гранулоциты, моноциты, фиксированные макрофаги - альвеолярные, печеночные, селезеночные, костного мозга и лимфатических узлов, эндотелий, эпителий, фибробласты, астроциты и тучные клетки. Образование пирогенов происходит в условиях их достаточной функциональной активности при фагоцитозе

бактерий, вирусов и других корпускулярных частиц, в том числе и индиферентных, например, зимозана. Реакция протекает в две фазы:

1) активации - фаза характеризуется изменением энергетики клетки в направлении гликолиза с последующей продукцией белка с пирогенной активностью. Блокада гликолиза с помощью цианидов не влияет ни на фагоцитарную активность, ни на образование пирогенов. В условиях гипоксии продукция пирогенов протекает даже интенсивнее. Блокада же сульфгидрильных групп тормозит продукцию пирогенов, поскольку при этом нарушается активность ферментов, участвующих в пирогенезе.

2) выделения эндопирогенов во внеклеточную среду. Гранулоциты способны выделять пирогены в течение 18 часов, моноциты - до 36 часов.

К числу наиболее изученных пирогенных цитокинов относятся: ИЛ-1, ФНО-, ИЛ-6 и  - ИФ. Даже эти несколько цитокинов находятся в сложном взаимодействии друг с другом и в определенных условиях усиливают экспрессию других цитокинов или их рецепторов, в других условиях они эту экспрессию снижают. Рассмотрим более подробно особенности пирогенных цитокинов.

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лейкоцитарный пироген). В качестве его основных источников выступают моноциты, макрофаги, эндотелий и фибробласты, кератиноциты, астроциты. Среди биологических эффектов: стимуляция фибробластов, индукция эндотелиальных адгезивных молекул, усиление фагоцитоза макрофагами, ускорение заживления ран, активация Т-лимфоцитов, костимуляция пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

ФНО- (кахетин) - в качестве источников возможны моноциты, макрофаги, лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, эндотелиальные и тучные клетки, клетки Купфера. Эффекты выражаются усилением фагоцитоза, некроза опухолей, индукции адгезивных молекул, дифференцировки В-клеток.

ИЛ-6 (-интерферон 2). Источниками могут быть моноциты, макрофаги, лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, строма костного мозга. Эффективен в отношении роста и дифференцировки В-клеток и синтеза иммуноглобулинов, индукции реакций «острой фазы».

-ИФ (иммунный интерферон типа 11): в качестве источников могут быть Т-клетки, NK (естественные киллеры) клетки. Биологические эффекты выражаются активацией макрофагов, антивирусной активностью, усилением экспрессии эндотелиальной адгезии.

Все эти пирогенные цитокины имеют белковую природу (мономеры с молекулярной массой 17-30 килодальтон). Их не удается обнаружить в нормальных условиях у здоровых лиц, но в ответ на стимулы они продуцируются различными клетками, имеют короткий период полувыведения. Пирогенные цитокины плейотрофны, т.е. взаимодействуют с рецепторами мембран различных клеток организма и вызывают как локальные, так и системные эффекты.

Согласно одной из гипотез взаимодействие между пирогенными цитокинами и их рецепторами в преоптической области переднего гипоталамуса активирует фосфолипазу А2, высвобождая арахидоновую кислоту плазматической мембраны в качестве субстрата циклооксигеназного пути. Некоторые цитокины могут вызывать такой эффект посредством прямого увеличения экспрессии циклооксигеназы, в результате чего образуется метаболит арахидоновой кислоты – Рg E₂, выполняющий роль локального медиатора лихорадки. Показано также участие и других медиаторов - моноамины, цАМФ.

Под влиянием медиаторов изменяется чувствительность нейронов центра терморегуляции к холодовым и тепловым сигналам, так, что к холоду чувствительность возрастает, а к теплу снижается. Предполагается, что главньм эффектом медиаторов является повышение частоты разрядов преоптических нейронов, что и приводит к активации механизмов, снижающих теплоотдачу и повышающих теплопродукцию.

Сущность изменения системы терморегуляции при лихорадке состоит во временной перестройке установочной точки температурного гомеостаза на новый, более высокий уровень. При этом выявляется расхождение между информацией от периферических и центральных терморецепторов и стандартных сигналов сравнения (установочная точка) прежнего уровня и новой установочной точкой. Исходная температура тела воспринимается как пониженная, что и приводит через эффекторные образования к большей задержке тепла путем изменения химической и физической терморегуляции.

При устранении рассогласования в регуляторе процессы терморегуляции вновь выравниваются. При этом сохраняется их способность реагировать на колебания температуры окружающей среды.

Прекращение пирогенной стимуляции приводит к возврату установочной точки на исходный уровень с последующим изменением соотношения теплопродукции и теплоотдачи с преимущественным усилением процессов теплоотдачи.

Общий патогенез лихорадки.

Экзопирогены при воздействии на органы и ткани организма инициируют образование эндогенных пирогенных цитокинов и последние через продукцию локальных медиаторов приводят к изменению чувствительности термонейронов с последующим изменением установочной точки температурного гомеостаза. В этих условиях активируются процессы задержки тепла в организме. Активация симпатоадреналовой системы выражается через холинергические нервные влияния торможением потоотделения, через адренергические - сужением периферических сосудов и уменьшением кожного кровотока, а также усилением окислительных процессов в бурой жировой ткани, мышцах и печени ( несократительный термогенез). Активация соматических нервов приводит к повышению мышечного тонуса, мышечной дрожи (сократительный термогенез). Итак, уменьшение теплоотдачи и повышение теплопродукции приводит к задержке тепла в организме с последующим повышением температуры тела. Участие гормонов в патогенезе лихорадки выражается изменением чувствительности центров терморегуляции к пирогенам.

Например, при гипертиреозе, инфекционные заболевания сопровождаются более высоким подъемом температуры, а при гипотиреозе лихорадка обычно менее выражена. Важно, что тироксин не только повышает чувствительность термонейронов к пирогенам, но и обладает «разобщающим» действием на окислительное фосфорилирование. Глюкокортикоиды тормозят развитие лихорадки в связи с ингибированием метаболических процессов в пирогенсинтезирующих клетках. Половые гормоны, активируют образование пирогенных цитокинов.

Традиционно в патогенезе лихорадки принято выделять три стадии.

Stadium incrementum (стадия подъема температуры).

Подъем температуры связан с изменением теплорегуляции, причем теплопродукция превышает теплоотдачу. Изменяются и та и другая, но ведущее значение имеет у взрослых ограничение теплоотдачи, поскольку дополнительных энергетических затрат при этом не требуется. На фоне умеренной активации симпатоадреналовой системы отмечается повышение содержания адреналина в крови и тканях, возрастает тонус периферических сосудов, снижается потоотделение. Уменьшается теплоотдачи за счет ограничения конвекции, испарения и теплопроведения. Отмечается возбуждение холодовых рецепторов, усиливается сократительный термогенез. В крови возрастает содержание глюкозы, жирных кислот, активируется окисление, возрастает несократительный термогенез. Стимулируются клеточные и гуморальные механизмы защиты, повышается антитоксическая функция печени. Развивается лейкоцитоз, усиливается фагоцитарная активность. Увеличивается продукция глюкокортикоидов, активируется сердечная деятельность и внешнее дыхание.

Stadium fastigium (acme).

На фоне продолжающейся пирогенной стимуляции устанавливается новый уровень терморегуляции, устраняется дисбаланс в деятельности вегетативной нервной системы. Исчезает спазм периферических сосудов, восстанавливается потоотделение. Теплопродукция и теплоотдача вновь уравновешены. Возрастает температура покровных тканей. Исчезает озноб. Отмечается уменьшение сократительного термогенеза, но сохраняется повышенный уровень несократительного. Высока эффективность неспецифических защитных механизмов и гуморальных и клеточных иммунных реакций.

Stadium decrementum.

Снижение содержания пирогенов в крови и клетках (деградация пирогенов) ведет к нормализации уровня установочной точки температурного гомеостаза с последующим изменением соотношения теплопродукции и теплоотдачи. Угнетается активность симпатоадреналовой системы, расширяются периферические сосуды с активацией кожного кровотока, усиливается потоотделение и все виды физической теплорегуляции. Снижается сократительный и несократительный термогенез. Все эти процессы обеспечивают снижение температуры ядра тела до исходной.

Степень деградации пирогенов определяет и скорость снижения температуры тела. Литическое снижение может длиться несколько суток, а критическое - несколько часов. Во втором случае в связи с быстрым расширением периферических сосудов отмечается значительное депонирование крови в емкостных сосудах и падение артериального давления до нулевых величин; возможен выход в сердечно-сосудистую недостаточность.