Вроджені вади розвитку

Рисунок 1.8 - Види вроджених вад

Основними механізмами тератогенезу є зміна розмноження, міграції та диференціації клітин. Порушення розмноження проявляється заторможенням проліферативної активності клітин аж до зупинки. Результатом є аплазія чи гіпоплазія будь-якого органа чи його частини.

Ще одним наслідком порушення розмноження є затримка злиття ембріональних стуктур, що вірогідно лежить в основі дизрафій (у тому числі щілини губи, піднебіння, спинномозкових та черепно-мозкових кил (гриж).

Іншим видом зміни контролю розмноження клітин, що проявляється на тканинному рівні, є порушення генетично запрограмованого процесу загибелі клітин. Такий механізм лежить в основі персистування та багатьох видів атрезій. Через порушення міграції клітин можуть розвиватися гетеротопії.

Порушення диференціації може відбуватися на будь-якому етапі розвитку, що спричиняє створення маси недиференційованих клітин, агенезії, морфологічну та функціональну незрілість, а також персистування ембріональних структур.

Незважаючи на різноманітність клінічних проявів спадкових хвороб, можна виділити їх характерні особливості. Особливістю формування клінічних проявів різних форм спадкової патології є порушення обміну речовин. Але лише сукупність клінічних, біохімічних, морфологічних особливостей дає можливість виявити спадкову патологію у пацієнта.

Значна кількість спадкових хвороб маніфестує в перинатальному та ранньому дитячому віці. Зазвичай перші симптоми спадкових захворювань діагностуються вже після народження (щілина губи чи піднебіння, додаткові пальці, відсутність кінцівок, дефекти стінки черевної порожнини, пупкова кила, неперфорований анус та ін). Прикладом таких захворювань є хромосомні хвороби, ахондроплазія та інші форми ураження скелета. Перші клінічні прояви спадкових захворювань можуть провлятися і значно пізніше. У 25% хворих спадковою патологією маніфестація моногенних хвороб наявна уже в період новонародженості, у віці 3 років – в 70%, а в кінці пубертатного періоду проявляються уже 90% захворювань.

Для спадкових захворювань характерний прогредієнтний перебіг (постійне погіршення загального стану з наростанням негативних симптомів у пацієнта). Наприклад, для фенілкетонурії, за відсутності лікування, з ростом дитини спостерігається виникнення та зростання симптомів психомоторного відставання, формування розумової відсталості та вторинної мікроцефалії; для хвороби Тей-Сакса, починаючи з 6-місячного віку, розвивається демієлінізація нервових волокон, яка поступово призводить до смерті. Генетичною основою прогредієнтності є безперервне функціонування патологічного гена, що порушує нормальне функціонування клітин, тканин та органів і відсутність продукту мутантного гена, що призводить до декомпенсації. Ступінь хронізації та прогредієнтності для одного і того самого захворювання (синдрому) може відрізнятися.

Практично для всіх форм спадкової патології характерна множинність уражень, що обумовлено плейотропною дією гена (здатністю контролювати розвиток ознак організму). Наприклад, при синдромі Марфана наявні ураження кісткової, серцево-судинної системи та органів зору; при синдромі Лоуренса-Муна уражені кісткова, сечостатева, ендокринна системи та органи зору; при галактоземії – наявні ураження печінки, центральної нервової системи, органів зору. При деяких спадкових захворюваннях спостерігається первинна плейотропна дія в результаті хвороб накопичення (наприклад, при автосомно-рецесивному захворюванні Вільсона-Коновалова: аномалія сироваткового білка церулоплазміну не забезпечує ефективного транспорту міді, що спричиняє відкладення її в різних органах та тканинах і призводить до множинних уражень).

Для спадкових захворювань характерний сімейний характер патології, тобто повторення аналогічних випадків у членів однієї сім’ї. Разом з тим наявність захворювання тільки в одного із членів (спорадичний випадок) не виключає спадкового характеру патології. Подібна ситуація може бути обумовлена в ряді випадків: наявністю домінантної мутації (що виникла як в автосомній, так і в Х-хромосомі одного із батьків), чи явищами неповної пенетрантності домінантного гена, чи гетерозиготним носійством обох батьків, чи наявністю рецесивної Х - зчепленої патології.

У діагностиці спадкових захворювань важливе значення мають специфічні симптоми. Так, у дитини з щілиною піднебіння за наявності симетричних «ямок» чи фістул на слизовій нижньої губи свідчить про автосомно-домінантний синдром Ван дер Вуда; наявність широкого першого пальця на руках та стопах у дитини з прогресуючою розумовую відсталістю наводить на думку про автосомно-домінантний синдром Рубінштейна-Тейбі.

При встановленні діагнозу спадкової патології важливе значення надається наявності резистентності спадкових захворювань до найбільш поширених методів лікування. Наприклад, лікування антибіотиками гнійних уражень шкіри при первинному імунодефіциті у дітей не дає бажаного результату, або лікування екземи при проявах протокопрофірії. У той же час призначення патогенетичного лікування дає бажаний ефект.

Важливо зазначити, що окремо взята особливість не є абсолютним критерієм спадкової патології, а в сукупності вони дають змогу запідозрити спадкову патологію.

Клінічний поліморфізм спадкової патології, що визнчається одним геном, може проявитися різною тяжкістю та часом маніфестації. Наприклад, хорея Гентингтона, середній вік маніфестації якої 40 років, може початися в дитячому віці, а в деяких випадках дебют захворювання спостерігається після 60 років.

Відомо, що мутантний ген не завжди проявляється фенотипово, а якщо проявляється, то ступінь прояву може бути різним у різних хворих. Вірогідність або частота проявів ознаки (хвороби) у носія такого гена називається пенетрантністю, а ступінь вираженості дії гена називається експресивністю. Якщо наявність цього гена є єдиною умовою для прояву, то говорять про 100% пенетрантність, а якщо не у всіх випадках – то про неповну пенетрантність. Одне і те саме захворювання може мати різний перебіг навіть у членів однієї родини. При цьому мають на увазі різну експресію гена. Інколи прояви настільки незначні, що їх важко виявити.

У випадках, коли клінічні стани подібні в сім’ях з різними генетичними дефектами, то говоримо про генетичну гетерогенність спадково обумовлених захворювань. Прийняті назви багатьох патологічних станів і навіть захворювань часто приховують наявну гетерогенність. Під кожною назвою, наприклад ”синдром кровоточивості”, “розумова відсталість”, “глухота”, анемія і т.д., приховано багато клінічних, біохімічних і генетично самостійних станів. Більше того, клінічно однорідні захворювання можуть бути генетично гетерогенними, якщо єдиний шлях обміну речовин заблокований у його різних місцях, як наприклад, при адреногенітальному синдромі. Разом з тим відсутність чи нестача одного і того самого кінцевого продукту, наприклад нестача гемоглобіну, що викликає анемію, може бути результатом мутацій різних генів. Ознаками гетерогенності спадкового захворювання є:

-наявність сімей з різними типами успадкування клінічно подібних станів. Наприклад, пігментний ретинін (зниження нічного зору, звуження полів з подальшою прогресуючою втратою зору до повної сліпоти) може успадковуватися як автосомно-домінантна, або автосомно-рецесивна, або Х-зчеплена рецесивна ознака;

-народження здорових дітей у шлюбах хворих автосомно-рецесивними захворюваннями (наприклад, у шлюбах глухонімих батьків, що хворіють автосомно-рецесивними формами захворювання, народжуються діти з нормальним слухом);

-виявлення різних основних біохімічних дефектів (при синдромі Санфіліппо (порушення обміну глюкозоаміногліканів, наявна підвищена екскреція гепарансульфату з сечею, тяжкими соматичними порушеннями та розумовою відсталістю) виділяють 4 типи біохімічних дефектів (при типі А відсутній фермент гепарин-N-сульфатаза, при В - N-ацетил-а-глюкозоамінідаза, при С – глюкозамінацетилтрансфераза, а при Д - N-ацетил-глюкозамін-6-сульфат-сульфатаза.

Особливістю спадкової патології є її поліморфізм клінічних та лабораторних проявів. Наприклад, у частини хворих із синдромом Марфана діагностується пролапс мітрального клапана, а в інших – аневризма аорти. При цьому може страждати зір, що зумовлено підвивихом кришталика, а може бути міопія слабого ступеня. Іншим прикладом може бути нейрофіброматоз 1-го типу. В одного хворого наявна клінічна картина множинних нейрофібром та пухлин, в той же час в іншого хворого (навіть у члена сім’ї) наявні лише пігментні плями кольору кави з молоком та веснянки у пахвинних, пахових ділянках та на ногах.

При аналізі родоводу обов’язковим елементом є легенда родоводу – інформація про членів роду з детальною характеристикою будь-яких, але важливих для аналізу відомостей. Легенда містить:

-детальний опис кожного члена сім’ї, відомості про якого важливі для розуміння характеру спадкування захворювання (ознаки) або особливостей клінічного перебігу;

-перелік медичних джерел та інших відомостей з інформацією;

-відомості про характер патологічного процесу чи його локалізацію (наприклад, злоякісна пухлина шлунка);

-відомості на час прояву захворювання та особливості перебігу;

-відомості про вік та причину смерті;

-відомості методів діагностики та ідентифікації (наприклад, кількісний чи якісний характер описаної ознаки).

Проводиться генетичний аналіз зібраного родоводу для встановлення генетичних закономірностей, пов’язаних з аналізованим захворюванням чи ознакою. Для встановлення спадкового характеру ознаки (хвороби) використовують різні методи статистичної обробки одержаних відомостей.

Законам, відкритим Менделем, підпорядковуються тільки ті спадкові захворювання, причиною яких (етіологічним фактором) є мутації одного гена. Залежно від хромосомної локалізації гена і характеристик гена вирізняють і типи успадкування (автосомно-домінантний, автосомно-рецесивний (нестатевих хромосом), Х-зчеплений домінантний і рецесивний типи успадкування, Y-зчеплене успадкування та мітохондріальне успадкування).

При обстеженні пацієнта з підозрою на генетичне захворювання і при опису клінічного фенотипу лікарю важливо дотримуватися стандартної класифікації основних клінічних, антропометричних характеристик.

Установлення скарг та розпитування по органах та системах дозволяють виявити основні причини, визначитися згодом щодо зібраного анамнезу. Необхідно встановити, коли з’явилися симптоми (одразу після народження чи через певний час), яким був початок проявів захворювання. Важливо одержати інформацію не лише від батьків, але і з медичної документації (обстеження в період вагітності). Особлива увага звертається на антропометричні показники. Це дозволяє констатувати пренатальну гіпотрофію (переважне відставання в масі тіла при нормальному зрості для даного віку гестації) та пренатальну гіпоплазію (зменшення маси тіла та зросту для відповідного гестаційного віку). При цьому користуємося таблицями основних параметрів фізичного розвитку при народженні залежно від гестаційного віку.

В анамнезі життя дитини з вродженою вадою розвитку необхідно приділити увагу відомостям про батьків, за допомоги чого можуть бути встановлені значні фактори ризику.

Необхідно встановити соціальний портрет сім’ї: звідки вони, чи не є родичами, їхнє соціальне становище, професійні шкідливі фактори, шкідливі звички, бажаність даної вагітності та інше.

Оцінюються здоров’я батьків, їхній вік, наявність хронічних захворювань, ендокринної та гінекологічної патології, вплив попереднього лікування, рентгенологічне обстеження та використання гормонального та цитостатичного лікування.

Збирається детальний акушерський анамнез матері. Встановлюються перебіг вагітності, наявність маловоддя, результати скринінгів. Установлюються відомості про пологи, стан після народження, результати подальшого розвитку.

Зазначаються збільшення маси тіла після народження та довжина тіла щомісячно.

Таблиця 1.4 – Збільшення маси тіла та зріст у дітей віком до року

Вік у міс.	Збільшення маси за місяць, г	Збільшення маси за період, г	Збільшення росту за місяць, см	Збільшення зросту за період, см
1	2	3	4	5
1	600	600	3	3
2	800	1400	3	6
3	800	2200	2,5	8,5
4	750	2950	2,5	11
5	700	3650	2	13
6	650	4300	2	15
7	600	4900	2	17
8	550	5450	2	19
9	500	5950	1,5	20,5
10	450	6400	1,5	22
11	400	6800	1,5	23,5
12	350	7150	1,5	25

Проводиться оцінка фізичного та психомоторного розвитку, враховуючи вікові особливості.

Таблиця 1.5 - Психічний розвиток дитини у віці до року

Вікові навички	Вік, міс.
Тримає голову в положенні на животі	1-2
Тримає голову у вертикальному положенні	2-3
Стежить за іграшками	1,5-2
Усміхається	1,5-2
Гулить	2-3
Бере іграшку та тягне до рота	3,5-4
Перевертається зі спини на живіт	5-6
Впізнає своїх та чужих	5-6
Лепече	5-6
Повертається із живота на спину	6-7
Продовження табл.1.5
Сидить без підтримки	6-7
Повзе на животі	7-8
Встає на четвереньки	8-9
Сідає з положення на спині	9-10
Повзе карачки	9-10
Розуміє мову	8-10
Стоїть із підтримкою	8-11
Говорить „мама”, „тато”	10-12
Стоїть	10-12
Ходить	10-14

Необхідно звертати увагу на те, чи є подібні симптоми, що встановлені у дитини, вади розвитку у батьків, сибсів та інших кровних родичів, що враховуватиметься під час проведення генеалогічного обстеження.

Об’єктивне обстеження пробанда проводиться в чіткій послідовності:

1) маса тіла, 2) зріст, 3) шкіра, 4) нігті, 5) волосся, 6) підшкірна клітковина, 7) м’язи, 8) череп, 9) вушні раковини, 10) ділянка очей, 11) ніс, 12) губи та порожнина рота, 13) верхня та нижня щелепи, 14) зуби, 15) язик, 16) піднебіння, 17) шия, 18) грудна клітина, 19) хребет, 20) живіт, таз, 21) верхні кінцівки, 22) нижні кінцівки, 23) ЦНС, головний та спинний мозок, 24) серцево-судинна система, 25) органи дихання, 26) шлунково-кишковий тракт, 27) сечова система, 28) статеві органи, 29) залози внутрішньої секреції, 30) селезінка, тимус.

Важливо приділяти увагу реєстрації не тільки вроджених вад розвитку (ВВР), але і малим аномаліям розвитку (МАР). МАР становлять близько половини всіх морфологічних ознак, які використовуються для диференціальної діагностики синдромів множинних вад розвитку (МВР). До МАР відносять морфологічні зміни органа, які виходять за норму чи знаходяться близько між нормою та патологією.

Серед МАР виділяють три групи:

1. Альтернативні.

2. Вимірні.

3. Описові.

До альтернативних відносять ознаки, які або є, або їх немає (папіломи, алопеція і т.д.).

До вимірних належать ознаки, які визначаються абсолютним чи відносним числовим значенням (подовження, вкорочення, збільшення, зменшення, зміни кривизни, зміщення частини тіла чи органа).

До описових відносять зміни форми м’яких тканин, кольору волосся, шкіри і т.п. і до яких важко використати кількісні методи дослідження.

При вимірюванні пробанда використовують такі антропометричні точки, серед яких:

На голові: верхівкова (найвища точка на тімені), козелкова (точка над верхнім краєм козелка вуха, знаходиться на поверхні двох дотичних, проведених до верхнього і переднього країв козелка), офріон (міститься на перетині медіально-сагітальної площини голови по дотичній, проведеній до найвищих точок брів), надперенісся (глабела) (точка між бровами), волосяна точка на лобі на перетині середньої площини середньої лінії росту волосся), тім’яна (точка бічної поверхні голови, що найбільше виступає), потилична (точка на потилиці, що найбільше виступає), перенісся (селіон) (найглибша точка перенісся), губна верхня (точка верхньої губи), губна нижня (так само на нижній губі), ротова (серединна точка ротової щілини), підборіддя (найнижча точка підборіддя в середині площини), вилична (точка виличної дуги, що найбільше виступає), нижньощелепна (найбільш виступаюча точка нижньої щелепи).

На тулубі: вехньогрудинна (верхній край яремної вирізки грудини), середньогрудинна, нижньогрудинна (між тілом і мечоподібним відростком по середній лінії), шийна (остисний відросток С_YII ), соскова (точка в центрі соска чоловіків та дітей), лобкова (верхній край лобкового з’єднання), пахвинна (посередині між клубово-остистою і лобковою точками).

На верхній кінцівці: плечова (найбільш виступаюча точка акроміального відростка лопатки), променева (верхня точка голівки променевої кістки), фалангова (верхня точка голівки основної фаланги третього пальця з тильної поверхні).

На нижній кінцівці: верхньогомілкова внутрішня, нижньогомілкова, п’яткова, кінцева (точки першого чи другого пальця, що найбільше виступають).