5. Механизмы кардиотонического действия сг.

СГ обладают положительным инотропным влиянием, которое заключается в усилении и укорочении систолы, а также повышением МОС при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здоро­вого сердца. Кардиотоническое действие СГ обусловлено из­менением обмена электролитов и биоэнергетики сократительного миокарда. Влияние сердечных гликозидов на электролитный обмен миокарда: СГ в кардиомиоцитах содержание сво­бодных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди ко­торых основное значение имеет блокада Na, К-АТФ-азы - фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потен­циала покоя). Na , К-АТФ-аза удаляет из клеток 3 иона натрия, вошед­ших при деполяризации, в обмен на возврат двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ. В терапевтических дозах СГ обратимо, пример­но на 35%, блокируют фосфорилированную форму Na, К-АТФ-азы, взаимодействуя с помощью лактонового кольца с сульфгидрильными группами α-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколем­мы. Ионы калия вызывают дефосфорилирование Na, К-АТФ-азы с ослаблением блокирующего эффекта сердечных гликозидов. Блокада этого фермента приводит к задержке Na внутри клетки, что активирует обмен внутрикл. Na на внекл. Са , т. о. усиливается высвобождение Са из СПР. 1. Са взаимодействует со вставочным белком тропонином и это способствует взаимодействию актина и миозина; 2. Са активирует АТФ-азную активность миозина; Следствием чего становится усиление сократительной фун-ии. При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы. Влияние сердечных гликозидов на энергетический обмен миокарда: СГ не по­вышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой ра­боты, поэтому коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. СГ снижают кислород­ный запрос сердца также в результате уменьшения тахикардии и пре­кращения растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови.

6. ВЛИЯНИЕ СГ НА ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, ПРОВЕДЕНИЕ ИМПУЛЬСОВ ПО ПРОВОДЯЩЕЙ СИС-Е, ГЕМОДИНАМИКУ И Ф-ИИ ПОЧЕК. СГ в терапевтических дозах нормализуют часто­ту сердечных сокращений, устраняя тахикардию за счет замедления ритма сердечных сокращений, удлинения диастолы. Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику: СГ оказывают благоприятное влияние на гемо­динамику у больных сердечной недостаточностью. Оно складывается из ряда эффектов: 1.Увеличивается минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии; 2. Нормализуется АД; 3. Происходит разгрузка венозной части большого круга кровообраще­ния, снижается венозное давление; 4. Уменьшаются остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение стенки желудочков и потребность мио­карда в кислороде, улучшается субэндокардиальный кровоток; 5. Снижается давление крови в сосудах малого круга кровообращения с уменьшением риска отека легких, улучшением газообмена и на­сыщения крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия тканей, метаболический ацидоз);

6. Возрастает скорость кровотока, улучшаются реологические свойства крови. Мочегонное действие сердечных гликозидов:

СГ уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавля­ют секрецию альдостерона и антидиуретического гормона, вследствие чего ослабляют реабсорбцию воды и ионов натрия, сохраняют в орга­низме ионы калия.

Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при оте­ках, не связанных с сердечной недостаточностью.

7. ПРИМЕНЕНИЕ СГ: ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ, ДОЗЫ, РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. СГ в настоящее время редко применяют при ост­рой сердечной недостаточности, чаще - при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сер­дечной недостаточностью. СГ назначают также для купирования и курсовой терапии мерцания и трепетания предсердий и суправентрикулярной пароксизмальной та­хикардии. При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфан-тин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько ча­сов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интокси­кации, к тому же больным острой декомпенсацией миокарда всегда на­значают петлевые диуретики, вызывающие гипокалиемию. При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь ди­гоксин, целанид или дигитоксин. В связи с кумуляцией различают полную терапевтическую и поддер­живающую дозы СГ. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемо-динамический и клинический эффекты согласно перечисленным кри­териям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая подвергается элиминации в течение суток. Она позволя­ет сохранять содержание препаратов в крови на постоянном уровне, рассчитывается по формуле (КЭ - коэффициент элиминации в %):

Поддерживающая доза = (Полная терапевтическая доза × КЭ%) ÷ 100%. В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Этот метод оценивают как самый удобный и наименее опасный в плане развития интоксикации. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фикси­рованной дозе, примерно соответствующей поддерживающей. Содержание сер­дечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5-8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация полностью вос­полняется поддерживающей дозой. Быстрое насыщение предполагает введение больному сердечных гликози­дов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтичес­кую дозу разделяют на 4-5 равных частей, каждый последующий прием рекомен­дуют через 1 час после оценки терапевтического эффекта от предыдущего вве­дения. При достижении оптимального терапевтического действия или появлении первых симптомов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Умеренно быстрое насыщение осуществляют в течение 3 дней. В первые сутки вводят 50% средней полной терапевтической дозы, во 2-е сутки – также примерно 50%, в 3-й день - оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффек­та, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.

8. ОТРАВЛЕНИЕ СГ: СТАДИИ, ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные. Кардиальные симптомы: 2 стадии отравления — переход­ная и токсическая. В переходной фазе наблюдаются рост пульсового давления, брадикардия и замедление АВ проведения. Эти нару­шения гемодинамики обусловлены усилением барорефлекса с повы­шением тонуса блуждающего нерва. В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недоста­точности, появляются коронарная недостаточность и аритмия:

•Желудочковая экстрасистолия; •Политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия; • Непароксизмальная тахикардия из АВ узла; • Пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с АВ блокадой; •Остановка синусного узла с замещающим ритмом из АВ узла; •АВ блокада II степени. Механизм интоксикации связан с сильной блокадой Na⁺, К-АТФ-азы. При этом появляется гипокалигистия (дефицит ионов калия внутри клеток). Совместно с задержкой ионов натрия гипокалигистия ведет к уменьшению поляризации сарколеммы, снижению отрицательного потенциала покоя, последующему наруше­нию деполяризации и ослаблению сокращения миофибрилл. Гипокали­гистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови возникает гиперкалиемия как результат блокады Na, К -АТФ-азы скелетных мышц и нарушения возврата ионов калия в мышечные волокна. Внекардиальные симптомы: диспептические (у 75-90% больных), неврологические (30-90%), смешанные (37%) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм). Диспептические нарушения включают: 1. Анорексию (снижение аппетита) в результате накопления норадрена­лина в пищевом центре гипоталамуса; 2. Тошноту и рвоту вследствие роста содержания дофамина в триггерной зоне рвотного центра: 3. Спастическую боль в животе и диарею на фоне повышения тонуса блуж­дающего нерва; 4. Некроз кишечника из-за спазма сосудов брызжейки. Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na ⁺, К -АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной системы с изменением выделения и кругооборота нейромедиаторов, при этом возникают: 1. Утомление, головная боль, мышечная слабость;2. Страх, бред, галлюцинации, судороги: 3. Микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения. Лечение интоксикации сердечными гликозидами: необходимо отменить препарат СГ и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон); назначить физические антагонисты - 50-100 г активированного угля или 4-8 г холестирамина; проводить мониторирование ЭКГ. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия: 1. Ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гли­козидов с Na, К АТФ-азой. 2. Ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразоваели - натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). 3.Назначение противоаритмических средств, не вызывающих наруше­ний атриовентрикулярной проводимости и ослабления сократитель­ной способности сердца (в вену лидокаин, дифенин); 4. Уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену анаприлин); 5.Уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу М-холиноблокатор атропин);

9. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАСС-Я, МЕХ-Ы, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-Ы СРЕДСТВ 1А КЛАССА.

Противоаритмические средства применяют для ликвидации или пре­дупреждения нарушений ритма сердечных сокращений различной этио­логии. Их подразделяют на препараты, устраняющие тахиаритмии, и ве­щества, эффективные при брадиаритмиях. Классификацию противоаритмических средств, эффективных при тахиаритмиях, проводят согласно их влиянию на электрофизиологические свойства миокарда. 1 класс – блокаторы Nа каналов: 1А- средства, удлиняющие ЭРП (эффективный рефрактерный период): хинидин, новокаинамид, этомтзин, аймалин. 1В- средства, укорачивающие ЭРП: лидокаина гидрохлорид, мексилетин, дифенин. 2 класс – β-адреноблокаторы: Средства с мембранстабилизирующим действием: анаприлин. Средства окспренолол, пенбутолол, пиндолол. Кардиоселективные средства: атенолол, метопролол, эсмолол. Кардиоселективное средство с внутренней адреномиметической активностью: ацебутолол. 3 класс – блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП: амиодарон, соталол. 4 класс – блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем. 5 класс – брадикардические средства: фалипамил, алинидин. Побочные эф-ты 1А класса: Противоаритмические средства 1A класса в различной степени угнетают проводимость, снижают сократимость миокарда и вызывают тгриальную гипотензию, особенно при парентеральном введении и у вольных сердечной недостаточностью. Хинидин блокирует М-холинорецепторы, нарушает зрение, слух и вызывает диспептические расстройства (у 30-50% больных возникает диарея, сопровождающаяся гипокалиемией с появлением желудочковой тахикардии. При длительном применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной красной волчанки и аллергические осложнения, в част­ности крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию, тромбоцитопеническую пурпуру. У 25-30% больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких сустах, противоядерные антитела, редко- тампонада сердца), у 0,2% пациентов возможна аплазия костного мозга со смертельным исходом. При очень высокой концентрации новокаинамида в крови имеется опасность аритмогенного действия в виде желудочковой тахикардии.

10. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1В И 2 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. Мембраностабилизирующие средства 1В класса лидокаина гидрохлорид, мексилетин, токаинид, дифенин препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии. Препараты этой группы: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы); 2. Не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание быстрой деполяризации в фазе 0; 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения калиевой проводимости мембран; 4. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения вследствие равномерного укорочения ЭРП в основном и дополнительном проводящих путях. Противоаритмические средства 1В класса характеризуются преимущественным влиянием на желудочки, т. к. в них реполяризация происходит медленно, и натриевые каналы инактивированы в течение продолжительного периода. Противоаритмические средства IB класса применяют для неотлож­ной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилакти­ки фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интокси­кации сердечными гликозидами. Побочные эф-ты: гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшают течение сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Терапия мексилетином и токаинидом сопровождается появлением тошноты, рвоты, диареи, тромбоцитопении, мерцательной аритмии и желудочковой экстрасистолии. Кроме того, лечение токаи­нидом опасно развитием аплазии костного мозга и фиброза легких. В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, рас­стройство артикуляции речи, нистагм, дезориентацию, парестезию, по­терю сознания. 2 класс- β- адреноблокаторы (анаприлин, нандолол; средства с внутренней адреномиметической активностью – окспренолол, пенбутолол, пиндолол; кардиоселективные β1- адреноблокаторы – атенолол, метопролол, эсмолол,флестолол; кардиоселективный препарат с внутренней адреномиметической активностью – ацебутолол) устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют электрофизиологические процессы в синус­ном узле, предсердиях, АВ узле и желудочках: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами кальциевые каналы); 2. Замедляют нарастание быстрой деполяризации в фазе 0 (блокируют "быстрые" натриевые каналы); 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения выхода ионов калия; 4. Тормозят позднюю постдеполяризацию; 5. Снижают энергообеспечение фибрилляции желудочков; 6. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения в АВ узле. β- адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, при аритмии при ИБС. Побочные эф-ты: угнетают сердце в покое, после прекращения приема может резвится синдром отдачи.

11. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 3 И 4 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. 3 класс- Основным средством этой группы является аналог тиреоидных гор­монов амиодарон. Он содержит 37% йода в молекуле, взаимодей­ствует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ион­ных каналов. Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической ак­тивности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях в ре­зультате следующих механизмов действия: 1.Замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует "медлен­ные" кальциевые и "медленные" инактивированные натриевые ка­налы); 2. Удлиняет ЭРП (замедляет реполяризацию в фазе 2), блокируя калие­вые каналы; 3. Нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток про­водящей системы; 4.Неконкурентно блокирует β-адренорецепторы. Амиодарон замедляет проведение возбуждения, не нарушает сокра­тимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно бло­кирует а-адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную гипотензию. Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании пред-рдий, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертро­фической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как пнтиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее. При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 18% циснтов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты - брадикардия, гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, фоторматит (у 5% людей появляется серо-голубое окрашивание кожи), рушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка ктаракта из-за отложения в хрусталике липофусцина), гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы. писаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени. 4 класс- блокаторы кальциевых каналов. В кардиологии применяют блокаторы Са каналов L-типа, при этом блокаторы кальциевых каналов сердца (верапамил, дилтиазем) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами, блокаторы кальциевых каналов артерий оказывают антиангинальный и гипотензивный эффекты. Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда. Они обладают следующим механизмом противоаритмического действия: 1. Змедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсерди­ях и атриовентрикулярном узле (фаза 4); 2. Змедляют "быструю" деполяризацию в этих же отделах сердца (фазаО); 3. УдпиняютЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации; 4. Повышают порог развития поздней постдеполяризации; 5. Препятствуют циркуляции волны возбуждения в АВ узле. Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также при стенокардии и артериаль­ной гипертензии. Побочное действие противоаритмических средств — блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокру­жение, повышенную усталость, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов существенно нарушают атриовентрикулярную про­водимость и снижают АД.