Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) - гетерогенная группа лекарственных средств, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянию на ЧСС и др.
Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В высокой концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) ионы кальция могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения.
Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные кальциевые каналы (представляют собой трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц). Различают потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы. Через потенциалзависимые каналы ионы кальция проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Поступление в клетки ионов кальция через рецепторзависимые каналы регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.
Каналы для ионов кальция достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.
В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.
Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. Long-lаsting — долгоживущий, large - большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоатриальном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.
Каналы T-типа - транзиторные (от англ. Transient - скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым - они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и др. Каналы N-типа (от англ. Neuronal - имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са2+через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы.
Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.
В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда - в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках - каналы Т-типа.
Механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа, снижая тем самым концентрацию ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV-проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление (расширяют коронарные артерии, периферические артерии и артериолы). Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, а также влияют на функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей.