1. Нитровазодилататоры

Нитровазодилататоры объединяют препараты, эффекты которых связаны с образованием окиси азота (NO).

В физиологических условиях в эндотелиальных клетках из водорастворимой части молекулы L-аргенина при участии фермента NO-синтетаза в реакции N-гидроксилирования высвобождается NO (эндогенный релаксирующий фактор). NO активирует растворимую цитозольную гуанилатциклазу, в присутствии которой из гуанозинтрифосфата (ГТФ) образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Циклический гуанозинмонофосфат стимулирует транспортную кальций-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что приводит к увеличению поступления кальция в саркоплазматический ретикулум и снижению его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки сосудов. В случае образования NO в достаточном количестве, последняя превращается в нитрозотиол, являющийся формой хранения NO и обладающий в 100 раз большей активностью, чем NO в отношении активации гуанилатциклазы.

Кроме того, NO ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает адгезию тромбоцитов, оказывает антикоагулянтный и фибринолитический эффект.

Механизм действия нитровазодилататоров идентичен эффекту эндотелиального релаксирующего фактора (NO). При эндотелиальной дисфункции возникает дисбаланс между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием. Нитровазодилататоры выступают в роли экзогенных донаторов окиси азота.

1. Нитраты.

Нитраты представляют собой пролекарства. Для того чтобы стать фармакологически активными, органические нитраты должны подвергнуться превращению в нитриты. В организме из нитратов высвобождается окид азота, который связывается с тиоловыми группами (SH-группами) в эндотелии сосудов с образованием S-нитрозотиолов. S-нитрозотиолы активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу, что запускает процесс превращения ГТФ в цГМФ.

В антиангинальном эффекте нитратов при ИБС играет роль прежде всего мощное дилатирующее действие на коронарные сосуды и гемодинамические изменения, которые возникают в связи с расслаблением всей системы периферических сосудов, особенно вен. Все это приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков и, как следствие, к значительному уменьшению работы сердца и потреблению миокардом кислорода.

Преднагрузка (нагрузка на сердце объемом) - это степень растяжения миокарда желудочков в конце диастолы (перед сокращением). Оценивается по величине КДД (конечное диастолическое давление), которое обусловлено наполнением желудочков или так называемым венозным возвратом крови.

Постнагрузка (нагрузка на сердце давлением) - сопротивление, которое желудочек должен преодолеть, выбрасывая свое содержимое в систолу (зависит от ОПСС (общее периферическое сопротивление сосудов), податливости сосудов, среднего АД). Кроме того, постнагрузка определяется величиной преднагрузки (закон Франка-Старлинга, согласно которому, чем сильнее сердце растянуто в диастолу, тем сильнее систола).

В результате уменьшения преднагрузки и наполнения камер сердца снижается напряжение их стенок, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях миокарда во время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных зон миокарда (нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания).

Уменьшение периферического сосудистого сопротивления снижает постнагрузку на сердце, что проявляется снижением конечного систолического и диастолического давления в ЛЖ, давления его наполнения, а также улучшает коронарный кровоток в субэндокардиальных отделах миокарда, наиболее чувствительных к ишемии.

Нитраты оказывают также антиагрегационное действие, обусловленное увеличением синтеза в тромбоцитах цГМФ, который блокирует медленные кальциевые каналы тромбоцитов, препятствуя поступлению в них ионов кальция из внеклеточной среды.

Быстродействующие нитраты до сих пор являются непревзойденным средством купирования приступов стенокардии. Они способны обеспечить непродолжительный, но достаточно выраженный и надежный эффект. Преимуществом нитратов короткого действия является способность не только предотвращать, но и купировать уже развившийся приступ стенокардии.

В настоящее время применяют три препарата этой группы: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата.

По продолжительности ангинального эффекта органические нитраты делятся на препараты короткого действия (до 1 часа), умеренного пролонгированного действия (от 1 часа до 6 часов) и препараты значительного пролонгированного действия (от 6 часа до 24 часов).

Нитраты выпускаются в различных фармакологических формах (для внутривенного, перорального, трансдермального, трансбуккального применения), что значительно расширяет возможности их использования как при стабильном течении сердечно-сосудистых заболеваний, так и при экстренных состояниях. Созданы нитраты в виде аэрозолей, содержащие либо нитроглицерин, либо изосорбида динитрат (Изокет-спрей). Преимуществом аэрозолей нитратов является точность дозирования, хорошая сохранность лекарственного средства, удобство применения.

Классификация органических нитратов:

I. Нитроглицерин:

• Короткого действия (нитроспрей, нитроминт, нитрокор);

• Длительно действующие (нитронг-форте).

II. Изосорбида динитрат:

• Короткого действия (кардикет-спрей);

• Умеренной продолжительности (кардикет 20; Изо Мак 20; нитросорбид);

• Длительно действующие (кардикет 40, 60, 120; Изо Мак ретард).

III. Изосорбида мононитрат:

• Умеренной продолжительности (моночинкве, мононит, моносан);

• Длительно действующие (моночинкве ретард, оликард ретард, эфокс лонг, Моно Мак Депо, пектрол).

Показания к назначению:

• Все формы стенокардии.

• Острый инфаркт миокарда.

• Острая сердечная недостаточность (отек легких).

• ХСН (для улучшения гемодинамики).

Противопоказания можно разделить на абсолютные: повышенная чувствительность к нитратам, выраженная артериальная гипотония, гиповолемия, левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением в ЛЖ, констриктивный перикардит, геморрагический инсульт (до 6 мес.); и относительные: ортостатическая артериальная гипотония, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока, выраженный стеноз устья аорты или левого атриовентрикулярного отверстия, повышение внутричерепного давления, энцефалопатия, закрытоугольная глаукома с высоким внутриглазным давлением, анемия.

Побочные эффекты нитратов головная боль, головокружение, тахикардия, ортостатический коллапс, гиперемия лица, диспепсия, повышение внутриглазного давления, метгемоглобинемия, привыкание к препаратам.

Толерантность (привыкание). При регулярном применении нитратов возможно снижение выраженности эффекта и продолжительности действия препаратов. Причинами появления толерантности считают:

• уменьшение образования оксида азота,

• ускорение его инактивации из-за повышения активности фосфодиэстераз,

• повышение образования эндотелина-1, оказывающего сосудосуживающее действие,

• снижение внутриклеточной концентрации сульфгидридных (SH) групп, необходимых для реализации эффектов NO.

Толерантность к нитратам зависит от назначенной дозы и продолжительности лечения, она снижает эффективность лечения и распространяется не только на антиангинальный и гемодинамический эффекты, но также на антиагрегационное действие. Привыкание – явление обратимое. Если нитрат выводится из организма, то чувствительность к нему быстро восстанавливается. Толерантность, как одну из потенциальных проблем, можно предотвратить путем изменения дозирования и времени приема, а также путем использования препаратов с медленным высвобождением. Если нитраты продленного действия назначать непостоянно, а таким образом, чтобы в течение суток создавался период (7–10 ч), когда препарата нет в организме, то привыкание к ним не развивается или развивается в меньшей степени, чем в тех случаях, когда их принимают непрерывно.