Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Противовирусные лекарственные средства. Учебно-методическое пособие
.pdf
Министерство науки и высшего образования
Российской Федерации
Национальный исследовательский ядерный университет
«МИФИ»
Н.В. Шилова, А.Ю. Савченко, Н.С. Дубовик
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Учебно-методическое пособие
Москва 2022
УДК 615.03
ББК 52.817.211.6
Ш 59
Шилова Н.В., Савченко А.Ю., Дубовик Н.С. Противовирусные лекарствен-
ные средства: Учебно-методическое пособие. М.: НИЯУ МИФИ, 2022. 44 с.
Учебно-методическое пособие разработано для изучения вирусной инфекции,
структуры жизненного цикла вируса с целью формирования понятия эффективного
воздействия на него противовирусных лекарственных средств. В пособии рассмотрены наиболее ак
фекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, и новой коронавирусной
инфекции.
Предназначено для студентов, проходящих курс по фармакологии на тему
«Противовирусные лекарственные средства».
Рецензент профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии
с курсом фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева»,
ISBN 978-5-7262-2850-1 © Национальный
туальные пр
доктор медицинских на
отивовирусные средства, в том числе для лечения ин-
у
к, доцент Пятаев Н.А.
исследовательский ядерный
университет «МИФИ», 2022
© А.Я. Матасова, рисунки, 2022
Редактор М.В. Макарова
Подписано в печать 26.05.2022. Формат 60х84 1/16.
Уч.-изд.л. 2,75. Печ.л. 2,75. Изд. № 002-1.
Тираж 150 экз.
Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ».
Типография НИЯУ МИФИ.
115409, Москва, Каширское ш., 31
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений ........................................................................... 4
Глава 1. Вирусы как источник инфекционных заболеваний ............ 5
Глава 2. Происхождение, строение и жизненный цикл вирусов ...... 6
Глава 3. Классификация противовирусных препаратов и основные
точки приложения их активности ...................................................... 8
Глава 4. Противогриппозные лекарственные средства ................... 11
Глава 5. Противогерпетические и противоцитомегаловирусные
лекарственные средства ................................................................... 18
Глава 6. Лекарственные средства против ВИЧ ............................... 23
Глава 7. Противовирусные средства расширенного спектра
и интерфероны ................................................................................. 36
Глава 8. Лекарственные пр
Глава 9. Новейшие противовирусные лекарственные препараты .. 39
Вопросы и задания для самостоятельной работы ........................... 41
Список использованной литературы и интернет-источников ........ 43
епараты для л
ечения гепатита С .......... 36
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
COVID-19 – коронавирусная инфекция
H1N1, H5N1 – серотипы вируса гриппа A
SARS – тяжелый острый респираторный синдром
в/в – внутривенно
ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ВОЗ – всемирная организация здравоохранения
ВПГ – вирус простого герпеса
ВПЧ – вирус папилломы человека
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ИФН – интерферон
Кэп или кэп-структура – структура на 5'-конце матричных РНК и некоторых других РНК эукариот
НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
ННИОТ – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ
ПППД – препарат прямого противовирусного действия
РНК – рибонуклеиновая кислота
СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
ЦМВ – цитомегаловирус
ЦНС – центральная нервная система
4
ГЛАВА 1. ВИРУСЫ КАК ИСТОЧНИК ИНФЕКЦИОННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
Актуальность противовирусных препаратов определяется актуальностью инфекций вирусной природы в современной популяции
людей. По данным экспертов ВОЗ, за 40 лет, прошедшие с 1970 по
2010 г., в мире зарегистрировано 39 новых инфекционных заболеваний, большинство их возбудителей – вирусы. Все чаще говорят о
резком росте числа вирусных эпидемий. Есть основания полагать,
что развитые системы коммуникаций играют не последнюю роль в
распространении инфекций.
За время с начала нового ХХI в. наиболее заметными стали следующие вирусные эпидемии.
• В 2002-2003 гг. в ряде стран Юго-Восточной Азии распростра-
нилась атипичная пневмония. По данным ВОЗ, за это время в 30
странах мира было зарегистрировано 8436 случаев заболевания
SARS, более чем 900 умерших, наибольшее число жертв было зафиксировано в материковом Китае (348) и Гонконге (298). Летальные исходы были отмечены также в Сингапуре, Канаде, Тайване,
Вьетнаме, Малайзии, Таиланде и на Филиппинах. Один случай атипичной пневмонии был зарегистрирован и в России – в Амурской
области.
• В 2003-2005 гг. вирус H5N1 вызвал сильнейшую в истории
вспышку птичьего мора. По данным ВОЗ, с 2003 г. вирусом H5N1
заразились 389 человек в 15 странах мира, 246 случаев привели к
летальному исходу. Большинство случаев заражения происходили
при прямом контакте с инфицированными птицами.
• В апреле 2009 г. были подтверждены первые случаи инфициро-
вания людей новым вирусом H1N1 (свиной грипп). Анализ лабораторных образцов показал, что новый вирус ранее никогда не циркулировал среди людей. Это вирус животного происхождения с уникальным смешением генов вирусов гриппа свиней, птиц и человека.
От пандемии в 2009-2010 гг. умерли более 2600 человек.
• В конце декабря 2019 г. китайские власти сообщили о вспышке
пневмонии неизвестного происхождения в городе Ухань. Первые заболевшие имели отношение к рынку морепродуктов. Эксперты предварительно установили, что возбудителем заболевания стал новый
5
тип коронавируса – 2019-nCoV. 11 марта 2020 г. Всемирная организа-
ция здравоохранения объявила о пандемии нового коронавируса.
Таким образом, умение распознавать возбудителя вирусной инфекции и сопротивляться ему – одна из актуальных задач современной фармакологии.
ГЛАВА 2. ПРОИСХОЖДЕНИЕ, СТРОЕНИЕ
И ЖИЗНЕННЫЙ ЦИКЛ ВИРУСОВ
На сегодняшний день существуют три теории происхождения ви-
русов.
Теория регрессивной эволюции. Эта теория предполагает, что
вирусы – дегенеративная форма жизни, потерявшая в ходе эволюции
многие функции, оставив лишь генетическую информацию, необходимую для паразитической формы существования.
Теория клеточного происхождения. Согласно этой теории, вирусы – субклеточный комплекс макромолекул, который смог стать
автономным от клетки и покинул ее.
Теория доклеточных генетических элементов. Эта теория
обосновывает независимый путь эволюции, в котором вирусы развивались параллельным курсом с клеточными организмами из самореплицирующихся молекул (древний РНК-мир). Именно у этой теории больше всего сторонников, поскольку у вирусов есть разнообразие способов хранения, репликации и экспрессии генетической
информации, отсутствующее у клеточных организмов, и большинство вирусов обладают вирус-специфическими генами, отсутствующими у клеточных организмов.
Таким образом, вирус – неклеточная форма жизни. Он состоит из
нуклеиновой кислоты и капсида – белковой упаковки (рис. 2.1).
Попав в клетку, вирус начинает использовать ее ресурс. Вирусы
паразитируют в клетках, отключая их метаболизм и инициируя синтез веществ, необходимых для собственного размножения.
Большинство вирусов контактирует с клеткой адгезивно («приклеивается»), но есть такие, которые используют рецепторы клетки
для проникновения (ВИЧ, COVID-19). Затем, путем эндоцитоза, инвагинации и отшнуровки клеточной мембраны вирус проникает
6
внутрь (интернализуется) и происходит его «раздевание» (декапсидация).
Рис. 2.1. Общий план строения вирусов
Рис. 2.2. Жизненный цикл вируса
Высвободившаяся нуклеиновая кислота активирует синтез своих
копий и белков капсида, используя соответствующие структуры
клетки хозяина. После чего происходит сборка новых вирионов и
они покидают клетку (рис. 2.2).
7
ГЛАВА 3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ
Этапы репликации
вируса
Препараты
нуклеозидные
ненуклеозидные
1. Адсорбция
2. Слияние и пенетрация
3. Декапсидация
Амантадин
Римантадин
4. Транскрипция
Интерфероны
5. Трансляция
Фомивирсен
6. Репликация РНК или
ДНК
Ацикловир
Аденинарабиозид (ара-А)
Цидофовир
Фамцикловир
Фоскарнет
Ганцикловир
Пенцикловир
Идоксуридин
Рибавирин
Соривудин
Трифтортимидин
Валацикловир
7. Сборка
Фоскарнет
8. Высвобождение и почкование
Занамивир
Оселтамивир
ПРЕПАРАТОВ И ОСНОВНЫЕ ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ИХ
АКТИВНОСТИ
С точки зрения фармакотерапии вирусных инфекций знание жизненного цикла вируса – основа разработки лекарств с заданной точкой приложения. В современных условиях большинство противовирусных препаратов реализует свое антивирусное действие на этапе
процесса транскрипции вирусного генома (табл. 3.1). Одна из устойчивых классификаций противовирусных препаратов построена на
ассоциации фармацевтической активности и жизненного цикла вируса.
Таблица 3.1
Точки приложение противовирусной активности
у большинства противовирусных препаратов*
____________
* Фармакология – клинический подход / Пейдж К., Кертис М., Уокер М., Хоф-
фман Б.; пер. с англ.; под ред. Б.К. Романова. М.: Логосфера, 2012.
8
Процессы транскрипции различаются у ДНК- и РНК-содержа-
щих вирусов.
Геном большинства ДНК-содержащих вирусов транскрибируется в ядре клетки-хозяина при участии ее РНК-полимеразы: на вирусной ДНК синтезируется мРНК, затем происходит трансляция
мРНК и синтез вирусных белков. Исключение составляют поксвирусы, у которых есть собственная РНК-полимераза, в связи с чем их
репродукция может происходить в цитоплазме клетки-хозяина. К
ДНК-содержащим вирусам относятся герпес-вирусы (ветряная оспа,
опоясывающий лишай), аденовирусы (вирусный конъюнктивит и
фарингит), поксвирусы (натуральная оспа), гепаднавирусы (гепатит
В) и вирус папилломы человека (ВПЧ, вызывает образование бородавок и остроконечных кондилом).
В случае РНК-содержащих вирусов мРНК синтезируется с помощью собственных ферментов, функции мРНК начинает выполнять вирусная РНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том
числе РНК-полимераза, под действием которой затем образуется
собственная мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНКсодержащих вирусов, например вируса гриппа, происходит только в
ядре клетки-хозяина. К РНК-содержащим вирусам относятся вирус
краснухи, рабдовирусы (бешенство), пикорнавирусы (полиомиелит,
менингит, острые респираторные вирусные инфекции), аренавирусы (менингит, лихорадка Ласса), арбовирусы (желтая лихорадка,
арбовирусные энцефалиты), ортомиксовирусы (грипп) и парамиксовирусы (корь, эпидемический паротит).
К РНК-содержащим вирусам относятся и ретровирусы – возбудители ВИЧ-инфекции и Т-клеточного лейкоза (лимфома взрослых).
У этих вирусов есть особый фермент – обратная транскриптаза, которая обеспечивает синтез вирусной ДНК на основе имеющейся
РНК.
В основу наиболее часто упоминаемой классификации противовирусных препаратов положено определение возбудителя инфекции
(табл. 3.2).
9
Классификация противовирусных препаратов
№
п/п
Группы противовирусных средств
Препараты
1
Противогриппозные
Римантадин
Амантадин
Осельтамивир
Занамивир
2
Противогерпетические
Ацикловир
Валацикловир
Пенцикловир
Фамцикловир
3
Противоцитомегаловирусные
Ганцикловир
Валацикловир
Фоскарнет
4
Средства, применяемые при респираторной
синцитиальной инфекции
Рибавирин
Паливизумаб
5
Антиретровирусные (против ВИЧ) препараты
5.1
Ингибиторы обратной транскриптазы (аналоги нуклеозидов)
Зидовудин
Саквинавир
Ставудин
Ламивудин
Зальцитабин
Диданозин
Абакавир
5.2
Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной структуры
Невирапин
Эфавиренц
5.3
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир
Долутегравир
Элвитегравир
5.4
Ингибиторы протеаз
Саквинавир
Индинавир
Ритонавир
5.5
Ингибиторы прикрепления и слияния
Маравирок
Энфувиртид
5.6
Фармакокинетические усилители
Кобицистат
Ритонавир
6
Препараты расширенного
спектра
Рибавирин
Ламивудин
Интерферон альфа-2b
Таблица 3.2
10
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]