Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Противовирусные лекарственные средства. Учебно-методическое пособие
.pdf
терапевтически значимые лекарственные взаимодействия с любыми
а
б
в
веществами, модифицирующими активность этих ферментов.
Показания к применению. В комбинации с другими антиретровирусными средствами ННИОТ применяют для лечения инфекции,
вызванной ВИЧ-1.
Побочные эффекты:
• аллергические реакции;
• гепатотоксичность;
• диспептические явления (боль в эпигастральной области, тош-
нота, рвота, диарея);
• центральные неврологические расстройства (тревога, головная
боль, бессонница, анорексия, головокружение и др.).
Ингибиторы интегразы ВИЧ. Эту группу препаратов для лече-
ния инфекции, вызванной ВИЧ, представляют ралтегравир, долутегравир, каботегравир (рис. 6.7).
Рис. 6.7. Химическая структура ингибиторов интегразы ВИЧ: ралтегравир, N-(2-(4-(4-
фторбензилкарбамоил)-5-гидрокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)про-
пан-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (а); долутегравир, (4R,12aS)-N-
[(2,4-дифторфенил)метил]-7-гидрокси-4-метил-6,8-диоксо-3,4,12,12a-тетрагидро-2H-
пиридо[5,6]пиразино[2,6-b][1,3]оксазин-9-карбоксамид (б);
каботегравир N-((2,4-дифторфенил) метил)-6-гидрокси-3-метил-5,7-диоксо-
2,3,5,7,11,11a-гексагидро(1,3)оксазо-ло(3,2-a)пиридо(1,2-d)пиразин-8-карбоксамид (в)
31
Механизм действия. Связываясь с активным участком интегразы
(фермента, который обеспечивает встраивание геном ВИЧ в ДНК
хозяина), эти препараты блокируют включение вирусной ДНК. Не
включенная в геном хозяина ДНК вируса не способна к воспроизводству новых вирусных РНК.
Показания к применению. Ингибиторы интегразы используют в
комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции, вызванной ВИЧ-1.
Побочные эффекты:
• расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диспеп-
сия, диарея, запор, гепатит, панкреатит и др.);
• центральные неврологические расстройства (снижение остроты
зрения, звон в ушах, головная боль, депрессия и др.);
• расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы (экстра-
систолия, тахикардия, артериальная гипертензия и др.);
• нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (артрал-
гия, миалгия, рабдомиолиз, тендинит, остеопороз);
• гематотоксичность (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
• аллергические реакции.
Ингибиторы протеазы ВИЧ. Лекарственные препараты этой
группы (саквинавир, ритонавир, дарунавир) – структурные аналоги
субстрата протеазы ВИЧ и по химической структуре относятся к
группе гидроксиэтиламинов (рис. 6.8). Они действуют на протеазу
ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Механизм действия. Протеаза играет ключевую роль в образовании ферментов вируса. Ингибиторы протеазы обратимо связываются с активным центром этого энзима, нарушают его специфическую активность и блокируют созревание вируса.
Фармацевтические эффекты ритонавира заключаются в ингибировании ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеаз. Ферментное расщепление протеаз
делает невозможным активацию белкового предшественника и приводит к синтезу незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать
дальнейшее развитие инфекции. Протеолиз полипептидов ВИЧ
останавливает жизненный цикл его репликации. Ритонавир связывает С2-симметричную часть активной зоны ВИЧ-протеазы, обладает высоким селективным сродством к ней и оказывает слабое ингибиторное действие на протеазы человека. Увеличивает количество
32
CD4-клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК. При-
а
б
в
водит к увеличению общего числа клеток белой крови, лимфоцитов
и тромбоцитов.
Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической
активности протеазы ВИЧ 1-го типа (ВИЧ-1). Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (КD = 4,5·10
−12
М). Дарунавир устойчив к эффектам му-
таций, вызывающих резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Рис. 6.8. Химическая структура ингибиторов протеаз ВИЧ: саквинавир (S)-N-
[(альфаS)-альфа-[(1R)-2[(3S,4aS,8aS)-3-(трет-бутилкарбамо-ил)октагидро-2(1Н)-
изохинолил]-1-гидрокси-этил]фенетил]-2-хинальдамидосукци-намид, и в виде ме-
зилата (а); ритонавир [5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]-10-гидрокси-2-метил-5-(1-метил-
этил)-1-[2-(метилэтил)-4-тиазолил]-3,6-диоксо-8,11-бис(фенилметил)-2,4,7,12-тет-
раазатридекан-13-тиазолилметил-5-карбоксилат (б); дарунавир [(1R, 5S, 6R)-2,8-
диоксабицикло[3.3. 0]окт-6-ил]N-[(2S, 3R)-4-[(4-аминофенил)сульфонил-(2-ме-
тилпропил)амино]-3-гидрокси-1-фенилбутан-2-ил]карбамат (в)
33
Длительное лечение ингибиторами протеазы провоцирует образование устойчивых штаммов ВИЧ. Ингибиторы протеазы метаболизируются при участии изоферментов цитохрома Р450, следовательно, они вступают в многочисленные лекарственные взаимодействия.
Показания к применению: лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и
детей.
Побочные эффекты:
• диспептические явления;
• периферическая полинейропатия;
• перераспределение жировых отложений (ожирение туловища с
отложением жира в области живота, груди, у основания шеи и между
лопатками («бычий горб»), липомы в подкожной клетчатке);
• центральные неврологические расстройства;
• нарушение обмена веществ (нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия);
• гепатотоксичность;
• аллергические реакции.
Фармакокинетические усилители. Фармакокинетическими
усилителями называют препараты, которые позволяют увеличить
количество лекарственного препарата с антиВИЧ-активностью в
крови за счет способности влиять на ферменты печени, отвечающие
за метаболизм прочих лекарственных препаратов. На фоне усилителя более высокие концентрации антиретровирусного препарата
достигаются при более низких дозах. При этом у усилителя может
быть собственная антиВИЧ-активность (как у ритонавира), или, как
кобицистат, он может быть усилителем без активности в отношении
ВИЧ.
Кобицистат (рис. 6.9) является мощным ингибитором ферментов
цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4. Он также подавляет транспортные белки кишечника, увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир, дарунавир и
тенофовир алафенамид.
В табл. 6.1 приведены средства для лечения ВИЧ-инфекций, све-
дения о которых необходимо повторить.
34
Рис. 6.9. Химическая структура фармакокинетического усилителя антиВИЧ-тера-
Препа-
раты
Маравирок
Зидовудин
(НИОТ)
Невирапин
(ННИОТ)
Саквинавир*
Механизмы
действия
Агонист рецептора Тлимфоцитов
Структурный
аналог тимидина, ингибирует обратную
транскриптазу
ВИЧ-1 и ВИЧ2, ингибирует
репликацию
ДНК вируса
Ингибирует
обратную
транскриптазу ВИЧ-1.
Блокирует
активность
РНК- и ДНКзависимой
полимеразы
Блокирует активный центр
протеаз и нарушает образование белков вирусного капсида
Применение
Профилактика и лечение инфекции, вызванной ВИЧ
Побочные эффекты
Диспепсия,
гемато-,
нейро-,
нефро- и гепатотоксиность. Возможны аллергические
реакции
Угнетение кроветворения,
диспепсия, мышечная слабость, повышенная утомляемость, головная боль, депрессия, нейропатии, парестезии
Сыпь, лихорадка, головная боль, гепатотоксичность, синдром Стивенса –
Джонсона
Диспепсия,
язвы на слизистой рта, фарингит, гемолитическая анемия, гепатотоксичность
пии – кобицистат, 1,3-тиазол-5-илметил [(2R,5R)-5-{[(2S)-2-[(метил{[2-(пропан-2-
yl)-1,3-тиазол-4-ил]метил}карбамоил)амино]-4-(морфолин-4-yl)бутаноил]амино}-
1,6-дифенилгексан-2-ил]карбомат
Таблица 6.1
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
* Подавляет репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам
обратной транскриптазы.
35
ГЛАВА 7. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА И ИНТЕРФЕРОНЫ
К противовирусным средства расширенного спектра действия от-
носится рибавирин. Он применятся перорально (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b) для лечения
хронического гепатита С (у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b). Парентерально
препарат применяется при геморрагической лихорадке с почечным
синдромом.
Интерфероны не действуют непосредственно на вирус. Под их
влиянием клетка становится резистентной к инфекции. Интерфероны являются первой линией защиты от вирусной инфекции, поскольку начинают вырабатываться сразу же после контакта с вирусом. При этом выраженность ответа прямо пропорциональна заражающей дозе. В покое нормальные клетки содержат незначительное
количество интерферонов (ИФН), поскольку гены, кодирующие их,
не транкрибируются. Транскрипция начинается после контакта
клетки с соответствующим индуктором. Индукторами ИФН-a и -b
являются вирусы, РНК (особенно двунитевая), липополисахариды,
компоненты некоторых бактерий. Среди вирусов наиболее сильными индукторами интерферонов являются РНК-геномные. ДНКсодержащие вирусы – слабые индукторы (за исключением поксвирусов). Индукторами ИФН-y выступают антигены и Т-митогены.
ГЛАВА 8. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С
В современном мире гепатитом С, воспалительного заболевания
печени, вызванного вирусом гепатита С тем или иным генотипом,
болеют почти 5 % всего населения. Это говорит о том, что болезнь
распространена, а в некоторых регионах достигает масштабов неконтролируемой эпидемии. Сложность лечения этого заболевания
заключается не только в скрытых до последнего симптомах, но и в
36
высоком уровне сопротивления вируса иммунной системе и применяемым препаратам. Кроме того, традиционные препараты (в том
числе интерферон и рибавирин) не дают стопроцентных гарантий на
выздоровление, а их прием вызывает опасные для физического и
психического здоровья побочные эффекты. Поэтому новые препараты можно действительно назвать революционным прорывом и новым с
ловом в лечении.
Последние годы на смену стандартной противовирусной терапии
пришли более эффективные схемы тройной терапии с применением
ингибиторов протеаз, а также схемы без использования интерферона. Эти схемы включают монотерапию или комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), характеризующиеся высокой безопасностью и возможностью использования у
пациентов с противопоказаниями к пр
именению интерферонов.
ПППД нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты. Исследуемые и одобренные
препараты с прямым противовирусным действием представлены в
табл. 8.1.
Боцепревир и телапревир, продемонстрировавшие эффективность только в отношении 1-го генотипа вируса гепатита С, характеризуются низким барьером резистентности и высокой частотой
развития нежелательных явлений.
Симепревир активен в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов,
имеет хороший профиль безопасности, но обладает низким барьером резистентности. NS5A-ингибиторы первого поколения с достаточно высокой эффективностью имеют низкий барьер резистентности.
Даклатасвир – препарат с высокой противовирусной активностью против всех генотипов вируса.
Гразопревир активен в отношении всех типов вируса, имеет более высокий барьер резистентности по сравнению с препаратами
первого поколения.
37
Таблица 8.1
Ингибиторы
протеазы NS3
NS5A-ингибиторы
Ингибиторы полимеразы NS5B
нуклеозидные
ненуклеозидные
Первое поколение
Боцепревир
Телапревир
Симепревир
Фалдапревир
Асунапревир
Паритапревир
(АВТ-450)
Данопревир
(RG7227)
Совапревир
(ACH-1625)
Даклатасвир
(BMS-790052)
Ледипасвир
(GS-5885)
Омбитасвир
(АВТ-267)
GSK-23336805
GSK-23336805
PPI-668
АСН-2928
Cофосбувир
Vx-135
(ALS-2200)
IDX20963
АСН-3422
Делеобувир
Дасабувир
(АВТ-333)
GS-9669
BVS-791325
NMC647055
ABT-072
Сетробувир
Второе поколение
Гразопревир
(МК-5172)
АСН-2684
GS-5816
АСН-3102
Элбасвир (МК-8742)
IDX719
МК-8408
–
–
Препараты прямого противовирусного действия, применяемые для лечения
гепатита С*
Софосбувир характеризуется мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов, а также высоким барьером резистентности, незначительным числом описанных нежелательных явлений и низким спектром лекарственного взаимодействия (рис. 8.1).
Рис. 8.1. Химическая структура софосбувира – (8)-изопропил 2-(((8)-
(((2К,3К,4К,5К)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-
4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-пропаноат
_______________________
* Маннанова И.В., Понежева Ж.Б. Современные принципы терапии хронических гепатитов B и C. Эффективная фармакотерапия // Эпидемиология и инфекции.
2018. № 1. Т. 15. С.18–20.
38
Инновационные способы терапии предполагают комбинированное лечение. Наиболее актуальными являются комбинации: элбасвира и гразопревира; ледипасвира и софосбувира; софосбувира и
симепревира.
ГЛАВА 9. НОВЕЙШИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Появление новой коронавирусной инфекции обогатило арсенал
противовирусных препаратов ремдесивиром, нирматрелвиром (входит в пероральный препарат с торговым наименованием «Паксловид») и молнупиравиром.
Ремдесивир – противовирусный препарат прямого действия, который ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса. В качестве аналога аденозиннуклеозидтрифосфата активный метаболит
ремдесивира препятствует действию вирусной РНК-зависимой
РНК-полимеразы и ускользает от проверки вирусной экзорибонуклеазой, вызывая снижение продукции вирусной РНК. У некоторых
вирусов, таких как респираторно-синцитиальный, он вызывает остановку РНК-зависимой РНК-полимеразы, но его преобладающий
эффект (как в случае с вирусом Эбола) заключается в необратимом
обрыве цепи. Показания к применению в Европейском союзе и
США – лечение коронавирусной инфекции. Наиболее частые побочные эффекты в исследованиях ремдесивира при COVID‑19: дыхательная недостаточность и поражение органов, низкий уровень
альбумина, низкий уровень калия, эритроцитов, тромбоцитов, поражение печени (сопровождается желтухой). Другие зарегистрированные побочные эффекты включают желудочно-кишечные расстройства, повышенный уровень ферментов печени, трансаминаз в крови
(нарушение функций печени) и реакции в месте введения инфузии.
К возможным побочным эффекты ремдесивира непосредственно
при введении включают: понижение кровяного давления, тошноту,
рвоту, потоотделение и дрожь.
Нирматрелвир – новый тип ингибитора протеазы. Он нацелен на
очень специфический тип протеазы, называемый протеазой 3CL (3химотрипсиноподобной протеазой коронавируса). Одобрен для применения у взрослых и детей с 12 лет в декабре 2021 г.
39
Молнупиравир – препарат с широким спектром активности в отношении РНК-вирусов (в том числе SARS-CoV2, других коронавирусов, вируса гриппа, вируса гепатита С). Представляет собой аналог рибонуклеозида, который встраивается в РНК вируса, вызывает
усиление мутагенеза в вирусной РНК до состояния, когда вирус уже
не может реплицироваться. Молнупиравир включен в 14-ю версию
рекомендаций Минздрава РФ по лечению COVID-19. Он вошел в
перечень разрешенных противовирусных препаратов. Изменения в
документ внесены 28 декабря 2021 г.
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]