Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Противовирусные лекарственные средства. Учебно-методическое пособие
.pdf
Окончание табл. 3.2
№
п/п
Группы противовирусных средств
Препараты
7
Интерфероны
Интерферон альфа (моноцитарный)
Интерферон альфа-2а
(моноцитарный)
Интерферон альфа-2b
(моноцитарный)
Интерферон бета (фибробластный)
Интерферон гамма-1b
(Т-лифоцитарный)
Проверь себя
На какую стадию жизненного цикла вируса в настоящее время
действует большинство противовирусных препаратов?
Сколько ингибиторов декапсидации вы знаете?
К какой группе препаратов относится ламивудин?
К какой группе препаратов относится римантадин?
К какой группе препаратов относится рибавирин?
ГЛАВА 4. ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА
Средства, проявляющую активность против вирусов гриппа А и
В, относятся к ингибиторам декапсидации и ингибиторам вирусной
нейраминидазы. Этапы жизненного цикла, на которых проявляется
эффект противогриппозных препаратов, показаны на рис. 4.1.
Ингибиторы декапсидации (амантадин и римантадин). Амантадин и его производное – римантадин, представляют собой трициклические амины.
По химической природе амантадин – трицикло[3.3.1.1/3,7]декан1-амин (в виде глюкуронида, гидрохлорида или сульфата), а римантадин – альфа-метилтрицикло[3.3.1.1/3,7]декан-1-метанамин (в виде
гидрохлорида), рис. 4.2.
11
а
б
Рис. 4.1. Точки приложения активности
противогриппозных лекарственных препаратов
Рис. 4.2. Химическая структура амантадина (а) и римантадина (б)
12
Римантадин в 5-10 раз эффективнее амантадина.
Механизм действия заключается в блокировании протонного канала белка М-2 (рис. 4.3), что не позволяет протонам эндосом,
внутри которых интернализован вирус, попасть внутрь. Результат –
декапсидация («раздевание») вируса становится невозможной.
Показание к применению амантадина и римантадина: лечение и
профилактика инфекции, вызванной вирусами гриппа А и В. Причем профилактическая эффективность римантадина может достигать 90 %.
Побочные эффекты. При приеме обоих средств наиболее часты
дозозависимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
(потеря аппетита и тошнота) и центральной нервной системы (раздражительность, дурнота, нарушение концентрации внимания, бессонница). Иногда прием римантадина вызывает нарушения зрения
и/или судороги.
Рис. 4.3. Точка приложения противовирусной активности у ингибиторов
декапсидации
13
а
б
Ингибиторы нейраминидазы. В 1945 г. начались исследования,
показавшие у вирусов гриппа некий фермент, удаляющий рецепторы вируса гриппа с поверхности эритроцита. Этот фермент и эти
рецепторы в настоящее время известны как нейраминидаза и сиаловая кислота.
Занамивир и осельтамивир – сильные конкурентные ингибиторы
нейраминидазы вируса гриппа (рис. 4.4).
Занамивир. Химически занамивир – это 5-(ацетиламино)-4-[(ами-
ноиминометил)амино]-2,6-ангидро-3,4,5-тридеокси-D-глицеро-D-
галактонон-2-еноновая кислота,
Осельтамивир – (3R,4R,5S)-4-(ацетиламино)-5-амино-3-(1этилпропокси)-1-циклогексен-1-карбоновой кислоты этиловый
эфир (и в виде фосфата).
Рис. 4.4. Химическая структура ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа:
занамивир (а), осельтамивир (б)
Механизм действия. Блокируя нейраминидазу, эти препараты
препятствуют высвобождению вирионов из клетки: происходит их
склеивание внутри клетки путем слипания с персистирующими
остатками сиаловой кислоты.
14
Показания к применению: лечение и профилактика инфекции,
Рис. 4.5. Химическая структура новых лекарственных препаратов для лечения
инфекции, вызываемой вирусом гриппа (начало): балоксавир марбоксил (а)
а
вызванной вирусами гриппа А и В. Наиболее эффективно начало лечение не позднее 30 часов от проявления первых симптомов. Препараты снижают продолжительность и тяжесть течения инфекции до
30 %, а профилактически эффективны до 70 %. Примерно 1-2 % в
популяции выделяется штамм гриппа, резистентный к осельтамивиру и занамивиру.
Побочные эффекты. Могут возникать головокружение, головная
боль, диспепсия. В редких случаях при приеме осельтамивира возможно развитие синусита. Крайне редко при приеме занамивира развивается кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм.
Новые лекарственные препараты для лечения гриппа человека. В начале XXI в. появились первые сообщения о резистентно-
сти вирусов гриппа к адамантанам, и на сегодняшний день считается, что вирусы гриппа А обладают 100 %-ной резистентностью к
препаратам этого класса. Кроме того, ингибиторы нейраминидазы
нередко демонстрируют избирательную активность в отношении
вирусов гриппа А и В. Ежегодно регистрируется резистентность к
осельтамивиру в 1-3 % случаев гриппа человека. В связи с этим разрабатываются новые лекарственные препараты. Ряд из них уже зарегистрирован хотя бы в одной стране мира.
Балоксавир марбоксил («Ксофлюза») представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный
метаболит балоксавир (рис. 4.5).
15
б
Рис. 4.5. Химическая структура новых лекарственных препаратов для лечения ин-
фекции, вызываемой вирусом гриппа(окончание): фавипиравир (б)
Механизм действия. Балоксавир является ингибитором субъединицы кэп-зависимой эндонуклеазы – полимеразного кислого белка
вирусов гриппа (рис. 4.6).
Рис. 4.6. Механизм противовирусного действия балоксавира
в сравнении с механизмами других препаратов прямого действия,
селективно действующих на вирус гриппа
16
Кислая полимеразная субъединица каждого вирусного рибонуклеопротеидного комплекса обладает кэп-зависимой эндонуклеазной
активностью и опосредует процесс кэп-захвата во время транскрипции вирусной мРНК. Кэп-захват –процесс отщепления короткой
цепи (кэп) от пре-мРНК хозяина для получения праймера, необходимого для инициации вирусной транскрипции мРНК. Балоксавир
блокирует транскрипцию вирусной мРНК путем ингибирования
кэп-зависимой активности эндонуклеазы (см. рис. 4.6). В начале
процесса репликации вирусный рибонуклеопротеид соединяется с
мРНК клетки-хозяина, и благодаря действию эндонуклеазы вируса
гриппа запускается процесс синтеза фрагментов новой вирусной частицы. Балоксавир останавливает этот процесс.
Показания к применению. Балоксавир эффективен против вирусов гриппа A, B, С и D, включая штаммы, устойчивые к осельтамивиру, и штаммы птичьего гриппа (H7N9, H5N1).
Побочные эффекты включают диарею (до 3 %), бронхиты (до 2 %),
назофарингиты (до 1 %), головную боль (до 1 %) и тошноту (до 1 %).
Фавипиравир. Еще одним препаратом, одобренным для терапии
инфекции, вызываемой вирусом гриппа, является фавипиравир
(см. рис. 4.5). Следует отметить, что по этому показанию он зарегистрирован в Японии, в России же этот препарат входит в список
рекомендованных для лечения новой коронавирусной инфекции.
Фавипиравир так же, как и балоксавир, блокирует репликацию вируса гриппа, прямо влияя на его воспроизводство. Его мишенью является важный для репликации фермент РНК-зависимая РНК-полимераза. На этапе доклинических исследований фавипиравир проявил более высокую эффективность и безопасность in vitro и in vivo
по сравнению с ингибиторами нейраминидазы и М2-белка. Имея
широкий спектр противовирусной активности, фавипиравир имеет
высокие шансы вырваться в лидеры среди противогриппозных препаратов.
В табл. 4.1 приведены противогриппозные средства, сведения о
которых необходимо повторить.
17
Противогриппозные средства
Препараты
Ингибиторы
декапсидации
Ингибиторы нейрамини-
дазы вируса гриппа
Механизм
действия
Ингибирует М
2
-белки ви-
руса гриппа А, формирующие ионные каналы, чем
нарушает его «раздевание» в клетке хозяина
Ингибирует нейраминидазу,
чем нарушает процесс высвобождения вирусных частиц из инфицированных
клеток
Спектр активности
Вирусы гриппа А
Вирусы гриппа А и В
Применение
Профилактика и лечение гриппа
Побочные
эффекты
Общие: головокружение, головная боль, диспепсия
Частные: нарушение зрения, судороги (римантдин), раздражительность,
парестезии (амантадин,
римантадин)
Частные: редко – синусит
(осельтамивир); крайне
редко – крапивница, бронхоспазм (занамивир)
ГЛАВА 5. ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ
И ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Большинство противогерпетических и противоцитомегаловирусных препаратов – аналоги нуклеозидов (см. рис. 5.1).
Ацикловир и валацикловир. Ацикловир – ациклический аналог
гуанозина, боковой радикал которого лишен гидроксильной группы
в 3'-положении. В медицинской практике ацикловир используется с
начала 1980-х гг. Валацикловир – L-валиновый эфир ацикловира,
который превращается в ацикловир после биотрансформации в печени. Преимуществом валацикловира является более высокая биодоступность.
Механизм действия. Ацикловир угнетает синтез вирусной ДНК.
Препарат действует только на герпес-вирусы. Объясняется это сродством к вирусной тимидинкиназе (в 200 раз выше, чем к аналогичному ферменту млекопитающих). Биодоступность ацикловира при
приеме внутрь – всего 10–30 % и уменьшается с увеличением дозы.
При приеме в виде валацикловира биодоступность достигает 55–70 %.
У здоровых людей валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир за счет ферментативного гидролиза в кишеч-
нике и печени.
Таблица 4.1
18
Рис. 5.1. Химическая структура противогерпетических ЛС (начало): ацикловир,
2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он (а);
валацикловир, L-валина 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этиловый эфир (б); фамцикловир, 2-[2-(2-амино-9H-пурин-9-ил)этил]1,3-пропандиол диацетат(эфир) (в); ганцикловир, 2-амино-1,9-дигидро-9-[[2-
гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]метил]-6Н-пурин-6-он (г)
а
б г в
19
Рис. 5.1. Химическая структура противогерпетических ЛС (окончание): валган-
д
цикловир, 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9H-пурин-9-ил)метокси]-3-гидрокси-
пропил-L-валинат (д)
Показания к применению:
1) системно (внутривенно, внутрь):
• первичные и рецидивирующие инфекции кожи и слизистых
оболочек, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го
типов, включая генитальный герпес;
• герпетическая инфекция у пациентов с иммунодефицитами;
• опоясывающий лишай, ветряная оспа;
2) наружно:
• простой герпес кожи и слизистых оболочек;
• генитальный герпес (первичный и рецидивирующий);
• локализованный опоясывающий лишай;
3) местно (в офтальмологии):
• герпетический кератит.
Побочные эффекты. Редко может возникнуть головная боль, го-
ловокружение, сыпь и диарея. Высокие дозы валацикловира могут
вызвать более серьезные нарушения со стороны ЦНС (спутанность
сознания, галлюцинации), нарушение функции почек; в редких случаях развивается тромбоцитопения.
При наружном применении ацикловира возможна болезнен-
ность, жжение, зуд, дерматит в области аппликации.
При применении глазной мази может возникнуть жжение, блефа-
рит, конъюнктивит, точечная поверхностная кератопатия.
Фамцикловир. Фамцикловир представляет собой диацетильный
эфир 6-дезоксипенцикловира и сам по себе не обладает противовирусной активностью.
Для реализации противовирусного действия необходимо его превращение в пенцикловир.
20
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]