Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Противовирусные лекарственные средства. Учебно-методическое пособие
.pdf
Механизм действия. Подобно ацикловиру, пенцикловир подавляет синтез вирусной ДНК, фосфорилируясь вирусной тимидинкиназой, и после них – киназами клетки-хозяина с образованием пенцикловиртрифосфата, который служит конкурентным ингибитором
вирусной ДНК-полимеразы.
Показания к применению и переносимость такие же, как у ацик-
ловира.
Ганцикловир и валганцикловир. Ганцикловир – ациклический
аналог гуанозина, отличающийся от ацикловира лишь дополнительной гидроксиметильной группой в боковом радикале. Валганцикловир – L-валиновый эфир ганцикловира.
Несмотря на незначительные структурные различия, по противогерпетической активности ганцикловир отличается от ацикловира:
он действует на все герпес-вирусы, но наиболее активен в отношении цитомегаловируса, который в наименьшей степени подавляется
ацикловиром.
Механизм действия. Ганцикловир, подобно ацикловиру, угнетает
синтез вирусной ДНК. В клетке под действием вирусных ферментов
он превращается в ганцикловирмонофосфат. А также и ди- и трифосфаты ганцикловира. Последние образуются при помощи клеточных ферментов.
Показания к применению:
• цитомегаловирусный ретинит;
• генерализованная цитомегаловирусная инфекция (поражение
нервной системы, цитомегаловирусная пневмония, колит) у лиц со
СПИДом и онкологических пациентов с иммуносупрессией;
• тяжелая органная патология у детей, связанная с врожденным
инфицированием цитомегаловирусом;
• профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов, на фоне противоопухолевой химиотерапии и у пациентов со СПИДом.
Побочные эффекты. Основной побочный эффект ганциклови-
ра – угнетение кроветворения с развитием тяжелой нейтропении и
тромбоцитопении, реже анемии. Возможны нарушения со стороны
ЦНС различной степени тяжести: от головной боли до изменения
поведения, судорог и комы. Может развиться реактивный панкреа-
21
тит, гепатит, диспепсические явления; со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться нарушения сердечного ритма, артериальная гипертензия (иногда гипотензия); изредка появляются
сыпи, лихорадка, эозинофилия.
Фоскарнет. Строение и противовирусная активность. Фоскар-
нет структурный аналог неорганического пирофосфат-aниона, действующий на все герпесвирусы и ВИЧ (рис. 5.2).
Рис. 5.2. Химическая структура противогерпетического средства фоскарнет
Механизм действия и устойчивость. Фоскарнет угнетает репликацию вирусных нуклеиновых кислот, избирательно взаимодействуя с ДНК-полимеразой герпес-вируса или обратной транскриптазой ВИЧ.
Показания к применению (наружно и внутривенно):
• цитомегаловирусный ретинит (в том числе вызванный штаммами вируса, устойчивыми к ганцикловиру) и другие формы цитомегаловирусной инфекции у пациентов с нарушенным иммунитетом;
• инфекции, вызванные устойчивыми к ацикловиру штаммами
ВПГ 1-го и 2-го типов и Varicella-zoster, у пациентов со СПИДом.
Побочные эффекты. Основные побочные эффекты – нефроток-
сичность и гипокальциемия. Описан острый канальцевый некроз,
кристаллическая нефропатия, нефрогенный несахарный диабет и
интерстициальный нефрит. При физиологических значениях рН
фоскарнет сильно ионизирован, что нередко приводит к электролитным нарушениям: колебаниям концентраций кальция и фосфатов,
гипомагниемии и гипокалиемии.
Центральные побочные эффекты включают головную боль, тре-
мор, раздражительность, эпилептические припадки и галлюцинации.
22
В табл. 5.1 приведены противогерпетические и противоцитоме-
Группы
Противогерпетические
средства
Противоцитомегаловирусные
средства
Препараты
Ацикловир, валацикловир,
фамцикловир
Ганцикловир, фоскарнет
Механизм
действия
Ингибирует ДНК-полимеразу
вирусов герпеса
Ингибирует ДНК-полимеразу
цитомегаловирусов (ЦМВ)
Спектр активности
ВПГ 1-го и 2-го типов и вирусы
герпес-зостер (Varicella-zoster)
ЦМВ, ВПГ, вирусы герпес-зостер (Varicella-zoster)
Применение
Инфекции кожи и слизистых,
герпес глаз и гениталий,
герпетический энцефалит,
опоясывающий лишай,
ветряная оспа
Ретинит у пациентов со
СПИДом. Профилактика
ЦМВ-инфекций после
трансплантации внутренних
органов
Побочные
эффекты
Диспепсия (при введении
внутрь), нефротоксичность,
жжение при нанесении на
слизистые оболочки, флебит при
в/в введении
Дозозависимо могут
развиться нейтропения,
анемия, тромбоцитопения,
сыпь, лихорадка.
Гипокальциемия (фоскарнет)
галовирусные средства, сведения о которых необходимо повторить.
Таблица 5.1
Противогерпетические и противоцитомегаловирусные средства
ГЛАВА 6. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ
Вирус иммунодефицита человека не один раз назван королем ви-
русов, и одна из причин – более сложное его строение, нежели у
большинства вирусов (рис. 6.1). Снаружи его покрывает двухслойная мембрана из фосфолипидов (суперкапсид), позаимствованных у
клетки-хозяина, от которой вирус отпочковался. На нем расположены гликопротеины, помощью которых ВИЧ прикрепляется к рецептору CD4 на поверхности лимфоцитов. Внутри капсида, белковой упаковки вируса, хранится РНК и важнейшие ферменты: обратная транскриптаза, интеграза, протеаза. Обратная транскриптаза вируса имеет большое значение (названа так потому, что в большинстве случаев РНК синтезируется по матрице ДНК, а не наоборот).
Этот фермент, модифицирующий ДНК клетки-хозяина по матрице
РНК вируса, человек научился ингибировать при помощи лекарственных средств. В настоящее время выделены основные типы
23
ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Наиболее патогенный – первый тип, второй тип в
Европе практически не распространен.
Рис. 6.1. Строение вируса иммунодефицита человека
ВИЧ паразитирует в лимфоцитах, макрофагах и дендритных
клетках. Эти клетки характеризует то, что на своей поверхности они
экспрессируют, к которому вирус имеет идеально, как «ключ к
замку», подходящий лиганд. Жизненный цикл ВИЧ начинается с его
прикрепления к мембране клетки хозяина. Вирус проникает в клетку
за счет связывания гликопротеидов суперкапсида оболочки с СD4ре
цепторами клетки. Гликопротеиды вируса и рецептор клетки образуют белок слияния. При взаимодействии этого белка с клеточной
мембраной последняя сливается с внешней оболочкой вируса, и вирусная РНК оказывается в цитоплазме. В цитоплазме вирус высвобождает РНК, которая служит матрицей для синтеза комплементарной ДНК. Этот синтез, характерный только для р
етровирусов, носит
название обратной транскрипции и происходит при участии уже
упомянутого вирусного фермента, обратной транскриптазы. Образовавшаяся при обратной транскрипции двухцепочечная ДНК провируса замыкается в кольцо и переносится в ядро. Здесь она под действием второго ключевого фермента ВИЧ-интегразы встраивается в
геном клетки-хозяина. После этого ДНК провируса т
ранскрибируется вместе с клеточной ДНК, в результате чего образуется и клеточная, и вирусная РНК.
24
В дальнейшем вирусная РНК используется для синтеза вирусных
белков и включается в новые вирионы при их сборке. Два следующих этапа жизненного цикла ВИЧ – это созревание вириона и отпочковывание его от клеточной мембраны. В процессе созревания
вирионов еще один фермент ВИЧ, вирусная протеаза, играет важную роль, обеспечивая правильную сборку вирионов. В присутствии
ингибиторов протеазы ВИЧ образуются неполноценные вирусы с
измененным нуклеокапсидом, которые инфицировать новые клетки
хозяина не могут.
Таким образом, лекарственные средства против ВИЧ-инфекции
ингибируют следующие уязвимые точки жизненного цикла вируса
(рис. 6.2):
• прикрепление и слияние с клеткой хозяина;
• фермент-обратную транскриптазу (ингибиторы бывают нуклео-
зидной или ненулеозидной природы, НИОТ или ННИОТ соответственно);
• фермент-интегразу;
• фермент-вирусную протеазу.
Помимо вышеперечисленного, в лечении ВИЧ-инфекции применяются фармакокинетические усилители.
На сегодняшний день самыми современными считаются схемы,
состоящие из ингибитора интегразы и из одного или двух НИОТ (долутегравир + абакавир + ламивудин; долутегравир + ламивудин –
популярная двухкомпонентная схема, подходящая, однако, не для
всех). Эти схемы позволяют человеку прожить полноценную жизнь,
не отличающуюся по длительности от жизни человека без ВИЧ.
Несмотря на все успехи, полное излечение от ВИЧ до сих пор невозможно (пересадка стволовых клеток костного мозга от донора с
мутацией CCR5-∂32 позволяет добиться такого результата, но, видимо, только в том случае, если не возникнет реакция «трансплантат
против хозяина», в большом количестве случаев ведущая к смерти
реципиента).
25
Рис. 6.2. Жизненный цикл ВИЧ и точки приложения противовирусной активности
препаратов для лечения ВИЧ-инфекции
26
Ингибиторы прикрепления и слияния. Маравирок (3-(цикло-
пропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)
бензамид) – антагонист рецептора Т-лимфицитов, с помощью которого ВИЧ достигает клеток хозяина (рис. 6.3).
Известно, что около 1 % населения северной Европы обладают
иммунитетом к ВИЧ: они являются носителями мутации CCR5-∂32,
которая делает форму рецептора Т-лимфоцитов неподходящей для
соединения с ВИЧ. К сожалению, изменить навсегда форму этого
рецептора, в том числе для продолжающих появляться в организме
человека новых клеток, – задача крайне сложная (хотя попытки
были), но вот разработать ингибитор рецептора – препарат, который
бы присоединялся к рецептору клетки и тем самым мешал ВИЧ присоединяться к нему, – вполне возможно. Маравирок, связываясь с
рецептором лимфоцита, делает прикрепление к нему ВИЧ попросту
невозможным.
Рис. 6.3. Химическая структура ЛС маравирок
Энфувиртид (рис. 6.4) является ингибитором белка gp41, который входит в гликопротеид ВИЧ. Энфувиртид соединяется с этим
белком, не допуская образования комплекса, при помощи которого
ВИЧ сливается с мембраной клетки, препятствуя образованию эндосомы. Таким образом, капсид вируса не может слиться с клеткой, и
заражения не происходит. Этот препарат – единственный разработанный и одобренный ингибитор слияния (фузии).
27
Рис. 6.4. Химическая структура ЛС энфувиртид
Применение: для лечения инфекции, вызванной ВИЧ.
Побочные эффекты ингибиторов прикрепления и слияния отно-
сятся к следующим:
• гематотоксичность (анемия, лейкопения, панцитопения);
• диспептические расстройства (тошнота, боль в животе, запор,
метеоризм, рвота);
• неврологические расстройства (головная боль, головокружение,
нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, раздражительность, тремор);
• гепатотоксичность (гепатит, цирроз);
• нефротоксичность (почечная недостаточность, пр
отеинурия,
полиурия);
• аллергические реакции.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(НИОТ) ВИЧ. Строение. НИОТ представляют собой аналоги нук-
леозидов. Зидовудин и ставудин – аналоги тимидина; ламивудин –
аналог пиримидиновых нуклеозидов, к которым относятся урацил и
цитозин; зальцитабин – прямой аналог цитозина; абакавир – синтетический карбоциклический аналог нуклеозидов (рис. 6.5).
Механизм действия. Конкурентное подавление обратной транс
криптазы, которая синтезирует ДНК провируса на матрице РНК
клетки-хозяина. Все НИОТ – субстраты обратной транскриптазы. В
цитоплазме клеток они фосфорилируются и, конкурируя с клеточными нуклеотидами, связываются с вирусным ферментом. У НИОТ
отсутствует гидроксильная группа в 3’-положении рибозного
кольца, и фермент «спотыкается» об это химическое несоответствие, после чего рост це
пи ДНК прекращается, репликация вируса
останавливается.
Все протоколы лечения ВИЧ-инфекции содержат НИОТ.
28
Рис. 6.5. Химическая структура некоторых НИОТ: зидовудин, 3'-азидо-3'-дезокси-
а б в г д
тимидин (а); ставудин, 1-(2,3-дидезокси-бета-D-глицеропент-2-енофуранозил)ти-
мин (б); ламивудин, (2R-цис)-4-амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-
2(1Н)-пиримидинон (в); зальцитабин, 2',3'-дидезоксицитидин (г); абакавир,
(1S,4R)-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9H-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-мета-
нол (д)
29
Показания к применению:
а
б
• ВИЧ-инфекция у взрослых и детей;
• профилактика заражения плода от ВИЧ-инфицированной ма-
тери;
• постэкспозиционная профилактика у медицинских работников.
Побочные эффекты:
• поражение печени и поджелудочной железы (панкреатит, гепа-
тит, жировая дистрофия печени, лактоацидоз);
• миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
• диспептические явления (боль в эпигастрии, тошнота, рвота,
диарея);
• центральные неврологические расстройства (тревога, головная
боль, раздражительность, бессонница, анорексия);
• периферическая полинейропатия (покалывание, жжение, боль в
конечностях и их онемение);
• аллергические реакции (лихорадка, кожные высыпания и зуд).
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(ННИОТ) ВИЧ. Эта химически гетерогенная группа веществ
(рис. 6.6) активна только в отношении ВИЧ 1-го типа (невирапин,
эфавиренц).
Рис. 6.6. Химическая структура некоторых ННИОТ: невирапин, 11-циклопропил-
5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-b:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (а);
эфавиренц, (4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-
2H-3,1-бензоксазин-2-он (б)
Механизм действия. ННИОТ связываются с гидрофобным карма-
ном обратной транскриптазы ВИЧ, чем индуцируют конформационные изменения и блокирование ферментативной активности.
Метаболизм ННИОТ в организме человека происходит при уча-
стии микросомальных ферментов печени, поэтому нужно учитывать
30
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]