Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Метод молекулярной динамики при изучении структуры и конформационной динамики макромолекул на поверхностях твердых адсорбентов и в нанокластерах. Учеб
.pdf
1.13.2 Моделирование отжига
Моделирование отжига - это популярный метод, который часто
используется для глобальной оптимизации, то есть нахождения глобального
минимума поверхности потенциальной энергии.
Метод берет свое название от естественного процесса отжига, в
котором стекло или металл сначала нагревают, а затем медленно охлаждают
до стабильного состояния с низкой энергией. Ключевым фактором в этом
процессе является медленное охлаждение. Если охлаждение делается
слишком быстро, то материалы будут в конечном итоге в нестабильных
состояниях. Систему нагревают, придав тепловую энергию, что позволяет ей
выйти из своего первоначального локального минимума. Постепенное
охлаждение, которое применяется впоследствии, уменьшает амплитуду этих
нестабильных состояний. В результате охлаждения система медленно
опускается на уровень с более низким минимумом энергии.
Моделирование отжига может быть легко реализовано в методе
молекулярной динамики. В молекулярной динамике температура
контролируется с помощью соединения молекулярной системы с
термостатом. При моделировании отжига температура резервуара
постепенно снижается. Не нужно производить отжиг вплоть до абсолютного
нуля. Как только кинетическая энергия становится ниже характеристической
высоты барьера, никаких существенных изменений произойти не может.
Таким образом, при МД-моделировании отжиг производят до комнатной
температуры (или несколько ниже), а затем локальным алгоритмом
минимизации удаляют избыточную энергию [11].
1.14 Конформационный анализ
Меры подобия
Мера подобия требуется для количественного сравнения одной
структуры с другой. Она должна быть определена до начала анализа
61
структуры. Структурное сходство часто измеряется как среднеквадратичное
ik
d
2/1
2
1
1
Nk
j
k
i
kij
N
d rr
N
i
k
r
j
k
r
Nk
j
k
i
k
j
k
i
kij
N
d
1
22
)2(,)(min
1
N
i
k
j
k
1
C
расстояние между двумя конформациями (RSMD). В декартовых
координатах среднеквадратичное расстояние
между конформациями i и j
данной молекулы определяется как минимум функционала:
, (1.86)
где
- количество атомов,
и
- декартовы координаты атома k в
конформациях i и j соответственно.
Конформационное расстояние неудобно определять в декартовой
системе координат. Для сравнения полипептидных цепей сходство
конформационного пространства торсионных углов более удобно, чем
подобие в декартовой системе координат. Среднеквадратичное расстояние в
пространстве двугранного (торсионного) угла отличается от выражения
(1.86), так как должна приниматься во внимание 2π периодичность
торсионного угла:
, (1.87)
где
- количество атомов,
и
- торсионные углы.
Кластерный анализ
Матрица расстояний, которая содержит относительные расстояния (по
любой мере подобия) между отдельными конформациями часто не
информативна. Кластерный анализ подчеркивает структурное подобие с
помощью измерения расстояния.
Выбирается одна конформационная структура (часто с самой низкой
энергией), затем все конформации, которые находятся на некотором
расстоянии обрезания от этой структуры, объединяются в первый кластер
Далее выбирается следующая конформационная структура, которая не была
сгруппирована в первом кластере, и формируется новый кластер вокруг нее.
.
62
Процесс продолжается до тех пор, пока все конформационные структуры в
i
C
i
C
j
C
образце не объединятся в кластеры
. Этот процесс часто приводит к
появлению перекрывающихся кластеров. Перекрывающиеся кластеры
обрабатывают обычно одним из двух способов:
1) из группы перекрывающихся кластеров
и
сформировывается
один большой кластер,
2) удаляется их пересечение от одного из кластеров, обычно у того,
который имеет более высокую энергию.
Кластерный анализ осуществляется по иерархическому принципу,
начиная с коротких расстояний обрезания. Во многих конформационных
исследованиях кластерный анализ применяется как способ сосредоточить
усилия на небольшом наборе характерных конформаций. Из каждого
конформационного кластера отбирается одна конформация, как правило, с
самой низкой энергией. В качестве отправной точки для дальнейшего
компьютерного анализа (например, свободной энергии) используется только
небольшое количество совершенно различных конформаций.
Конформационные кластеры, полученные по описанной выше схеме, не
обязательно отражают правильную структуру бассейна базового
энергетического ландшафта.
Метод главных компонент
Высокая размерность молекулярных конформационных пространств
является важной проблемой конформационного анализа. Молекула с N
атомами имеет 3N степеней свободы, соответствующее конформационное
пространство (3N-6) - мерное. Даже относительно небольшие молекулы
имеют очень большие конформационные пространства, что делает трудным
их анализ. Небольшой гептапептид (7 звеньев) может иметь 100-мерное или
даже 150-мерное конформационное пространство в зависимости от его
аминокислотного состава.
63
Метод главных компонент (PCA) представляет собой подход, который
А
Б
снижает эффективную размерность молекулярных конформационных
пространств, сохраняя точное представление о межконформационных
расстояниях. Эта задача решается путем проецирования оригинальных
многомерных данных на оптимальное низкоразмерное подпространство, что
позволяет визуально осматривать конформационные пространства и
динамические траектории.
Рассмотрим двумерное распределение точек (рисунок 1.3). Пусть это
распределение явно имеет сильную линейную составляющую и ближе к
одномерному распределению, чем к полному двумерному распределению. Из
одномерных проекций этого распределения на две ортогональные оси Х и Y
(рисунок 1.3А) этого не видно.
Рисунок 1.3 А) Двумерное распределение точек и их одномерные проекции
на оригинальные оси; (Б) то же распределение точек и их одномерные
проекции на новых осей полученные методом главных компонент с
помощью преобразования подобия. Новые одномерные проекции выделяют
сильный одномерный характер распределения
Из этих распределений можно заключить, что точки равномерно
распределены в двух измерениях. Простым вращением оси можно показать,
что точки преимущественно растекаются по одному измерению, как это
64
отражено в широком распространении вдоль одной из новых осей и узким
mn
M
m
ij
M
ij
q
q
mm
MM
T
T
))(( qqqqC
nn
T
MM
распределением вдоль другой (рисунок 1.3Б). Описанная процедура сделана
методом главных компонент.
Начиная с многомерного распределения данных (например,
молекулярных конформаций), методом главных компонент выполняется
преобразование подобия из оригинальных осей так, чтобы найти новый
набор осей, который лучше всего подходит для данных. Первая новая ось
выбирается таким образом, чтобы дисперсия распределения вдоль нее
являлась максимально возможной. Вторая ось находится ортогонально
первой в направлении второго по величине дисперсии распределения и так
далее. Можно определить низкоразмерное подпространство, которое будет
захватывать большинство относительных расстояний между отдельными
конформациями.
Можно использовать два смежных метода: метод главных компонент и
метод основных координат. Оба метода начинаются с
, которая имеет
пространстве. Каждый элемент матрицы
координат, определяющих n конформаций в m-мерном
равен
матрицы данных
(j-я координата i-й
конформации). С этой отправной точки методы идут различными путями.
При использовании метода главных компонент берутся m-
координатные векторы
квадрат
, связанные с образцом конформации и вычисляется
матрицы, который отражает отношения между
координатами. Эта матрица (ковариационная матрица) С, определяется как:
, (1.88)
где усреднение проводится по выборке конформации (в декартовых
координатах m=3N для молекулы из N атомов). Ковариационная матрица С
диагонализуется для получения собственных векторов, которые захватывают
большую часть флуктуаций колебаний атомных позиций.
Метод главных координат работает с квадратной
матрицей,
отражающей отношения между конформациями. Элементы этой матрицы,
65
также известные, как матрица расстояний Δ, являются расстояниями
ij
d
ij
d
nn
2
2/1
ijij
dA
0
ii
A
A
ij
d
ijijjijiijijij
AAAAA 2
*
*
A
k
между двумя конформациями i и j (таких, как те, которые определены в
формулах (1.86) и (1.87)). Так как
из
матрицы A собственных векторов, то можно использовать эту
матрицу для проекции, определяя
расстояния также могут быть получены
и
.
Чтобы гарантировать, что матрица A имеет нулевой корень (и, таким
образом, гарантировать, что он соответствует реальной конфигурации),
матрицу центрируют так, что сумма каждой строки и каждого столбца
матрицы
равна нулю. Такое центрирование, которое не изменяет
расстояния, определяется как:
, (1.89)
Центрированная матрица
диагонализуется с использованием
стандартной матричной алгебры для получения скрытых собственных и
диагональных матричных собственных значений. Полученные собственные
значения (нормированные) дают процент от проекции исходного
распределения на новый набор координат, а собственные векторы дают
новые координаты исходных точек в новых осях.
Метод главных компонент и метод главных координат дают те же
самые аналитические результаты. Использование того или другой метода
просто вопрос удобства.
Основной мотивацией для использования метода главных компонент
или метода главных координат является построение низкоразмерного
представления данных. Эффективная (или существенная) размерность
молекулярного конформационного пространства значительно меньше, чем
его полная размерность (3N-6 степеней свободы для молекулы из N атомом).
После процедуры, проведенной методом главных компонент, каждая новая
ось k ассоциируется с нормированным собственным значением
, которое
отражает удельный вес этой оси в воспроизведении исходных данных. Ось с
66
высоким значением
k
k
k
)(s
ij
d
ij
d
2
1
)(
)(
2
s
k
jkik
s
ij
QQd
ik
Q
s
k
kij
s
ijij
dd
1
)(2
1
2
незначительны.
является значимой для проекции, оси с малыми
Для сортировки новых осей в соответствии с их весом
можно
выбрать небольшую часть эффективных координат, которые захватывают
большую часть конформационных отношений от исходного высокомерного
пространства. Качество такой проекции можно оценить по средней разнице
расстояний между конформациями, восстановленными в низкое s-размерное
подпространство
и оригинального расстояния
. Восстановленные
расстояния определяются как:
, (1.90)
где
- координата i-й конформации вдоль k-й новой оси. Можно
показать, что среднее отклонение расстояния в s размерности от точного
расстояния задается суммой первых s собственных значений:
. (1.91)
Таким образом, суммируя нормированные собственные значения
первых s размерностей можно судить о качестве проекции на этом
подпространстве.
В полипептидных системах эффективная размерность
конформационных пространств значительно меньше, чем размерность в
полном пространстве. Только несколько главных осей имеют вклад в
проекции. На самом деле во многих случаях качество проекции 70-90%
может быть достигнуто всего лишь в трех измерениях, открывая путь для
трехмерной визуализации молекулярного конформационного пространства
[11].
67
1.15 Периодические граничные условия
Классическим способом для минимизации краевых эффектов в
конечной системе является применение периодических граничных условий.
Атомы системы для моделирования помещаются в коробку, которая
окружена копиями самой себя. Таким образом, у моделируемой системы нет
границ. При этом ошибки, вызванные нежелательными границами в
изолированном кластере, заменяются на ошибки с периодическими
граничными условиями. Если моделируемая система является периодической
(например, кристалл), то желательно использовать периодические граничные
условия. Если моделируются непериодические системы, то периодичность
сама по себе приводит к ошибкам.
Рисунок 1.4 Периодические граничные условия в двух измерениях.
Центральная клетка моделирования тиражируется бесконечно в обоих
направлениях.
Периодические граничные условия служат для минимизации
поверхностных эффектов. На рисунке 1.4 изображены периодические
68
граничные условия в двух измерениях: система атомов содержится в
),,(
iiii
zyxr
),,(
321
LnzLnyLnxL
iiii
nr
ij
r
ijnij
L rnrr min
центральной ячейке, которая затем реплицируется бесконечно в обоих
направлениях. Аналогичная картина в трех измерениях – куб реплицируется
по трем осям. Для простоты будем считать, что элементарная ячейка
представляет собой куб со стороной L. Это элементарная ячейка
реплицируется бесконечно во всех направлениях. Это означает, что каждый
атом i в позиции
в центральной клетке имеет бесконечное число
образов атомов с позициями:
. (1.92)
При периодических граничных условиях за расстояние
между
атомами i и j берется минимальное расстояние:
, (1.93)
то есть расстояние между атомом i и ближайшим образом атома j.
Если взаимодействия между атомами короткодействующие, такие как
взаимодействия Леннард-Джонса, то взаимодействия могут быть обрезаны на
сравнительно небольшом расстоянии. Для электростатических
взаимодействий существуют разнообразные переходные или
переключающиеся функции, которые модифицируют кулоновский потенциал
для его плавного усечения (например, суммирование по Эвальду
применяется при МД-моделировании жидкостей и макромолекул).
Есть несколько возможных форм для заполнения пространства
элементарными ячейками. Ромбический додекаэдр и усеченный октаэдр
ближе к сфере, чем к кубу. Поэтому они лучше подходят для изучения
сферической макромолекулы в растворе, так как необходимо меньше
молекул растворителя для заполнения ячейки, учитывая минимальное
расстояние между высокомолекулярными изображениями. В то же время,
ромбические додекаэдры и усеченные октаэдры являются частными
случаями триклинных элементарных ячеек. Они являются самыми общими
69
типами заполнения пространства элементарными ячейками и содержат все
возможные формы, заполняющие пространство. Изолированный кластер
молекул можно моделировать без периодических граничных условий, но
более эффективно производить моделирование в большой периодической
ячейке [5, 11, 17, 27].
1.16 Крупнозернистая молекулярная динамика
Использование метода крупнозернистого МД-моделирования
позволяет производить расчеты на более длинных промежутках времени и
при меньших вычислительных затратах, чем при использовании
традиционного полноатомного молекулярно-динамичекого моделирования
для той же исследуемой системы.
Рисунок 1.5 Химическая структура и крупнозернистая модель для DPPC
(дипальмитоилфосфатидилхолин), холестерина, воды, бензола и фрагмента
пептида.
70
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]