Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Метод молекулярной динамики при изучении структуры и конформационной динамики макромолекул на поверхностях твердых адсорбентов и в нанокластерах. Учеб
.pdf
...,
...,
...,
...,
21
2
21
2
21
21
21
21
1
...),,(
...),(
jiji
ji
n
ji
UUUU
kT
rU
F
Те же отношения (1.62) и (1.63) имеют место для свободной энергии
F
...),,(
21n
rU
AB
FF
Гиббса в NPT ансамбле.
. (1.63)
Для вычисления производных
в точке (λ1, λ2,...) численно,
осуществляется моделирование с гибридной функцией энергии
соответствующие производные энергии усредняются. Эту процедуру
повторяют для нескольких дискретных значений параметров сцепления,
охватывающих интервал от 0 до 1. Используя полученные производные
свободной энергии, интерполяцией и численным интегрированием получают
. Во многих случаях используют линейную связь и рассчитывают
только первые производные на равномерно расположенных точках; Этот
общий подход известен как термодинамическое интегрирование [11].
1.10 Функция потенциальной энергии
При изучении молекулярных систем методом молекулярной динамики
,
очень важным является качество математической модели, которая использует
вычисление энергии системы как функции ее структуры.
Для молекулярных систем с небольшим количеством атомов (порядка
100 атомов) можно использовать квантово-механические методы. Системы,
представляющие биохимический и биофизический интерес, могут содержать
несколько десятков тысяч атомов. Поэтому для их изучения методом
молекулярной динамики с целью упрощения вычислительных расчетов
используют эмпирические функции энергии. Математические уравнения в
эмпирической функции энергии включают в себя относительно простые
члены для описания физических взаимодействий, которые определяют
структуру и динамические свойства молекул. Эмпирические силовые поля
31
используют атомистические модели, в которых атомы являются самыми
)(RU
HBelLJdihedralsanglesbonds
UUUUUURU )(
2
0
)(
bonds
bbonds
bbkU
2
0
)(
angles
angles
kU
dihedrals
dihedrals
nkU )cos(1[
ji
ijij
ij
ji
ij
ij
ij
ij
LJ
r
r
r
r
r
B
r
A
U
6
min
12
min
612
2
jjiiij
6
min
2
r
2
jjii
ij
маленькими частицами системы [11, 13, 15].
Функция потенциальной энергии – это математическое выражение, по
которому вычисляется потенциальная энергия
химической системы как
функция ее трехмерной структуры.
Уравнение содержит члены, которые описывают различные
физические взаимодействия, определяющие структуру и свойства
молекулярной системы.
Рисунок 1.1 Взаимодействия между атомами в макромолекуле
, (1.64)
, (1.65)
, (1.66)
, (1.67)
, (1.68)
где
,
,
,
32
ji
ij
ji
el
r
qq
U
, (1.69)
Hbonds
ij
ij
ij
ij
HB
r
D
r
C
U
1012
0
b
0
b
k
k
. (1.70)
Полная энергия (1.64) может быть разделена на внутреннюю (первые
три слагаемых) и внешнюю (последние три члена). Внутренние члены
уравнения связаны с ковалентно связанными атомами, а внешние члены
описывают взаимодействия между нековалентно связанными (несвязанными)
атомами (межмолекулярные взаимодействия).
Значения параметров членов уравнения (1.64) обычно получаются из
экспериментальных структур методами рентгеновской кристаллографии или
ядерного магнитного резонанса. Эти параметры ассоциируются со
специфическим типом атома и типом ковалентной связи. Таким образом,
параметры учитывают различные типы атомов и связей и используются в
уравнениях. Качество параметров уравнения (1.64) определяет точность
результатов, полученных при вычислениях.
Для вычисления потенциала валентных связей (1.65) и валентных углов
(1.66) используется гармоническая функция, где
и
соответственно
длина связи и валентный угол в положении равновесия, b и - длина связи и
валентный угол в данный момент времени,
и
- силовые константы,
связанные с данной связью и с данным углом соответственно. Использование
гармонических термов является достаточным для МД-моделирования при
условии отсутствия разрыва связей и соударения связанных атомов. При
комнатной температуре атомы остаются вблизи положения равновесия, а
гармонический потенциал точно описывает местные искажения связей и
валентных углов. Отсутствие разрыва связей необходимо для моделирования
при высоких температурах.
Торсионный потенциал или потенциал углов скрученности описывает
вращение, которое происходит вокруг связи, ведя к изменению
33
конформации. Он является колебательным по природе. В уравнении (1.67)
k
k
k
33
spsp
3n
22
spsp
2n
ij
r
ij
A
ij
B
min
r
i
q
ij
r
ij
r
ij
C
ij
D
- силовая константа, n - кратность торсионного барьера, - фаза, -
угол вращения. Величина
поэтому для двойной связи
характеризует высоту барьера вращения,
будет больше, чем для одинарной. Кратность
торсионного барьера указывает на количество циклов при вращении на 360
градусов. В случае
связи (этан)
,
связи (этилен) -
Фаза указывает на расположение максимумов на поверхности торсионной
энергии. Каждый торсионный угол в молекуле может представляться суммой
торсионных членов, которые имеют различную периодичность.
Члены уравнения (1.64), описывающие внешние взаимодействия, очень
важны для исследований макромолекул. Это связано с сильным влиянием
окружающей среды на свойства макромолекул и с большим числом
несвязанных взаимодействий, которые происходят в самих макромолекулах.
Математическая модель для описания этих взаимодействий может быть
.
относительно простой.
Ван-дер-Ваальсовые взаимодействия описываются потенциалом
Леннарда-Джонса (1.68), где
- расстояние между атомами,
постоянные, зависящие от типов взаимодействующих атомов,
потенциальной ямы,
частицами равен нулю,
- конечное расстояние, при котором потенциал между
- расстояние, при котором потенциал достигает
своего минимума.
Электростатическое взаимодействие между парциальными зарядами
атомов
атомами,
и qjописывается уравнением (1.69), где
- диэлектрическая проницаемость среды.
- расстояние между
Водородные связи описываются потенциалом (1.70), где
расстояние между атомами,
и
- постоянные, зависящие от типов
и
-
- глубина
-
взаимодействующих атомов
Для уменьшения вычислительных ресурсов, требуемых для МД
моделирования, часто обрезают потенциалы Ван-дер-ваальсовых и
34
электростатических взаимодействий на некотором конечном расстоянии. При
этом снижается точность моделирования, возможно возникновение
аномального и нефизического поведения системы [17, 19, 27, 34].
1.11 Эмпирические силовые поля
Силовое поле – это комбинация функции потенциальной энергии и
набора параметров этой функции. Точность вычислений определяется
параметрами функции потенциальной энергии.
Наиболее распространенные силовые поля: AMBER, MM+, OPLS,
CHARMM, GROMOS. Силовые поля обычно разрабатываются для
определенных типов молекул, поэтому использование их в других ситуациях
будет давать неточные результаты или, в отсутствии параметров для данного
типа молекул, будет приводить к ошибке в вычислениях.
Каждое силовое поле имеет собственную форму функции
потенциальной энергии и набор параметров этой функции. Силовые поля
AMBER и CHARMM разработаны для исследования макромолекул
(нуклеиновых кислот, белков). Силовое поле OPLS разработано для
моделирования небольших молекул в жидкости и потом расширено для
вычисления макромолекул. Функция потенциальной энергии этих силовых
полей описывается выражениями (1.32-1.38), при этом у каждого поля свой
набор параметров [11, 17, 20, 30].
Силовое поле MM+.
ММ+ - это расширение силового поля MM2, разработанного
Аллинжером, прежде всего для небольших органических молекул,
впоследствии расширенного для различных макромолекул.
В силовом поле MM+ функция потенциальной энергии такая же, как
(1.64), но потенциалы валентных связей и валентных углов в ней отличаются.
Потенциалы валентных связей и валентных углов могут иметь порядок выше
второго.
35
Потенциал валентных связей силового поля MM+ вычисляется по
CSbbCSCSbbswitchbbkU
bonds
bbonds
))(
3
4
,
3
1
,(1)(
00
2
0
1),,( dcxswitch
cx
0),,( dcxswitch
dx
3
2
)(
)32()(
),,(
cd
cxdxd
dcxswitch
dxc
CS
2CS
0
b
b
b
k
4
0
2
0
)(1)(
SFkU
angles
angles
SF
8
107SF
0
k
формуле:
где:
, (1.71)
при
при
,
,
при
- коэффициент, по умолчанию
положении равновесия,
- длина связи в данный момент времени,
силовая константа, связанная с данной связью.
Потенциал валентных углов силового поля MM+ вычисляется по
формуле:
, (1.73)
, (1.72)
,
- длина связи в
-
где
в положении равновесия,
- коэффициент, по умолчанию
- валентный угол в данный момент времени,
,
- валентный угол
-
силовая константа, связанная с данным углом.
Электростатическое взаимодействие в силовом поле MM+ вычисляется
двумя способами: между парциальными зарядами атомов (1.69) и из
определения набора дипольных моментов, связанных с валентными связями
(рисунок 1.2):
36
Рисунок 1.2 Схема расположения диполей, связанных с валентными
polarbondsij
ij
ji
jidip ole
R
U
_
3
coscos3cos
i
j
ij
R
i
j
ij
R
jkik
angles
ikjUBUB
rrrrkU )()()(
000
UB
k
0
ikj
0
r
r
)(0rr
связями
, (1.74)
где
двух валентных связей,
двумя векторами дипольных моментов,
магнитных моментов и вектором
- диэлектрическая постоянная,
- расстояние между связями, - угол между
.
и
и
- дипольные моменты
- углы между векторами
В функции потенциальной энергии силового поля MM+ также
содержится Урей-Брэдли (Urey-Bredley) потенциал, который учитывает
угловой изгиб между тремя атомами и расстояние между ковалентными
связями атомов:
, (1.75)
где
между атомами
- силовая константа данной связи,
в положении равновесия и в данный момент времени,
и - углы соответственно
и
- длины связей между указанными атомами в положении равновесия и в
данный момент времени. Если один из атомов водород, то деформация связи
между этими атомами считается нулевой [20].
Когда имеют дело с большими системами с большим количеством
атомов, несвязанные взаимодействия (Ван-дер-Ваальсовые,
электростатические, водородные) преобладают в вычислениях. При этом
37
вклад от далеко расположенных атомов по сравнению с остальными
взаимодействиями минимальный. Поэтому для уменьшения затрачиваемых
вычислительных ресурсов и увеличения скорости расчета применяют
обрезание потенциала взаимодействия на определенном расстоянии, то есть
потенциалом взаимодействия от атомов, расположенных дальше
установленного расстояния, пренебрегают. Обычно радиус обрезания
потенциала несвязанных взаимодействий устанавливают порядка двух
нанометров [16, 21, 23].
1.11.1 Разработка эмпирических силовых полей
Первым вопросом при разработке силового поля является вопрос о его
применимости и переносимости.
Применимость включает в себя область применения силового поля для
конкретных молекулярных систем, использование явного или неявного
растворителя. Переносимость определяется способностью оптимизации
параметров, разработанных для одних соединений, в применении их к
другим соединениям.
Как правило, набор модельных соединений представляется типом
функциональной группы. Параметры, соответствующие функциональной
группе, переносятся на новые соединения, которые содержат эту
функциональную группу. Этот подход позволяет получать приемлемые
результаты. Чем сильнее отличается новое соединение и соединение, для
которого разработано силовое поле, тем менее точными будут полученные
результаты.
Еще одним важным вопросом о применимости силового поля является
вопрос, будет ли использоваться силовое поле для газовой фазы (или
вакуума) или для конденсированной фазы (в растворе, в мембране, в
кристаллической среде). Большинство силовых полей ранее были
разработаны для расчетов в газовой фазе. Биомолекулярные силовые поля
были предназначены для использования в вакууме через неявное задание
38
растворителя (например, в AMBER и CHARMM использовалась
диэлектрическая постоянная, зависимая от расстояния).
Для того, чтобы производить точное МД-моделирование в
конденсированной фазе, используется явное задание растворителя.
Параметры оптимизируются для максимальной согласованности между
расчетными и экспериментальными термодинамическими свойствами.
Эмпирическая природа силовых полей приводит к созданию различных
параметров, имеющих значительное влияние на качество получаемых
силовых полей, даже если силовые поля имеют функцию потенциальной
энергии точно такой же формы. Многие из этих параметров cкоррелированы
между собой. Различные комбинации параметров могут воспроизводить
заданный набор данных. Оптимизация параметров является главным
подходом к повышению качества силового поля и, как правило, требует
значительного ручного вмешательства [11].
1.11.2 Процедуры оптимизации, используемые в эмпирических
силовых полях
Знание подходов и целевых данных, используемых при оптимизации
эмпирического силового поля, помогает в выборе соответствующего
силового поля для данного исследования, является базисом при расширении
силового поля для его использования с новыми соединениями.
Внутренние параметры обычно оптимизированы по геометрии,
колебательным спектрам, конформационным энергиям выбранных
модельных соединений.
Равновесные длины связей, углов, двугранных углов часто
оптимизированы для воспроизведения геометрических данных газовой фазы,
полученных из квантово-механических расчетов, дифракции электронов или
микроволновых экспериментов. Такие данные могут иметь ограничения,
когда они используются при оптимизации параметров моделирования в
конденсированной фазе. Поэтому силовое поле, которое разрабатывается для
39
моделирования конденсированных сред, должно быть оптимизировано для
воспроизведения геометрии в конденсированной фазе, а не в газовой фазе.
Это необходимо, потому что форма функции потенциальной энергии не
допускает даже малых изменений в геометрии.
Явления, которые возникают при переходе от газовой фазы к
конденсированной фазе, должны быть воспроизведены с помощью силового
поля. Геометрия индивидуальных кристаллических структур может зависеть
от несвязанных взаимодействий в кристалле, особенно, когда присутствуют
ионы. Преодолевают это путем усреднения по большому числу
кристаллических структур. Для проверки эффекта влияния
конденсированной фазы на полученные геометрии могут быть выполнены
квантово-механические расчеты в присутствии молекул воды.
Для оптимизации внутренних силовых констант в качестве первичных
целевых данных используют колебательные спектры и конформационную
энергию. В оптимизации силовых констант валентных связей и углов
основную роль играют колебательные спектры. Молекулярные искажения
должны быть связаны с правильными частотами в силовом поле. После этого
можно изменять силовые константы, чтобы воспроизвести значения
искажений.
Выбранные силовые константы двугранного (торсионного) угла часто
оптимизируются для воспроизведения конформационной энергии в ущерб
параметрам валентных связей и углов. Среда может оказывать существенное
влияние, как на колебательные спектры, так и на конформационную энергию.
Оптимизация внешних параметров, как правило, сложнее, так как по
сравнению с внутренними параметрами количество целевых данных
уменьшается по отношению к количеству силовых констант, которые будут
оптимизированы. Это приводит к увеличению проблемы, связанной с
корреляцией параметров, ограничивается возможность применения
автоматизированных алгоритмов для оптимизации параметров.
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]