Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

УДК 341

ББК 67.9

Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87/176/ЕЭС) / пер. с англ.

Е.Ю. Проничева. — Саратов: Ай Пи Эр Медиа, 2014. — 81 с.

© Проничева Е.Ю., перевод на русский язык, 2012 © Ай Пи Эр Медиа, 2014

2

Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г.

относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке

(87/176/ЕЭС)1

СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Руководствуясь Договором об учреждении Европейского Экономического Сообщества,

На основании предложения Европейской Комиссии2, Руководствуясь Заключением Европейского парламента3,

Руководствуясь Заключением Европейского комитета по экономическим и социальным вопросам4,

Принимая во внимание, что:

(1)В Рекомендациях Совета ЕС 83/571/ЕЭС5 относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке Совет ЕС представил первую часть руководящих указаний, предназначенных для предотвращения разночтений при проведении

иоценке результатов тестирования лекарственных средств, предусмотренного Директивой Совета ЕС 75/318/ЕЭС от 20 мая 1975 г. о сближении законодательства Государств-членов

ЕС об аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартах и протоколах, применяемых при тестировании лекарственных средств6, в редакции Директивы

83/570/ЕЭС7;

(2)Принятие новых руководящих указаний в дополнение к содержащимся в приложениях к Рекомендациям 83/571/ЕЭС будет способствовать свободному движению лекарственных средств за счет признания Государствами-членами ЕС разрешений на размещение на рынке, предоставленных ранее другими Государствами-членами ЕС;

(3)Относительно мер, содержащихся в настоящих Рекомендациях, были проведены консультации с Фармацевтическим комитетом и Комитетом по запатентованным лекарственным средствам,

1Council Recommendation of 9 February 1987concerning tests relating to the placing on the market of proprietary medicinal products (87/176/EEC). Опубликованы в Официальном журнале (далее - ОЖ) № L 73, 16.3.1987, стр. 1.

2ОЖ № C 293, 5.11.1984, стр. 8.

3ОЖ № C 36, 17.2.1986, стр. 152.

4ОЖ № C 160, 1.7.1985, стр. 18.

5ОЖ № L 332, 28.11.1983, стр. 11.

6ОЖ № L 147, 9.6.1975, стр. 1.

7ОЖ № L 332, 28.11.1983, стр. 1.

3

НАСТОЯЩИМ РЕКОМЕНДУЕТ ГОСУДАРСТВАМ-ЧЛЕНАМ ЕС:

1.стремиться обеспечить при проведении тестирования и представлении его результатов соблюдение заявителями, стремящимися получить разрешение на размещение на рынке лекарственных средств, принципов и методологии, которые указаны в руководящих указаниях, содержащихся в приложениях к настоящим Рекомендациям;

2.рассматривать и оценивать все заявления на размещение на рынке в соответствии с указанным руководящими указаниями.

Совершено в Брюсселе, 9 февраля 1987 г.

От имени Совета ЕС Президент

P. DE KEERSMAEKER

4

ПРИЛОЖЕНИЕ I

ТОКСИЧНОСТЬ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ

Руководящие указания относительно применения Приложения к Директиве 75/318/ЕЭС, Части 2, Главы I(B)(1) в целях выдачи разрешения на размещение на рынке

нового лекарственного препарата

“A”

1. ВВЕДЕНИЕ Настоящие указания относятся к качественным и количественным исследованиям

токсичных процессов и их проявлений во взаимосвязи со временем, прошедшим после однократного применения вещества или комбинации веществ. Указанные исследования могут указать на возможные последствия острой передозировки в организме человека и могут быть полезны для разработки исследований для определения токсичности, требующих неоднократного применения вещества к соответствующим видам животных. Исследования токсичности однократной дозы должны проводиться таким образом, чтобы определить симптомы сильной токсичности и вид смерти. На соответствующих видах должно быть проведено количественное исследование примерной смертельной дозы, а также должна быть получена информация о зависимости последствий от дозы, однако высокого уровня точности не требуется. Токсикологи должны давать себе полный отчет при разработке указанных исследований таким образом, чтобы можно было получить максимальный объем информации при использовании наименьшего числа животных.

“B”

2. СПЕЦИФИКАЦИЯ ПРОДУКЦИИ

(a) Лекарственная субстанция

Активное вещество по возможности должно иметь такой же набор примесей, как и продукция, подлежащая размещению на рынке. Если выяснится, что в готовой лекарственной форме примеси существенно отличаются либо по количеству, либо качеству от примесей в опытной партии, должны быть приняты дополнительные меры для определения их потенциальной токсичности. Должны учитываться физические характеристики способов приема лекарственных субстанций, например, конкретный объем вещества, принимаемого орально.

(b) Готовая продукция

Если в исследовании на токсичность однократной дозы используются крупные животные, возможно проведение исследования с фармацевтическим составом, подлежащим размещению на рынке. Это особенно желательно, если фармацевтический состав может

5

привести к существенному изменению биологической доступности активного(ых) ингредиента(ов).

(с) Вспомогательные вещества

Если новое вспомогательное вещество используется впервые, его следует оценить как новое активное вещество.

(d) Продукция, содержащая комбинацию активных веществ

В случае наличия комбинации активных веществ необходимо провести исследование каждого активного вещества отдельно и исследование комбинации активных веществ в тех же пропорциях, что и в предполагаемой готовой продукции, чтобы проверить, повышается ли токсичность и возникает ли новое токсичное воздействие. Отклонения от настоящего порядка зависят от зарегистрированных фармакокинетических либо фармакодинамических различий между участвующими в исследовании видами животных и человеком.

(e) Продукты распада

Если при нормальных условиях хранения могут возникать продукты распада, должна учитываться их возможная токсичность, которую лучше всего можно определить изначально с помощью исследования на токсичность однократной дозы.

“C”

3. ЖИВОТНЫЕ

(a) Исследования на токсичность однократной дозы должны проводиться как минимум на двух видах млекопитающих известного рода с использованием равного количества особей обоих полов. Грызуны, такие как мышь, крыса и хомяк, подходят для количественного исследования симптомов токсичности и качественного определения примерной смертельной дозы. Если не замечено различий в реакции животных обоих полов первого вида грызунов, то в последующих исследованиях на сильную токсичность должны использоваться животные только одного пола. Также следует наблюдать и подробно регистрировать симптомы токсичности для каждого используемого животного при использовании других видов млекопитающих.

(b) Независимо от выбранных вида или рода животных, необходимо указать следующую информацию: возраст, пол, вес, происхождение и время, проведенное в лаборатории до исследования, были ли животные классифицированы по наличию конкретных патогенных факторов, были ли привиты животные либо были ли они подвержены иной процедуре. Должны быть указаны подробности, касающиеся условий содержания и окружающей среды. Должна быть указана относительно доступности пищи и характера диеты, а также доступности воды. Все указанные выше факторы известны своим влиянием на токсичность веществ.

6

“D”

4. ПРИЕМ ВЕЩЕСТВА

(a) Способ приема вещества

При использовании грызунов должны быть использованы два способа приема, и по возможности должны использоваться способы, предлагаемые для приема вещества человеком, и как минимум один из них должен обеспечивать полное участие неизмененного вещества в обмене веществ. Если предлагаемый способ приема вещества человеком – введение внутривенно, возможно использование только указанного способа при проведении исследований на животных.

(b) Условия приема вещества

Должны быть указаны подробности приема вещества, включающие в себя описание используемой среды для лекарства либо вспомогательных лекарственных веществ, метод приготовления суспензии в случае использования нерастворимых веществ, концентрацию используемого раствора и принимаемый объем. Способ и метод приема должны быть ясно указаны. Лекарственная форма, подлежащая приему, должна быть, насколько это возможно, легкой и близкой к физиологическому показателю pH и осмоляльности.

Особое внимание следует уделить веществу, если оно является щелочью, кислотой или потенциально может разъедать ткани. Превышения допустимого объема следует избегать. Если используется внутривенный способ приема, должна быть указана скорость инфузии (мл/мин) и pH и температура вводимого раствора. Если необходимо использовать более одного участка инъекции при парентеральном введении, это также следует указать.

(с) Уровень дозы Для всех используемых животных количество уровней дозы должно быть таким,

чтобы определить спектр проявлений токсического процесса. При исследовании на грызунах должны быть получены количественная оценка примерной летальности и зависимость «доза-эффект».

“E”

5. НАБЛЮДЕНИЕ Животных следует осматривать через равные промежутки времени, все симптомы

токсического процесса и время их первоначального проявления, а также их серьезность, продолжительность и развитие должны быть зафиксированы. Время и тип каждой смерти должен быть зафиксирован. Все симптомы токсического процесса должны быть представлены отдельно для каждого животного. Как правило, наблюдение должно длиться 14 дней, но должно быть продолжено, если симптомы токсического процесса продолжают проявляться, например, прогрессирующая потеря веса или угнетение роста.

7

“F”

6. АУТОПСИЯ Все животные, дожившие до конца исследования, и все животные, умершие за время

наблюдения, должны быть подвергнуты аутопсии. Любой орган, имеющий макроскопические изменения (кроме агональных изменений), должен быть подвергнут гистологическому исследованию, за исключением случаев, когда указанные изменения тщательно зарегистрированы, и им может быть найдено адекватное объяснение на основании предыдущего опыта исследования на используемом роде животных.

“G”

7. ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ДАННЫХ Результаты, на которых построены какие-либо вычисления, должны быть подробно

описаны; должны быть указаны использованные методы вычислений. Для каждого вида и каждого способа приема для каждой дозы препарата должно быть описано токсическое воздействие, в том числе оценка смертельности. Исследователь должен сделать все необходимые выводы из данных, полученных при указанных исследованиях. Любые существенные отклонения от настоящих руководящих указаний должны быть оправданы.

8

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ТЕСТИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ИХ МУТАГЕННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ

“A”

1. ВВЕДЕНИЕ Под ‘мутагенезом’ понимаются те постоянные и наследуемые изменения в

генетическом материале индивидов или клеток, которые возникают спонтанно или вследствие физического или химического воздействия, и вследствие которых их потомки отличаются от предков. Современное научное знание в основном придерживается концепции, согласно которой многие химикаты имеют мутагенные свойства, представляющие потенциальную генетическую угрозу для будущих поколений, а также представляющие потенциальный риск заболевания раком для существующих поколений. Поэтому существует необходимость определить химикаты, обладающие указанными свойствами, и ограничить их воздействие на человека. Положительные свидетельства мутагенности должны быть приняты во внимание при оценке риска канцерогенности (см. Директиву 75/318/ЕЭС). Основным предметом настоящих руководящих указаний, однако, является определение возможной мутагенной угрозы. Вред генетическому аппарату может быть нанесен на уровне отдельных генов (точечные мутации) либо вмешательство может быть более серьезным, при котором меняется структура хромосом (хромосомные мутации) или их количество (геномные мутации). Если структурные изменения небольшие и их результатом является удаление одного или нескольких генов, совокупный эффект может быть сложно отличить от точечной мутации. Большое количество процедур было предложено для определения способности химиката вызывать различные типы мутаций в организмах от тех, что имеют простейшую организацию молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в бактериях (прокариотах), до тех, в которых ДНК образуют наиболее сложные соединения с протеинами и ферментами (хроматин), чтобы сформировать систему хромосом, свойственную эукариотам, варьирующимся от простых организмов, таких как грибы, до насекомых и, в конце концов, до млекопитающих.

“B”

2. ЦЕЛИ ПРОЦЕДУРЫ ТЕСТИРОВАНИЯ НА МУТАГЕННОСТЬ Директива 75/318/ЕЭС устанавливает, что любое новое вещество, предназначенное

для использования в лекарственных средствах, до выставления на рынок должно быть проверено на наличие мутагенных свойств. Целью настоящих заметок является установление некоторых указаний относительно проведения указанного тестирования. При разработке процедур тестирования на мутагенность особую важность имеют следующие факторы:

9

(а) процедура должна обеспечивать возможность определения химикатов с мутагенными свойствами максимально точно и с разумными издержками. Поэтому необходимо сделать осознанный выбор из множества доступных вариантов тестирования;

(b) процедура должна обеспечивать определение основных классов соответствующих генетических повреждений, в частности, точечные мутации, хромосомные мутации и, по возможности, геномные мутации;

(с) процедура должна учитывать тот факт, что хотя ДНК является универсальной как для прокариотов, так и для эукариотов, организация генетического материала существенно отличается у двух указанных типов организмов;

(d) способности к усвоению чужеродных соединений существенно различаются между организмами и между системами тестирования. При проведении процедуры в искусственных условиях метаболизм млекопитающих моделируется с помощью добавления одной или нескольких внешних систем активации метаболизма. Однако эти системы могут не справиться с моделированием реакции живого организма в критические моменты. Поэтому необходимо провести одно тестирование на живом организме. При проведении всех тестирований необходимо учитывать характеристики усвоения вещества.

“C”

3. РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ТИПЫ ТЕСТИРОВАНИЙ НА МУТАГЕННОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Общепризнанным является тот факт, что вышеуказанным требованиям и оговоркам не соответствует ни одно из отдельных тестирований, а только правильно подобранная комбинация процедур. Однако комбинация применяемых типов тестирования в каждом отдельном случае должна зависеть от конкретных характеристик вещества, подлежащего тестированию. Основываясь на современных знаниях, в качестве надлежащего подхода для удовлетворения условий, указанных в параграфе 2 с (а) по (d), рекомендуется система, использующая 4 категории исследований. Это, однако, не означает, что не допускаются иные типы тестирования, и что данные, полученные в результате проведения таких тестирований, не будут приняты в качестве альтернативы тем результатам, которые получены в результате проведения тестирований, составляющих вышеуказанную систему. Отклонения от соответствующих процедур могут быть продиктованы, например, специфическими характеристиками исследуемого вещества либо конкретными особенностями его усвоения. Например, может быть признано недопустимым проведение тестирования потенциального антибактериального средства на бактериях. С другой стороны, если исследование на токсичность выявило влияние на репродуктивную систему, может быть необходимо использование эмбрионов согласно пункту 3(d). В любом случае, ответственность за

10