Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

на который в данном случае нужно ответить, являются ли старый и новый составы биоэквивалентными (см. Примечание), и возможно ли, что какие-либо различия в биодоступности вызовут значительные изменения в плане эффективности и/или безопасности.

Применяются следующие принципы:

(а) Если имеется значительное отклонение от оригинального состава либо если в отношении лекарственного препарата известны проблемы, перечисленные в пункте ‘Заявления с полной клинической документацией’, или аналогичные им, чтобы сделать выводы, необходимо будет провести достаточные с клинической и статистической точки зрения исследования на биодоступность, включающие в себя прямое сравнение двух составов при приеме человеком. Полезно было бы дополнить их фармакокинетическими исследованиями или терапевтическими испытаниями;

(b) В тех оставшихся случаях, когда в существующем препарате были сделаны лишь небольшие модификации, должно быть проведено надлежащее сравнительное исследование между старым и новым составом в искусственных условиях, например, в отношении скорости их растворения или высвобождения активного вещества.

“F”

6. СИТУАЦИИ, ПРИ КОТОРЫХ ИССЛЕДОВАНИЯ НА БИОДОСТУПНОСТЬ ПРОВОДИТЬ НЕ НУЖНО

Обычно не требуется проводить исследования на биодоступность:

(а) если лекарственное средство предназначено исключительно для внутривенного введения;

(b) если лекарственное средство предназначено только для локального терапевтического использования (однако это не обязательно исключает необходимость проведения исследований на попадание в общую систему кровообращения);

(с) если лекарственное средство является препаратом для ротовой полости и не предназначено для абсорбции (однако это не обязательно исключает необходимость проведения исследований на попадание в общую систему кровообращения);

(d) если лекарственное средство отличается только количеством активного вещества от другого препарата, имеющего ту же лекарственную форму, то же соотношение активного вещества и вспомогательных веществ, произведено тем же производителем, при условии, что биодоступность последнего была установлена и что оба препарата успешно прошли соответствующие испытания в искусственных условиях;

(e) если состав лекарственного средства изменился, но лекарственное средство осталось тем же (за исключением красителей, подсластителей или консервантов), что и лекарственное средство, ранее разработанное тем же производителем, при условии, что биодоступность последнего установлена и обе версии успешно прошли соответствующие испытания в искусственных условиях.

51

Примечание

Определение биоэквивалентности FDA13

(Федеральный Журнал, Том 42, № 5, 7 января 1977 г.)

‘Биоэквивалентные лекарственные препараты’ – фармацевтические эквиваленты или фармацевтические взаимозаменители, скорость и степень абсорбции которых не имеют значительных различий при введении одинаковых молярных доз лечебного агента при одинаковых экспериментальных условиях однократно либо многократно. Некоторые фармацевтические эквиваленты или фармацевтические взаимозаменители могут быть эквивалентны по степени абсорбции, но не по скорости абсорбции, но все равно могут быть признаны биоэквивалентными, если такие различия в скорости абсорбции являются преднамеренными и отражены на этикетке, а также являются несущественными для достижения эффективной концентрации лекарственного средства в организме при длительном использовании либо признаются незначительными с медицинской точки зрения для конкретного исследуемого препарата.

13 Федеральное Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов – прим. перев.

52

ПРИЛОЖЕНИЕ XI

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ

АРТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

“А”

1. ВВЕДЕНИЕ Лекарственные средства, воздействующие на периферическую гемодинамику, как

воздействующие на стенки сосудов, на саму кровь, так и действующие иным способом, обычно продаются для снятия синдрома перемежающейся хромоты, боли в состоянии покоя или симптомов, связанных со спазмами сосудов. Ценность лекарственных средств, доступных для указанных целей, оспаривается, и надежность и значение большинства клинических исследований, проводимых с указанными препаратами, находятся под вопросом.

“B”

2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ Клиническая часть подаваемых документов относительно лекарственных средств

указанного типа должна отвечать требованиям, обычно признаваемым позитивной исследовательской практикой.

В частности:

(а) заявленные показания к применению должны быть основаны на исследованиях, непосредственно демонстрирующих клинически и статистически значимый эффект на симптомы пациентов или течение болезни, а не только на результатах фармакодинамических исследований или лабораторных данных;

(b) результаты, связанные с конкретными патологическими формами, типами пациентов или способами введения, не должны без должного обоснования распространяться на иные ситуации;

(с) причины, по которым пациенты прекратили участие в исследовании до его окончания, во всех возможных случаях должны быть зафиксированы;

(d) следует уделить внимание долгосрочной эффективности и безопасности указанных препаратов и любым эффектам, которые могут последовать после их отмены.

“С”

3. СПЕЦИАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При планировании и анализе клинических исследований, результаты которых

предполагается приложить к заявлению, заявителям настоятельно рекомендуется обратить внимание на следующие моменты. Они перечислены преимущественно для исследований

53

по синдрому перемежающейся хромоты, но некоторые пункты также применимы к исследованиям, касающимся периферических ишемических состояний.

(а) Определение пациентов

Чтобы провести действительные сравнительные исследования и сформировать однородные подгруппы для анализа, особенно важно продиагностировать участников исследований в момент подбора для исследования на предмет ряда факторов, в частности:

(i) характера, локализации и степени периферического сосудистого заболевания, которые должны быть определены настолько объективно, насколько это возможно. Рентгенография кровеносных сосудов, которая часто назначается данному типу пациентов, будет иметь большую ценность для указанных целей;

(ii) продолжительности и остроты клинических симптомов. При исследованиях, касающихся нижних конечностей, только пациенты с выраженным снижением способности ходить будут пригодны для исследования;

(iii) соответствующих пищевых привычек и веса тела; (iv) употребления алкоголя, привычки к курению;

(v) использования иных лекарственных средств;

(vi) наличия любых значимых сопутствующих заболеваний (например, диабета, гипертонии);

(vii) обычного уровня физической активности.

Изменения, касающиеся пунктов (iii), (iv), (v), (vi) и (vii), произошедшие во время проведения исследования, должны быть зафиксированы.

(b) Использование контрольных групп

Так как развитие симптомов, связанных с периферической ишемией, может спонтанно меняться, а также, так как на него могут существенно повлиять такие факторы, как тренировки и другие поведенческие меры, результаты пациентов, получающих лечение, следует сравнить с результатами, одновременно полученными у контрольной группы. Так как преимущества всех существующих лекарственных средств в данной сфере широко дискутируются, нет достаточно надежного контрольного препарата, который можно было бы предложить для сравнения, то есть, в настоящее время при сравнительных исследованиях должно использоваться плацебо.

(с) Подбор пациентов

Для исследования следует выбирать находящихся в ясном сознании, амбулаторных пациентов со стабильным синдромом перемежающейся хромоты, как правило, на начальных стадиях хронического артериального заболевания. Для целей настоящего документа под “стабильным” следует понимать синдром перемежающейся хромоты, острота симптомов которого значительно не менялась за предшествующие три месяца.

Для того чтобы характеризовать флюктуацию симптомов, и для того, чтобы пациентам достичь стабильного состояния при применении обычных мер, таких как упражнения, ограничение курения табака и употребления алкоголя, надлежащая диета и

54

лечение сопутствующих заболеваний, необходим длительный период наблюдения; указанные меры должны поддерживаться по возможности постоянно во время всего периода исследования.

До того, как начнется непосредственно само исследование, для пациентов, признанных находящимися в стабильном состоянии при указанных выше условиях, следует провести подготовительный период с применением плацебо, предназначенный для проверки стабильности состояния и оценки отправной точки пациентов. Во время указанного подготовительного периода с определенным интервалом (например, две недели) должны проводиться надлежащие стандартизированные тесты на основе упражнений до тех пор, пока не будут получены достаточно воспроизводимые результаты. Опыт показывает, что для указанных целей достаточным будет период от четырех до шести недель.

После указанного подготовительного периода должно быть проведено случайное распределение пациентов по лечебным группам или группам плацебо.

(d) Параметры

Наиболее важными параметрами являются те, что позволяют измерить заявленный клинический эффект.

Любой заявленный эффект на синдром перемежающейся хромоты должен быть изучен с помощью стандартизированных испытаний по переносимости упражнений, например, с использованием беговой дорожки. Указанные тесты должны осуществляться при контролируемых температурных условиях и с продолжительным периодом акклиматизации. Указанные исследования могут быть дополнены оценкой пациентами полученных улучшений.

В то время как лекарственные средства, разработанные в данной области, могут влиять на результат различных типов чисто объективных исследований (например, касающихся закупоривания вен, плетизмографии, ксенонового очищения как меры измерения циркуляции крови в мышцах, измерения кровяного давления по методу Допплера, осциллометрии, калориметрии, мышечного p02), представляется, что до сих пор не разработан такой метод, который полностью зависит от желаемых клинических эффектов и связан с ними в любой полезной степени. Такие методы могут иметь определенную ценность при оценке новых препаратов, но если заявитель хочет заявить, что такой метод действительно демонстрирует клиническую эффективность препарата, он должен это доказать.

(e) Сравнительные исследования

(i) Чтобы учесть спонтанные флюктуации в течении заболевания и определить возможное развитие привыкания и некоторых отсроченных побочных эффектов, двойная слепая фаза лечения должна продолжаться в течение длительного периода (от шести до 12 месяцев).

(ii) При наборе пациентов должны учитываться сезонные влияния на эволюцию указанных заболеваний и возникновение побочных эффектов.

55

(iii) Любые значимые события, произошедшие после отмены лечения во время или после проведения исследований, должны быть приняты во внимание.

(f) Анализ результатов

Любой полученный клинический эффект, скорее всего, не будет распространяться на все типы пациентов, и чтобы получить ясное представление, необходим тщательный анализ результатов, полученных в заранее определенных подгруппах (см. (а)).

56

ПРИЛОЖЕНИЕ XII

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЛЮДЯХ

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Настоящие Руководящие указания разработаны для упрощения понимания

заявителем доклинических и клинических фармакокинетических исследований нового лекарственного препарата, независимо от типа вещества, механизма действия и способа приема.

Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС). Они разработаны непосредственно для помощи заявителю в понимании последних касательно определенных проблем при проведении фармакокинетических исследований, включая метаболизм лекарственных средств в организме здоровых добровольцев и пациентов.

Внастоящих Руководящих указаниях рассматриваются только общие правила; указанные аспекты не обязательно присущи каждому веществу; ввиду этого, любое исследование должно планироваться и разрабатываться, принимая во внимание характеристики и показания к применению соответствующего препарата.

Если возможно, необходимо изучить взаимосвязь между дозой, концентрацией в плазме, а также терапевтическим или токсическим действием. Как правило, фармакокинетические исследования проводятся, чтобы определить наиболее эффективные и безопасные условия приема препарата. Они играют важную роль в составлении лечебного графика, оценке его значимости или помогают определить дозу лекарственного средства для конкретного пациента. Это касается, в частности, лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, а также препаратов, для которых характерна (ожидаема) тесная взаимосвязь между концентрацией в плазме и терапевтическим и/или токсическим действием.

Внекоторых случаях фармакокинетические исследования невозможны или ограничены, например, если их проведение связано с возникновением непреодолимых трудностей или является рискованным для участников теста; в таких случаях применение препарата частично или полностью основано на результатах фармакодинамических или клинических исследований.

Настоящие Руководящие указания состоят из двух разделов: I. Исследуемые фармакокинетические факторы,

которые касаются: 1. абсорбции, 2. распределения, 3. выведения,

57

а также взаимодействия с иными лекарственными препаратами и побочных эффектов, и

II. Методология и условия проведения исследований, в котором рассматривается:

1.выбор условий приема лекарственного препарата (способ, доза, интервал между приемами),

2.выбор участников (здоровые добровольцы, пациенты с соответствующими расстройствами, пациенты с иными сопутствующими заболеваниями),

3.выбор методологии (выборочное исследование и анализ, обработка данных и статистика).

“A”

I. ИССЛЕДУЕМЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

1. Абсорбция

Необходимо установить скорость и степень абсорбции активного компонента лекарственного препарата или лечебного агента.

Также должна быть предоставлена информация, указанная в Руководящих указаниях ЕЭС по исследованию биодоступности лекарственных препаратов.

(a) Вещества, оказывающие системное воздействие на организм

Независимо от способа введения (например, внутриротовой, подъязычный, парентеральный, ректальный, подкожный, ингаляционный), должны предоставляться прямые или косвенные данные о степени абсорбции лекарственного препарата; по возможности, следует также проводить сравнительный анализ с дозой, которая вводится внутривенно. Кроме этого, рекомендуется провести детальный фармакокинетический анализ всего профиля плазмы, включая процесс абсорбции, распределения и выведения вещества из организма. Это очень важно, поскольку все указанные стадии тесно взаимосвязаны между собой. В частности, это касается определенных лекарственных форм, для которых характерно отсроченное высвобождение активного вещества или замедленное действие препарата. В случае отсутствия возможности получить информацию о вышеуказанных исследованиях, следует предоставить данные о пиковой концентрации вещества (Cmax), времени достижения пиковой концентрации (tmax) и площади под кривой «концентрация – время» (AUC).

Если существует подозрение, что определенные патологические или физиологические факторы, такие как наличие пищи либо отдельных пищевых компонентов (например, молочных продуктов) в желудке или же функциональные/анатомические нарушения желудочно-кишечного тракта могут повлиять на процесс абсорбции, необходимо провести дополнительное фармакокинетическое исследование на добровольцах или пациентах.

58

(b) Вещества, не оказывающие системного воздействия на организм

Если лекарственный препарат характеризуется высокой внутренней активностью (например, топические кортикостероиды, некоторые аэрозоли, используемые при респираторных заболеваниях), желательно провести исследование на попадание вещества в кровоток, т. к. возможно явно выраженное системное действие на организм. Данный принцип исследования также подходит при выборе препарата для пациента, страдающего от поражений кожи или слизистых оболочек. В указанных случаях следует предоставить информацию о системном действии вещества на организм либо непосредственные фармакокинетические данные.

2. Распределение

Необходимо получить результаты соответствующего математического анализа (описательный и/или пояснительный анализ или модели), включая данные об индивидуальных параметрах.

Процентное содержание и характеристики связывающего плазменного белка определяются с помощью метода «вне организма14» или в лабораторных условиях. В частности, если исследуется препарат или его активные метаболиты, большая часть которых связана с плазменным белком, следует изучить факторы, которые могут повлиять на изменение связи с белком и таким образом вызвать изменение терапевтического ответа. Связь с эритроцитами и другими компонентами крови также должна быть определена.

Некоторые стадии заболевания могут значительно влиять на изменение структуры распределения препарата. Если такого рода изменения выявлены (например, сниженный объем распределения при почечной недостаточности, изменения в проникновении антибиотиков в спинномозговую жидкость при менингите, изменения в концентрации отдельных белков, с которыми связываются компоненты лекарственного препарата и т.д.), необходимо пересмотреть схему и условия применения препарата. Исследования проводятся на соответствующих пациентах.

Распределение в биологической жидкости (спинномозговая, синовиальная жидкость) должно быть исследовано постольку, поскольку это имеет значения для соответствующей заявки.

Редко удается измерить фактическую концентрацию лекарственного препарата в тканях; однако, если такое исследование возможно провести, и оно желательно или даже необходимо для решения важных вопросов, связанных с эффективностью или безопасностью, соответствующая информация должна быть предоставлена.

14 Проведение экспериментов в живой ткани, перенесенной из организма в искусственную внешнюю среду – прим. перев.

59

3. Выведение

Скорость выведения исходного соединения (например, общее очищение организма, период полувыведения) должна исследоваться как на добровольцах со здоровым выводящим механизмом, так и по возможности на пациентах с расстройством функции данного механизма. Должны быть установлены характер основных путей выведения, а также их значение в общей системе выведения.

(a) Метаболизм

Практически все лекарственные препараты, за исключением нескольких, в большей или меньшей степени подвергаются метаболическому расщеплению внутри организма человека. Фармакокинетическое исследование должно показать, может ли существенно измениться степень биотрансформации в случае наличия генетической ферментной недостаточности и возможно ли при обычно используемой дозе насыщение метаболизма, вызывающее нелинейную кинетику. Если показатель метаболического клиренса в составе систематического клиренса достаточно высокий, необходимо провести исследование на наличие ферментативной индукции. В случае обнаружения признаков образования фармакологически активных метаболитов (качественная активность которых может периодически отличаться от исходной субстанции препарата), подозрения следует перепроверить, и если есть причина полагать, что они в значительной мере влияют на терапевтическую активность и/или побочные эффекты в организме человека, их нужно исследовать на доступных животных моделях или же, если есть необходимость, в процессе клинических и фармакологических исследованиях на человеке. Следует получить результаты фармакокинетических исследований данных метаболитов, данные о скорости их формирования, распространения и выведения, а также характеристику клиренса.

(b) Экскреция (выведение из организма)

Характер мочевыделения определяется в соответствии со следующими параметрами:

-общее кол-во накопленного неизмененного и прошедшего стадию метаболизма лекарственного препарата, обнаруженного в моче после введения разовой дозы вещества,

-почечный клиренс от препарата.

Следует определить период полувыведения и степень различий результатов у участников эксперимента. Если для препарата характерен высокий показатель при проведении почечного клиренса или же он образует фармакологически активные метаболиты преимущественно в процессе почечного клиренса и его прописывают пациентам с почечной недостаточностью, исследование по выведению и накоплению данного лекарственного средства нужно по возможности проводить на пациентах с различной степенью снижения уровня гломерулярной фильтрации. Нужно получить либо подробные качественные данные о связи между константой скорости элиминации и уровнем гломерулярной фильтрации, либо доказательства, что такого рода информация может быть получена путем измерения количества абсорбированной дозы препарата,

60