Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

извлеченного в неизменной форме из мочи пациента или здорового добровольца с нормальной почечной функцией.

Если почечный клиренс составляет значительную часть систематического клиренса (например, более 30 %), необходимо провести исследование на наличие канальцевой секреции и/или реабсорбции и зависимости уровня pH от секреции. Постольку, поскольку другие пути выведения (желчь, молоко) имеют отношение к соответствующей заявке (например, пролонгированное действие, вызванное кишечно-печеночной рециркуляцией), они также должны быть изучены. Кроме этого, будет полезно узнать, поддается ли вещество и/или может быть извлечено посредством гемоперфузии.

4. Взаимодействие с иными лекарственными средствами и побочные эффекты

Фармакокинетическое взаимодействие может происходить как во время фазы абсорбции, так и в процессе распределения и выведения. Если такого рода взаимодействие предполагается на основании данных, полученных при экспериментах на животных, ожидаемых в результате проведения физико-химических или фармакологических исследований свойств препарата или подобных соединений (например, связывающего белка, ферментативной индукции) или же наблюдалось во время проведения (пре) клинических исследований, необходимо определить степень фармакологических изменений в отношении данных взаимодействий и по возможности объяснить механизм их действия (например, ферментативной индукции, выбор места почечного клиренса и т.д.).

Определенные типы побочных реакций зависят от необычных генетических фармакокинетических изменений; хотя очень редко удается изучить такое нетипичное поведение в призме будущего. Однако если есть основание полагать, что побочная реакция вызвана изменениями в фармакокинетике препарата, все усилия должны быть приложены к тому, чтобы объяснить действие фармакокинетического механизма (мов).

"B"

II. МЕТОДОЛОГИЯ И УСЛОВИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Схема приема

Одноразовые клинические исследования и исследования с использованием постепенно нарастающих доз препарата должны проводиться в соответствии с рекомендованным диапазоном доз и интервалом между дозами.

Исследования с использованием постепенно нарастающих доз препарата должны длиться по возможности достаточно долго для того, чтобы можно было определить плато концентрации препарата, и установить зависимость от дозы и изменчивость для этих равновесных состояний. Аккумулятивная кинетика препарата, прогнозируемая на основании информации о кинетических контактах, полученной по результатам одноразовых клинических исследований, должна определяться экспериментальным путем: в одном исследовании объединяют применение различных доз, чтобы выявить зависимость от дозы

61

и решить, возникает ли переход от линейности к нелинейности при использовании стандартной системы доз. После прекращения длительного лечения, необходимо исследовать возможность очень медленного терминального снижения концентрации плазмы, что может привести к образованию глубокого пустого пространства. Это могло бы объяснить несоответствие между длительным действием вещества и явно выраженным коротким периодом полувыведения, которые фиксируются после одноразового клинического исследования.

Хотя вышеуказанные принципы, как правило, должны беспрекословно соблюдаться, на практике это не всегда возможно.

2. Участники

(a) Начальное исследование

Как правило, начальные исследования проводят натощак на ограниченном количестве здоровых, совершеннолетних добровольцев, при хорошо спланированных и контролируемых условиях. Если же прием препарата несет в себе угрозу здоровью добровольцев (например, цитостатик15), его тестируют на пациентах, страдающих от заболеваний, для лечения которых применяют подобные лекарственные средства.

(b) Последующие исследования на пациентах

Последующие исследования должны проводиться на пациентах, страдающих заболеваниями, при которых есть показания к приему соответствующего препарата. Если возможно, следует изучить связь между применяемой дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. В частности, необходимо установить, что фармакокинетический характер препарата в организме пациента соответствует такому же показателю в организме здорового участника эксперимента. Если по результатам исследования фармакокинетические данные в группе пациентов отличаются от данных, полученных в группе здоровых добровольцев, нужно повторно провести все кинетические исследования в первой группе.

(c) Влияние различных патологически-физиологических состояний

Очень важно знать кинетику лекарственного препарата при различных патологически-физиологических состояниях; однако, очевидно, что такие знания можно получить, лишь проведя многочисленные, длительные и дорогостоящие исследования, что невозможно до получения соответствующей лицензии.

Поэтому единственные исследования, которые рационально провести до начала маркетинговой программы – те, что кажутся первостепенно необходимыми с точки зрения характеристик, показаний, противопоказаний, путей выведения из организма, схемы приема препарата, а также те, что являются необходимыми для определения нужных изменений

62

дозировки, которые нельзя рассчитать по фармакокинетическим параметрам, доступным на основании данных, полученных от добровольцев при стандартных условиях, а также от пациентов без функциональных отклонений в системе абсорбции, распределения или выведения.

Кроме этого, следует изучить кинетику пациентов крайних возрастных категорий (младенцев, детей и пожилых людей), постольку, поскольку показания к применению касаются указанных возрастных групп. Что касается препаратов, которые принимают пероральным путем, следует изучить действие принимаемой пищи на абсорбцию. Такие факторы, как масса тела, время суток, окружающая среда, генетические различия, алкоголь, курение, сопутствующие препараты, пол, могут оказывать существенное влияние и, если есть основание полагать, что именно это характеристики могут оказать заметное влияние на результаты и интерпретацию последующих клинических исследований, сфера кинетических экспериментов должна быть соответственно расширена.

3. Методология

Качество фармакокинетического анализа – это не что иное, как качество экспериментальных данных, которые и стали исходным материалом для проведения такого исследования. Учитывая вышесказанное, следует соблюдать следующие принципы:

(a) Отбор материала

Количество образцов крови должно быть значительным, как и время, отведенное на проведение теста, чтобы обеспечить полноценное определение фаз абсорбции и/или распределения, выведения. Концентрация в плазме в период пост-абсорбции должна по возможности определяться как минимум за 2-3 периода полувыведения, чтобы избежать путаницы между периодами полувыведения в процессе распределения и выведения из организма. Если присутствует довольно долгий конечный период полувыведения, процесс измерения уровня концентрации в плазме также необходимо продлить. Если получены данные анализа мочи, образцы нужно брать до полного выведения исходной субстанции препарата или метаболитов в рамках применяемого метода.

(b) Устойчивость

Нужно внимательно следить за поддержанием устойчивости вещества в период взятия образца и его хранения.

(с) Методика анализа

Необходимо указать специфичность, точность (чувствительность и воспроизводимость) и достоверность (например, в отношении восстановления организма) используемых методов. С целью соблюдения мер безопасности и по техническим причинам методу радиоактивной метки предпочитают аналитические методы. Если речь идет о радиоактивных изотопах, исследовательскую дозу всегда соединяют с определенным количеством лекарства, не меченного радиоактивным изотопом в рамках терапевтической дозы. Однако в большинстве случаев для разграничения и проведения количественного

63

анализа метаболитов и/или исходных соединений, необходимо разрабатывать подходящие аналитические методы.

(d) Толкование данных

Необходимо указать математические методы, которые применялись при исследовании (графическое представление, компьютерный анализ, фармакокинетические формулы), включая границы доверительного интервала.

(e) Представление и оценка результатов

Обобщая данные, полученные от нескольких субъектов исследования, как правило, анализируют личную информацию, и на последующих стадиях эксперимента выводят среднее значение постоянных фармакокинетических величин.

В исследованиях, где принимают участие достаточно большое количество испытуемых, также проводят детальный статистический анализ полученных данных и оценивают индивидуальную изменчивость и вариации между испытуемыми.

64

ПРИЛОЖЕНИЕ XIII

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОКАРДИИ

"A"

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Настоящие Руководящие указания разработаны с целью создания методологической

основы для клинических исследований по определению значимости препарата при предотвращении приступа стенокардии независимо от типа вещества, механизма действия и способа приема.

Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС), они разработаны непосредственно для помощи заявителю в понимании последних применительно к конкретным вопросам, связанным с препаратами для лечения стенокардии.

Клинические свойства вышеуказанных препаратов должны изучаться в экспериментальных ситуациях, т.е. при спровоцированных приступах стенокардии или ишемической болезни, а также в условиях обычной практики. В обоих случаях полученные данные окажутся достоверными, если принимаются во внимание такие факторы как явный эффект плацебо при стенокардии, значимые изменения в характере и тяжести симптомов и субъективный характер «боли в груди». На всех стадиях исследования нужно учитывать, что возможная внезапная отмена эффективного препарата может привести к усугублению симптомов. В тех случаях, когда механизм действия является новым, необходимо провести его исследование. Приветствуется также комплексное изучение кинетики.

Необходимо понимать различие между стенокардией напряжения и спонтанной стенокардией (стенокардия покоя). Каждое из заболеваний имеет свой механизм и требует отдельного исследования.

"B"

2. СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ Стенокардия напряжения характеризуется периодическими вспышками боли в груди,

которым предшествует физическая нагрузка или любая другая ситуация, когда возникает повышенная миокардиальная потребность в кислороде.

2.1. Определение и отбор пациентов

Пациенты, которые могут принимать участие в данном исследовании, должны страдать коронарной недостаточностью без ангинальной боли или с ней, кроме этого у них должны проявляться воспроизводимые ишемические изменения в процессе теста с физической нагрузкой.

(a) Для прохождения любого из клинических испытаний (см. пункт 2.5: исследования в естественных условиях), у пациента должна быть диагностирована устойчивая

65

стенокардия напряжения: их состояние должно быть относительно стабильным, например, за последний месяц16 не должно было быть выявлено явного ухудшения или улучшения состояния. Информация о тяжести состояния пациента должна быть предоставлена. Поскольку стенокардия тесно связана с окклюзией коронарной артерии, рекомендуется провести коронарную ангиографию, которую часто делают пациентам с таким недугом. Если аномалии ЭКГ любого рода препятствуют изменениям в сегменте ST-T, пациент исключается из исследования. Такие факторы риска, как курение, гипертония или гиперхолестеринемия, а также прием антиангинальных или других лекарственных препаратов должны фиксироваться. Некоторые особенности образа жизни, например, привычные физические нагрузки, и их изменения также записываются.

Ниже приведены категории пациентов, которые исключаются из исследования:

(a) пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (за последние три месяца);

(b) пациенты с клинической картиной предрасположенности к инфаркту; (c) пациенты со стенокардией покоя;

(d) пациенты, у которых стенокардия полностью или частично вызвана не ишемической болезнью сердца, а другим заболеванием;

(e) пациенты, страдающие от заболеваний, которые могут привести к признанию результатов исследования несостоятельными.

Вводный период односторонне слепого плацебо необходим для: (i) определения или проверки стабильности состояния пациентов;

(ii) оценки тяжести состояния пациента, т.е. степени физических усилий или интенсивности провокационного теста, который необходим для получения положительного ответа и/или количества приступов стенокардии в неделю: для включения пациента в список испытуемых, необходимо иметь определенный минимум;

(iii) получения информации о способности пациентов вести запись приступов стенокардии и употребления нитратов;

(iv) адаптации пациентов к экспериментальной среде и минимизации последующей реакции на плацебо в процессе исследования;

(v) избавление от эффекта переноса17 с предыдущего лечения.

Вводный период должен длиться несколько недель (например, от двух до шести недель), окончательное решение зависит от тяжести и частоты приступов стенокардии, а также характера предыдущего лечения; период должен быть достаточно долгим, чтобы достичь целей, указанных выше в пунктах с (i) по (v).

16Номенклатура и критерии диагностирования ишемической болезни сердца. Тираж, 1979, 59, 607 - 9.

17Эффект переноса - эффект лекарственного препарата, который наблюдается после завершения терапии – прим. перев.

66

(b) Что касается экспериментальной фазы (см. пункт 2.4), например, количественных физических нагрузок, должен соблюдаться вводный период продолжительностью в несколько дней, предназначенный для ознакомления пациентов с физической нагрузкой для оценки их физической работоспособности. Важно также убедиться в том, что этого периода будет вполне достаточно для вымывания принимавшихся ранее антиангинальных препаратов.

2.2. Использование плацебо

Поскольку при лечении стенокардии был выявлен выраженный эффект плацебо, необходимо провести ряд исследований нового препарата, контролируемых плацебо. О них речь пойдет ниже. Все участники эксперимента с препаратами, предназначенными для лечения стенокардии, должны иметь в наличии нитрат быстрого действия, для использования при приступах стенокардии. Прием такого препарата должен фиксироваться.

2.3. Сравнительное исследование

Чтобы отличить реакцию плацебо от эффекта лекарственного препарата, начальные исследования должны быть спланированы как двойное слепое сравнительное исследование, проводимое, например, перекрестным методом. В данном эксперименте полезно сравнить исследуемый препарат с плацебо. Любое начальное исследование должно включать сравнительный анализ с плацебо и/или препаратом с признанным действием. В целом, в исследовании должно быть несколько сравнений с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии: они важны для последующего клинического использования препарата.

2.4. Экспериментальная фаза

Ангинальная боль или признаки острой сердечной недостаточности должны быть спровоцированы при контролируемых условиях, т.е. с использованием воспроизводимых количественных физических нагрузок, осуществляемых под бдительным наблюдением и контролем врача. Тест должен проводиться при заранее установленных условиях, касающихся, например, времени суток, периода времени, прошедшего после приема препарата или плацебо, а также времени приема пищи. Способ приема препарата должен соответствовать рекомендациям по использованию препарата.

Основными оптимизируемыми параметрами являются максимальная рабочая нагрузка и/или общая рабочая нагрузка, которая была достигнута в момент:

(a) приступа боли ангинального характера; (b) изменений в сегменте ST-T;

(c) одышки;

(d) максимальной частоты сердечных сокращений; (e) нарушения ритма активности и поведения;

(f) неадекватных перепадов артериального давления; (g) переутомления.

67

Наблюдения по пунктам (a) и (b) непосредственно связаны с ишемической болезнью сердца и должны рассматриваться отдельно от пунктов с (с) до (g), которые, хотя и являются важными, не могут трактоваться как отдельные критерии антиангинального эффекта.

Частота сердечных сокращений и систолическое артериальное давление должны быть зафиксированы. На сегодняшний день существует несколько доступных методик для диагностирования ишемической болезни сердца и изучения потребления кислорода миокардом. Они могут быть достаточно полезными (например, таллий-сканирование, изотопная ангиография).

Структура эксперимента должна включать исследование взаимосвязи доза/эффект, продолжительности эффекта от одноразовой дозы, а также, если возможно, взаимосвязь между уровнем препарата в крови и его действием. Проявление гемодинамического эффекта не всегда означает, что препарат будет обладать выраженным антиангиональным эффектом. Если все же заявляется одновременное наличие указанных эффектов, это должно быть наглядно продемонстрировано при длительном применении лекарственного средства.

2.5. Клинические исследования

(a)Непродолжительные исследования (например, на протяжении нескольких недель) должны быть хорошо спланированы и контролируемы, чтобы получить правдивую информацию об эффективности экспериментального препарата по сравнению с другими веществами. По крайней мере, некоторые из исследований нужно проводить по принципу двойного слепого исследования, контролируемого плацебо. Данные первоначальные исследования обеспечивают достаточную информацию о дозировке, длительности действия

ивозможных побочных реакциях, что впоследствии станет основой для проведения других исследований.

(b)Исследования средней продолжительности (например, до шести месяцев) должны разрабатываться для определения эффективности и безопасности препарата в условиях, максимально приближенных к тем, в которых будет применяться препарат, а также диагностирования любого понижения или усиления действия лекарственного средства при продолжительном применении. Некоторые из этих исследований должны иметь сравнительный характер. Критерием эффективности может стать количество приступов стенокардии, потребление нитратов и/или переносимость физических нагрузок. Информацию об употреблении нитратов нужно трактовать с осторожностью, кроме тех случаев, когда они принимались регулярно в течение длительного периода времени, что случается крайне редко. В определенных видах исследований переносимость физических нагрузок должна систематически проверяться. Процент выбывших субъектов и причины ухода, например, побочные эффекты, инфаркт миокарда, смерть и по возможности причина смерти должны фиксироваться. Нужно учитывать, что резкое прекращение приема препарата может привести к усугублению симптомов.

Также должны быть доступны данные, позволяющие оценить результаты более ранних исследований (например, данные о побочных эффектах), специальные заявления

68

производителя (например, в отношении механизма действия) или взаимодействие с другими лекарственными препаратами, которые обычно принимаются данной категорией пациентов.

(c) Долгосрочные исследования (см. также Руководящие указания относительно лекарственных препаратов, предназначенных для длительного лечения)

Некоторые клинические наблюдения (например, с участием 100 пациентов) должны продолжаться не менее года, чтобы определить изменения клинического эффекта за данный период времени, а также выявить побочные эффекты. Долгосрочные исследования необязательно должны носить сравнительный характер. Причины прекращения исследования испытуемым до его завершения должны фиксироваться документально.

Очевидным является тот факт, что при планировании исследования, связанного с провокацией стенокардии или изменения ЭКГ, следует избегать ненужного риска для пациента; см., например, American Heart Journal,1978, 95, № 1, 102-14.

"C"

3. СПОНТАННАЯ СТЕНОКАРДИЯ (СТЕНОКАРДИЯ ПОКОЯ)

Спонтанная стенокардия (стенокардия покоя) характеризуется ощущением дискомфорта в груди и/или приступами ишемической болезни в спокойном состоянии, часто атипичными, без видимого раздражителя. Это обычно вызвано спазмом коронарной артерии (вазоспастической стенокардией). У многих пациентов проявляется смешанная форма стенокардии, когда спазм возникает вследствие коронарного стеноза; обследование таких пациентов происходит отдельно. Спазм провоцируется веществами, которые влияют на учащение тонов коронарной артерии. Среди них можно выделить эргометрин мелиат и в меньшей степени альфа-адренергический рецептор агонист или холод; однако, такие тесты довольно опасны и, как правило, не обязательны. Не смотря на это, если исследователь считает их проведение необходимым для диагностирования и/или лечения, результаты подобного рода тестов могут быть допустимы при условии, что они проводятся в отделении кардиореанимации, с использованием стандартных методов снижения риска. В данном случае могут быть полезны некоторые методы, характерные для исследований стенокардии напряжения, такие как таллий-сканирование, изотопная ангиография.

Следует принимать во внимание: (a) циркадные колебания;

(b) экстремальную спонтанную изменчивость нарушений;

(c) частое повторение изменений транзиторного ЭКГ, типичное для миокардиальной ишемии, без болей в груди;

(d) сложность диагностирования и частоту появления тяжелых осложнений, при которых пациент вынужден обращаться в отделение кардиореанимации;

(e) этические соображения ввиду серьезности заболевания.

И хотя в будущем, вероятно, будут доступны новые методы оценки, ниже приведены основные принципы тестирования, которые соответствуют современной практике.

69

3.1. Отбор пациентов

У пациентов должны диагностироваться периодические приступы неосложненной стенокардии покоя, которые сопровождаются электрокардиографическими изменениями как при ишемии и ангиографическими симптомами как при вазоспастической стенокардии.

Для пациентов, которые могут стать испытуемыми в данном исследовании, характерны болезненные и/или безболезненные приступы ишемии, повторяющиеся не менее трех раз в день.

3.2. Клинические исследования

Все участники должны иметь доступ к быстродействующему нитрату на случай приступа стенокардии. Прием препарата должен фиксироваться.

(a)Непродолжительные исследования (на протяжении нескольких дней) должны проводиться под бдительным наблюдением в специализированных отделениях. Их эффективность оценивается по одному или нескольким из следующих критериев:

- возникновению спонтанных или вызванных изменений в сегменте ST-T, выявленных при продолжительном ЭКГ мониторинге,

- частоте спонтанных или вызванных приступов стенокардии, - употреблению быстродействующих нитратов.

Желательно и рекомендуется проведение двойного слепого перекрестного исследования по плацебо. Существуют определенные опасения относительно того, можно ли проводить двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, преимущественно по плацебо, на пациентах с вазоспастической стенокардией. Есть сведения, что в результате таких тестов у испытуемых может наступить смерть вследствие инфаркта миокарда. Однако если в процессе испытания возникает устойчивая стенокардия и результаты ЭКГ подтверждают приступ ишемии, пациент должен покинуть исследование и пройти соответствующее лечение.

(b)Среднесрочные исследования (от нескольких недель до нескольких месяцев) Проводится тестирование новых препаратов против уже признанных. Основными

объективными критериями оценки являются:

-частота возникновения боли в груди,

-употребление быстродействующих нитратов,

-количество вспышек транзиторных изменений в сегменте ST, выявленное при амбулаторном ЭКГ мониторинге (например, ежемесячно),

-неэффективное лечение, которое может привести к нестабильной стенокардии или спровоцировать инфаркт миокарда,

-внезапный летальный исход,

и, наконец, периодическая реакция на провокационные тесты.

Необходим тщательный мониторинг побочных эффектов. Особое внимание следует уделить возможному проявлению синдрома отмены, который возникает при отмене препарата.

70