Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

происхождение организмов и число исследованных родов, среда, использованная для исследования, и дата,

-если разница между значениями МБсК и МБК (Минимальной бактерицидной концентрации) являются очень большой или очень маленькой, это должно быть указано. Если во время терапевтического применения достигаются концентрации, которые в искусственных условиях являются бактерицидными, об этом должно быть упомянуто при условии, что данный факт имеет клиническое значение; должны быть указаны соответствующие микроорганизмы и область, в которой достигаются соответствующие концентрации. Если была обнаружена существенная степень синергизма или антагонизма с другими антибактериальными средствами, об этом также должно быть указано.

(b) Фармакокинетика

Рекомендуется сгруппировать информацию о фармакокинетике в организме человека по подразделам, касающимся абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения.

(i) Биодоступность и абсорбция

Должна быть указана биодоступность активного лекарственного вещества. Должны быть перечислены факторы, которые существенно влияют на степень и скорость абсорбции.

(ii) Распределение и плазменная концентрация

Для антибактериальных средств должна быть указана клинически значимая информация относительно распределения. Следующие пункты имеют особое значение:

-должны быть указаны средний максимум и минимальная концентрация в сыворотке крови или плазме после введения соответствующим способом, с указанием принятой дозы, режима дозирования и временных интервалов, через которые достигается максимальная концентрация. Если индивидуальные вариации концентраций лекарственного средства являются значительными, это должно быть указано,

-период полувыведения в плазме,

-попадание в другие биологические жидкости постольку, поскольку это имеет значение для показаний к применению и/или токсичности,

-если лекарственное средство проникает внутрь клеток, это должно быть указано,

-если распределение является преимущественно внеклеточным, достаточно указать свободную концентрацию лекарственного средства в плазме,

-постольку, поскольку это имеет значения для терапевтического использования, должны быть перечислены органы или ткани, в которые лекарственное средство проникает слабо (например, глаз, предстательная железа, ЦНС),

-если исследования на животных показывают, что лекарственное средство накапливается в конкретных органах или тканях, и это имеет клиническое или токсикологическое значение, соответствующая информация также должна быть указана.

(iii) Биотрансформация

31

Должен быть указан характер биотрансформации; для антибактериальных лекарственных средств особенно важно включить любые доступные данные о любых метаболитах, которые имеют значимый антибактериальный или токсический эффект.

(iv) Выведение

Должен быть указан характер процесса выведения лекарственного средства и его важных метаболитов. Выведение с уриной, желчью и фекалиями должно быть указано в процентах от общей принятой дозы и, если это имеет клиническое значение, должны быть указаны возможные концентрации. Постольку, поскольку это имеет значение для показаний к применению, должен быть указан характер выведения с мокротой.

(с) Показания к применению Должно быть ясно указано, что лекарственное средство предназначено

исключительно для лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к данному препарату. И даже в этой сфере желательно ограничить показания к применению нового антибактериального средства, чтобы сохранить его полезность на как можно более долгий период времени.

Допустимо кратко перечислить те органы и ткани, бактериальные нарушения которых можно эффективно лечить данным препаратом. Нежелательно упоминать конкретные заболевания, за исключением тех случаев, когда клиническая полезность лекарственного средства может быть определена исключительно конкретным заболеванием либо когда необходимо указать, что лекарственное средство не подходит для лечения какоголибо конкретного состояния. Если перечисляются показания к применению в профилактических целях, будет правильно упомянуть соответствующие заболевания в общих чертах или более подробно при условии, что действенность лекарственного средства для этой цели было достаточно продемонстрировано.

Слишком общие показания к применению (например, хирургические инфекции, детские инфекции) недопустимы.

Если в некоторых случаях лучше использовать иной способ введения лекарственного средства, это должно быть указано.

(d) Использование в период лактации

Необходимо указать, может ли лекарственное средство попасть в молоко и существует ли риск сенсибилизации ребенка.

(e) Предостережения

Должны быть перечислены иные антибактериальные лекарственные средства, с которыми может развиться перекрестная гиперчувствительность и/или перекрестная резистентность. В соответствующих случаях необходимо указать на возможность суперинфекции от нечувствительных микроорганизмов.

(f) Дозировка и иные инструкции по применению

32

Должны быть перечислены обычные дозы при различных клинических состояниях, при которых данное лекарственное средство является действенным. Указанные дозы могут существенно различаться.

Особо должна быть указана необходимость изменения дозировки при почечной недостаточности или ином сопутствующем заболевании, а также должно быть указано, возможно ли применение лекарственного средства для лечения детей и пожилых.

Если лекарственное средство можно применять для лечения детей, новорожденных и недоношенных детей, должна быть указана дозировка для детей до трех лет. Доза при этом должна исчисляться из расчета на один килограмм или на м2 поверхности тела в день10. Для детей более старшего возраста и взрослых может быть указана общая доза.

Если это имеет значение, должна быть специальная схема дозировки препарата для пожилых лиц, особенно, если необходимо в связи с хронической почечной недостаточностью.

Должны быть указаны максимальные безопасные дозы за весь период лечения, если такая информация доступна.

Возможность инфузии должна быть обозначена, если высока вероятность того, что лекарственное средство будет вводиться таким образом.

10Вероятно, в тексте оригинала опечатка. Дословно получается «на один килограмм квадратного метра

вдень» – прим. перев.

33

ПРИЛОЖЕНИЕ VII

ТРЕБОВАНИЯ К КЛИНИЧЕСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ Общие требования к клиническим исследованиям указаны в Приложении к

Директиве 75/318/ЕЭС, Части 3. Настоящие Руководящие указания касаются тех клинических исследований, которые могут потребоваться для лекарств, предназначенных для длительного лечения. При планировании и разработке предпродажных долгосрочных исследований следует учитывать специфические проблемы, возникающие при исследовании каждого типа лекарственных средств для каждого заболевания; далее следуют общие указания, которые не исключают специальных рекомендаций для конкретных классов лекарственных средств.

“A”

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

(а) CPMP11 уже определил длительное лечение в своих руководящих указаниях относительно канцерогенности как ‘когда вероятно, что лекарство будет регулярно приниматься в течение значительного периода жизни, а именно, постоянно в течение минимум шести месяцев или кратковременно, но часто, таким образом, что общее воздействие будет аналогичным’.

(b) Таким образом, лечение лекарственными средствами может быть классифицировано на:

(i) нерегулярное, например, редкое использование обезболивающего средства для лечения зубной боли или головной боли, назначение антибиотика, повторное использование которого маловероятно, или использование газа для анестезии. Это не является длительным лечением;

(ii) периодическое лечение, например, регулярное назначение антибиотика для лечения хронического бронхита, или регулярное использование обезболивающего средства при дисменорее;

(iii) пролонгированное

(iv) пожизненное

11 Комитет по вопросам патентованных лекарственных препаратов (Committee for Proprietary Medicinal Products) – прим. перев.

34

Категории (iii) и (iv) признаются длительным лечением и применяются к любым лекарственным средствам, если высока вероятность того, что современная медицинская практика отнесет указанные лекарственные средства к одной из данных категорий, независимо от любых конкретных рекомендаций соответствующей компании. Будет ли категория (ii) отнесена к длительному лечению для целей настоящих Руководящих указаний, будет зависеть от обстоятельств конкретного медицинского случая, а в особенности от характера заболевания, а также от предполагаемых рисков и новизны вещества. Приведенные примеры даны для наглядности и не должны рассматриваться в качестве исчерпывающего перечня.

“В”

2. УСТАНОВЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ В РАМКАХ ДОЛГОСРОЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

(а) Необходимость подтверждения долгосрочной эффективности, как правило, предполагает, что эффективность краткосрочная уже была установлена для каждого направления использования надлежащим образом контролируемыми исследованиями фармацевтического состава и предложенной дозировки. Также должны быть представлены доказательства сохранения эффективности при длительном лечении или при повторном прервавшемся лечении.

(b) Если доступны соответствующие объективные критерии эффективности, надлежит пользоваться ими, а не субъективными критериями.

(с) Пациенты, вступающие в исследования, должны быть хорошо обследованы на предмет диагноза и существования факторов риска, а также настолько, насколько это возможно, должны представлять ту группу людей, которых позднее будут лечить данным лекарственным средством. В частности, в исследование обязательно должны быть включены представители крайних возрастных групп (дети, пожилые).

Что касается эффективности в целом, должно быть представлено подтверждение для каждого предполагаемого направления использования, полученное в результате надлежащим образом контролируемых исследований, проводившихся с таким количеством сравнимых друг с другом пациентов, которое достаточно для установления научной достоверности, а также с надлежащими и хорошо определенными конечными точками в качестве критериев эффективности.

Объем выборки должен быть достаточным для того, чтобы продемонстрировать соответствующие значительные различия. В случае незначительных отличий от контрольного препарата необходимо продемонстрировать с помощью расчетов статистической мощности исследования или доверительных интервалов, что чувствительность исследования была достаточной для того, чтобы показать соответствующие различия.

35

Как правило, должны проводиться рандомизированные контролируемые исследования с применением плацебо в соответствующих случаях.

Иные типы исследований при тщательной разработке и правильном проведении могут обеспечить дополнительные доказательства эффективности.

Длительность исследований может варьироваться в зависимости от цели исследования и характера лекарственного средства. Достаточно принять во внимание любые спонтанные изменения течения болезни, возможные эффекты лекарственного средства на течение заболевания и возможные изменения предписанного режима терапии пациентом.

Если предполагается, что сезонные изменения могут повлиять на течение болезни или реакцию на лечение, это должно быть принято во внимание при разработке исследований и анализе результатов.

Оценка результатов должна содержать как минимум один анализ всех пациентов, распределенных по лечебным и контрольным группам, включая всех отказавшихся по каким-либо причинам принимать дальнейшее участие в исследовании. По возможности должны быть зафиксированы причины, по которым пациенты отказались от участия в исследовании до его завершения. Должно быть приложено полностью документированное описание всех критических событий, в том числе тех, которые произошли после отказа от терапии.

(d) Если эффективность в краткосрочных исследованиях была установлена при более высокой дозировке, чем та, что использовалась в долгосрочных исследованиях, доказательства эффективности должны быть основаны на числах, полученных при соответствующей дозе или в рамках предложенного диапазона доз.

“С”

3. УСТАНОВЛЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ В РАМКАХ ДОЛГОСРОЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

(а) Что касается лекарственных средств, предназначенных для кратковременного использования, важно представить доказательства того, что наблюдалось достаточное количество пациентов для того, чтобы исключить частое наступление серьезных отрицательных реакций и определить частоту возникновения менее серьезных осложнений. Заявления об относительно низкой частоте возникновения отрицательных реакций должны сопровождаться сравнительными исследованиями.

Общая клиническая практика, как правило, должна включать в себя данные о крупной и представительной группе пациентов (например, 100), получавших лекарственное средство в течение как минимум 12 месяцев, независимо от показаний. В некоторых случаях заявитель может обосновать исследование с участием большего числа пациентов (от 200 до 300), но за более короткий период (шесть месяцев). Это может быть особенно актуально при исследовании лекарственных средств, предназначенных для периодического лечения. Если

36

единственным показанием к применению соответствующего препарата является редкое заболевание, допустимо исследование с участием меньшего количества пациентов.

Указанные пациенты должны наблюдаться на предмет клинических, биохимических и гематологических отрицательных реакций. Кроме того, для некоторых лекарственных средств может быть полезно определить эффект на иммунную систему. Конкретные требования обязательно будут варьироваться в зависимости от характера лекарственного средства и заболевания, а также в зависимости от известных побочных эффектов сопутствующих веществ. Естественно, полное наблюдение указанной группы пациентов, как правило, будет представлять собой только часть общей клинической практики, связанной с длительным лечением. По возможности должны быть представлены данные об отдельных пациентах, получавших лекарственное средство в течение более длительного периода времени.

(b) Следующие специфические пункты также следует учитывать применительно к лекарственным средствам, предназначенным для длительного лечения:

(i) Маловероятно, что предпродажные исследования покажут полную картину долгосрочных отрицательных реакций, поэтому производителям настоятельно рекомендуется проводить надлежащий постмаркетинговый мониторинг;

(ii) Необходимы доказательства накопления лекарственного средства при предложенном режиме дозировки, а также доказательства того, что такой режим является безопасным и правильным. Указанные доказательства должны сопровождаться клиническими доказательствами безопасности;

(iii) При длительном лечении очевидна повышенная вероятность одновременного применения иных лекарственных средств, и особое значение следует уделить проблеме взаимодействия лекарственных средств;

(iv) Если возможно проявление сезонных отрицательных реакций, например, фотосенсибилизации, должны быть представлены соответствующие доказательства безопасности. Если отрицательные реакции могут проявиться у конкретных категорий пациентов (например, у пожилых или детей), вероятность лечения которых данным лекарственным средством высока, должны быть представлены доказательства безопасности для указанных пациентов;

(v) Если побочные эффекты проявляются у конкретной категории пациентов, и если безопасность лекарственного средства установлена для всех категорий пациентов, за исключением указанной категории, то доказательства безопасности должны быть основаны на результатах, полученных при исследовании с участием достаточного количества пациентов той группы, для которых использование препарата предполагается безопасным;

(vi) При необходимости должны быть проведены исследования, позволяющие определить наличие синдрома отмены при остановке приема лекарственного средства. Указанные эффекты по возможности следует отличать от обычного рецидива первоначальных симптомов;

37

(vii) Если побочные эффекты проявились при дозе, большей, чем рекомендованная, доказательства безопасности должны быть основаны на надлежащих числах, полученных при применении рекомендованного диапазона доз.

“D”

4. ФИКСИРОВАННЫЕ КОМБИНАЦИИ (См. Руководящие указания ЕЭС относительно фиксированных комбинаций

препаратов).

В основном, настоящие Руководящие указания применяются к новым фиксированным комбинациям так же, как и к полностью новым веществам. Однако требования в каждом конкретном случае будут зависеть от характера веществ и оригинальности фиксированной комбинации и ее предполагаемого использования.

38

ПРИЛОЖЕНИЕ VIII

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ВВЕДЕНИЕ Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете общих требований,

установленных Нормативами и Протоколами (Директива 75/318/ЕЭС).

“А”

1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Настоящий документ касается заявлений о регистрации нестероидных

противовоспалительных препаратов, предназначенных преимущественно для длительного симптоматического лечения таких заболеваний как ревматоидный артрит и остеоартроз, а также иных заболеваний суставов, мышц и сухожилий. Такие термины как ‘противоревматический’ и ‘противовоспалительный’ широко используются в различных языках для определения указанных лекарственных средств. В основном, настоящие указания не предназначены для применения к лекарственным средствам, используемым для того, чтобы вызвать ремиссию.

“B”

2. СТАДИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ (а) Первоначальные краткосрочные исследования на пациентах (от трех до 14 дней)

Первоначальные клинические исследования, проводимые на пациентах, предназначены для того, чтобы выявить противовоспалительный эффект препарата и некоторые побочные эффекты, проявляющиеся при кратковременном применении, а также для того, чтобы установить примерный диапазон доз. Как минимум некоторые из указанных исследований должны проводиться с применением плацебо.

(b) Среднесрочные исследования на пациентах (от двух до восьми недель)

При последующих контролируемых исследованиях рекомендуется сравнить противовоспалительные качества препарата при различных уровнях дозировки с аналогичными качествами хотя бы одного хорошо изученного лекарственного средства того же типа, применяемого в дозах, обеспечивающих наибольший эффект.

(с) Долгосрочные клинические исследования (см. также Руководящие указания относительно лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения)

Тот факт, что указанные препараты предназначены для использования в течение длительного периода времени, по крайней мере, при некоторых показаниях, означает, что важнейшее значение имеют исследования препарата с точки зрения эффективности и безопасности при длительном лечении.

39

(i) Эффективность

Характер эффективности данных лекарственных средств в долгосрочной перспективе, как правило, может быть определен с помощью контролируемых исследований продолжительностью до шести месяцев для каждого из основных заявленных типов показаний.

Если лекарственные средства данного типа предназначены в первую очередь для лечения ревматоидного артрита, такое долгосрочное исследование должно быть связано с указанным заболеванием. Известные сезонные изменения ревматоидного артрита должны быть приняты во внимание при разработке соответствующих исследований и обработке результатов.

Если в качестве показаний к применению указаны остеоартроз или анкилозирующий спондилоартрит, долгосрочные исследования должны быть проведены и для указанных заболеваний, но степень и продолжительность указанной работы будет зависеть от полноты клинических данных, доступных по соответствующему препарату, например, от доступности аналогичных исследований, касающихся ревматоидного артрита.

При долгосрочных клинических исследованиях особое внимание должно быть уделено иным факторам, которые могут повлиять на результаты, например, иным способам лечения. В связи с продолжительным характером данной фазы, большинство пациентов будут получать какую-либо сопутствующую терапию, что также должно учитываться. В частности, и независимо от типа исследования (см. (b) и (с)), при необходимости в качестве дополнительной терапии может использоваться обезболивающее лекарственное средство, которое не обладает значительным противовоспалительным эффектом. О таком лечении необходимо сообщить отдельно.

(ii) Безопасность

Относительно количества пациентов и продолжительности лечения смотри Руководящие указания относительно лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения.

Конкретные требования будут в какой-то степени варьироваться от одной страны к другой в связи с климатическими различиями; при умеренном климате настоящие лекарственные средства, как правило, назначаются в течение всего года, в то время как при более теплом климате на летний период лечение приостанавливается. Тем не менее, исследования должны быть разработаны таким образом, чтобы учесть возможные сезонные изменения побочных эффектов.

Дозировка и схема приема лекарственного средства должны быть такими, какие наиболее вероятно будут использоваться на практике. Среди пациентов, участвующих в исследовании, должно быть значительное число пожилых лиц.

40