Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

исследований, лежит на заявителе. Обычно подлежит использованию один тип тестирования из каждой из следующих четырех категорий.

(а) Тестирование на точечные мутации у бактерий Это наиболее широко распространенные тесты, применяемые для оценки

мутагенных свойств вещества. Тестирования проводятся с использованием нескольких сформировавшихся родов бактерий таким образом, чтобы выявить различные типы генетических изменений, в том числе, мутации со сдвигом рамки считывания и мутации в форме замены одного основания в ДНК. Тестирование проводится с внешней активацией метаболизма либо без нее.

(b) Тестирование на структурные изменения хромосом в клетках млекопитающих, которое проводится в искусственных условиях

При проведении данной процедуры могут быть использованы лимфоциты человека либо несколько видов клеток млекопитающих. Повреждения оцениваются путем микроскопического исследования хромосом во время метафазы. Тестирование проводится с внешней активацией метаболизма либо без нее.

(с) Тестирование на точечные мутации у эукариотических систем Значение данного тестирования состоит в том, что положительный результат,

обнаруженный в тестировании на бактериях, может быть дополнительно изучен на системах, имеющих сложную эукариотическую структуру хромосом. Указанная структурная сложность также создает возможность обнаружения мутаций, возникающих в результате действия механизмов, которые отсутствуют в простом геноме бактерий. Допустимые тесты включают в себя те исследования на клетках млекопитающих, которые предназначены для обнаружения индукции мутаций в конкретных локусах, например, тех, что отвечают за энзимы гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы или тимидинкиназы. Также возможно проведение исследований на других эукариотах, таких как грибы и насекомые. При необходимости в исследование может быть включена внешняя активация метаболизма.

(d) Тестирование на генетические повреждения, которое проводится на живом организме

Основной целью тестирования, проводимого на живом организме, в рамках указанных выше четырех категорий тестов является проверка того, не была ли упущена мутагенная составляющая во время тестов, проводившихся в искусственных условиях, в результате использования неправильных систем активации метаболизма. Наиболее достоверными являются те тесты, которые позволяют выявить мутации конечной точки8 по хромосомным повреждениям, например, тестирование в период метафазы на клетках костного мозга либо микроядерный тест, либо тест определения частоты доминантных

(после прохождения одного или нескольких клеточных циклов) в результате проявления мутационного лага –

прим. перев.

11

леталей. В качестве теста на определение соматических генных мутаций, проводимого на живом организме, все более широко распространенным становится spot-тест на мышах. Все используемые тестирования должны быть хорошо обоснованы и должны проводиться в соответствии с установленными процедурами, содержащимися в современной международной литературе. В рекомендованной системе тестирования, описанной выше, существует одно существенное упущение, а именно, отсутствие тестирования, специально предназначенного для выявления геномных мутаций (нерасхождение хромосом, анеуплоидия). Специальные методы, находящиеся в настоящее время в разработке, еще недостаточно обоснованы для того, чтобы внедрять их. Настоящие Руководящие указания были подготовлены в свете существовавшего на тот момент научного знания. Ожидается, что в будущем возможно появление новых и более усовершенствованных процедур тестирования, которые должны применяться на практике. Настоящие Руководящие указания должны периодически обновляться в целях учета таких будущих достижений.

“D”

4. ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Целью процедур тестирования на мутагенность является установление с достаточной

степенью точности, обладает ли вещество мутагенными свойствами. Указанная цель предполагает решение второго во многом отдельного вопроса о значении полученных результатов с точки зрения генетической опасности для человека. Если все результаты убедительно показывают, что вещество не имеет отрицательного эффекта во всех тестах, будет разумно сделать вывод о том, что возможность возникновения мутагенных повреждений является допустимо низкой (хотя это может быть признано недостаточным доказательством отсутствия канцерогенного потенциала). Если все результаты исследований, проводившихся как в искусственных условиях, так и на живом организме, показывают, что вещество обладает мутагенными свойствами, это является существенным аргументом в пользу того, что оно является опасным для человека. Часто встречается ситуация, когда результаты являются неоднозначными. Это вполне ожидаемо, так как тесты разработаны таким образом, чтобы иметь различные конечные точки и/или различные характеристики относительно активации метаболизма. В таких случаях значение положительных и отрицательных результатов должно оцениваться не с точки зрения их количества, а с точки зрения их характера. Например, в рамках описанной выше системы положительный результат в тестировании, проводившемся на живом организме, имеет больший вес нежели положительный результат теста на бактериях. Однако это не относится к отрицательным результатам, учитывая, что один отрицательный результат в тесте на живом организме не обязательно аннулирует ряд положительных результатов, полученных в тестах, проводившихся в искусственных условиях. Более полное понимание генотоксического потенциала вещества может быть получено путем проведения дополнительных исследований. Производитель должен решить, необходимо ли проведение

12

дополнительных тестирований и какие именно тестирования стоит провести. Выбор должен основываться на уже полученных результатах, а также на других свойствах вещества и на его предполагаемом использовании. В таких случаях может быть необходимо провести консультации с контрольно-надзорными органами.

“E”

5. СООТНОШЕНИЕ РИСК/ПОЛЬЗА Если у вещества были обнаружены мутагенные свойства, это означает, что вещество

представляет потенциальную генетическую опасность для человека (и в то же время создает риск стимулирования возникновения опухоли). Тесты на млекопитающих, такие как тест на наследственную транслокацию или тест специфических локусов, в некоторых случаях могут быть полезны для соответствующей оценки генетического риска для человека. Указанные тесты являются дорогостоящими и требуют использования большого числа животных; их применение оправданно только в случаях, когда для этого есть веские аргументы. При общей оценке соотношения риск/польза для мутагенного вещества должны быть приняты во внимание не только результаты тестирования на мутагенность, но и весь профайл на фармакокинетику, усвоение и общую токсичность. Кроме того, должны учитываться предполагаемое использование лекарственного средства, степень влияния лекарственного средства на пациента, возраст и репродуктивный статус пациента, а также потенциальный риск использования альтернативных веществ.

13

ПРИЛОЖЕНИЕ III

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Нижеследующие Указания разработаны для клинической оценки сердечных

гликозидов и могут также применяться в иным лекарственным средствам, имеющим аналогичное фармакологическое действие на сердце, т.е. положительный инотропный и отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты. Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС). Они предназначены исключительно для помощи заявителям в интерпретации последних применительно к конкретным проблемам, которые возникают при использовании сердечных гликозидов и аналогичных лекарственных средств. В клинической практике лечение сердечных заболеваний с использованием указанных лекарственных средств (а, следовательно, и оценка указанных лекарственных средств для использования в таких ситуациях) сопряжено со сложностями, возникающими, например, в связи с(о):

-низким соотношением лечебной/токсичной дозы указанных веществ,

-проблемами фармакокинетики, например, тенденцией к накоплению,

-проблемами биодоступности,

-множеством внешних и внутренних факторов, влияющих на их терапевтическую эффективность,

-фактом, что изучение подобных лекарственных средств неминуемо связано с лечением больных, находящихся в критическом состоянии, с нестабильной клинической картиной болезни различной этиологии.

“B”

2. ПРОБЛЕМЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В СВЯЗИ С НИЗКИМ СООТНОШЕНИЕМ ЛЕЧЕБНОЙ/ТОКСИЧНОЙ ДОЗЫ

(а) Общие положения

Нередко небольшая передозировка вызывает экстракардиальные симптомы токсичности при отсутствии симптомов кардиотоксичности. Кроме того, часто бывает сложно определить и недостаточное лечение. Методика определения количественного состава концентраций в плазме пролила некоторый свет на эту проблему, однако зависимость фармакокинетики, фармакодинамики и лечебного и токсического эффектов еще полностью не изучена.

(b) Рекомендации

Невзирая на проблемы методики определения количественного состава концентраций в плазме, упомянутые выше, соответствующие исследования должны проводиться, так как

14

они могут дать ценную информацию относительно того, связаны ли непредвиденные побочные эффекты с токсичной концентрацией лекарственного средства либо с его метаболитами на клеточных рецепторах или иных поражаемых органах, и связано ли неудачное лечение с неожиданно малыми значениями. По возможности необходимо предоставить количественную информацию о соотношении лечебных/токсичных концентраций в плазме и их взаимозависимость с дозой препарата.

“C”

3. ТЕНДЕНЦИЯ К НАКОПЛЕНИЮ

(а) Общие положения

Сердечные гликозиды, как правило, характеризуются относительно медленным накоплением в тканях, значительным связыванием тканей и пролонгированным периодом полувыведения с продолжительным периодом действия. Поэтому указанные фармакокинетические и фармакодинамические факторы должны быть четко определены.

(b) Рекомендации

Для того чтобы избежать чрезмерного накопления, должны быть получены точные данные относительно предельных доз; должны быть доступны клинические, а по возможности, и фармакокинетические данные, обосновывающие схему приема лекарственного средства во время длительного лечения как с дозой насыщения (если это будет признано необходимым), так и без нее, пациентами, которым показано применение данных лекарственных средств, с указанием данных относительно предполагаемого промежутка времени с момента начала лечения и до появления первых признаков лечебного эффекта. Поэтому даже первичные клинические исследования эффекта лекарственного средства должны продолжаться дольше, чем необходимо для того, чтобы получить плато концентрации; продолжительность основного исследования должна зависеть от фармакокинетики конкретного гликозида. Кроме того, как и у других лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения, в течение более длительного срока должны изучаться эффективность, побочные явления и, в особенности, все возможные клинические симптомы накопления. Во время указанных исследований должны собираться дополнительные данные, которые могли бы помочь исключить риск накопления. Клинические факторы, которые могут серьезно изменить фармакокинетику лекарственного средства, например, те, что перечислены в параграфе 4, должны быть приняты во внимание при анализе полученных данных.

“D”

4. ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С БИОДОСТУПНОСТЬЮ

(а) Общие положения

Относительно небольшие различия фармацевтических составов могут привести к значительным различиям концентраций в плазме индивидов в связи с различиями в

15

скорости и степени абсорбции сердечных гликозидов после перорального приема. Ввиду узкого терапевтического диапазона указанные различия концентраций в плазме могут быть опасны. Достоверно установлено, что данный фактор имеет первостепенное значение для большинства сердечных гликозидов; на практике встречаются все возможные степени биодоступности, варьирующиеся от примерно 3% для уабаина, принимаемого перорально, до 90% в случае дигитоксина. Индивидуальные и межсубъектные вариации концентраций в плазме растут пропорционально понижению биодоступности.

Абсорбция после перорального приема зависит от фармакокинетических свойств гликозида и его фармацевтического состава.

(b) Рекомендации

Если лекарственное средство доступно как в форме внутривенных инъекций, так и в форме для перорального приема, процентная биодоступность принимаемых перорально таблеток, капсул или растворов в идеале должна оцениваться путем сравнения фармакокинетических данных после перорального приема с данными, полученными после внутривенного введения. Должно быть представлено полное описание радиохимических и других биохимических методов, используемых в таких исследованиях для оценки концентраций лекарственного средства и/или его метаболитов в плазме или урине, а также должны быть указаны точность, чувствительность и специфичность указанных методов. При вычислении площади под фармакокинетической кривой (AUC) должна быть принята во внимание достаточно длительная фаза локализации сердечных гликозидов, а также то, что фаза элиминации лекарственного средства из организма может быть бесконечна.

Биодоступность порядка менее 50%, вероятно, будет недопустима для любого сердечного гликозида. Индивидуальные вариации должны быть установлены и должны быть настолько малыми, насколько это возможно.

Для каждого нового гликозида должна быть определена скорость растворения в искусственных условиях. Любые последующие изменения фармацевтического состава или способа обработки создают необходимость проведения новых соответствующих исследований скорости растворения в искусственных условиях. В некоторых подобных случаях, в зависимости от результатов исследований в искусственных условиях и степени модификации, должно быть проведено сравнение результатов исследования степени и скорости абсорбции нового состава на живом организме с результатами предыдущего исследования концентраций в плазме либо для однократной дозы, либо для многократной дозы.

Рекомендуется подать результаты исследования концентраций в стационарной плазме, полученные во время длительного перорального приема препарата (исследование для многократных доз). Если выяснится, что известная и значительная часть лекарственного средства выводится в неизменном виде с уриной, результаты оценки концентрации в урине также могут быть допустимы для сравнительного исследования биодоступности.

16

“E”

5. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ

(а) Общие положения

Клиническая эффективность гликозида должна быть продемонстрирована на группах пациентов достаточного размера, у которых наблюдается клинический синдром, при котором показаны к применению сердечные гликозиды, например, левожелудочковая недостаточность и быстрое мерцание предсердий. Клиническая эффективность и безопасность зависят от множества индивидуальных факторов пациента, и данные, полученные с помощью клинически здоровых добровольцев, могут быть неприменимы при наличии одного или нескольких из указанных факторов. В то время как влияние таких факторов как молодой или пожилой возраст, нарушения функций печени и почек, часто может быть определено в рамках фармакокинетических исследований, определить влияние факторов, влияющих на фармакодинамику, таких как гипокалиемия и дисфункция щитовидной железы, может быть затруднительно.

(b) Рекомендации

Помимо оценки концентраций в плазме, необходимо предоставить полный анализ имеющего клиническое значение влияния гликозида на пациентов с мерцательной аритмией.

Несмотря на то, что это более сложно, желательно, а в некоторых случаях, необходимо предоставить количественные данные, касающиеся сердечной функции (например, сердечный индекс) хотя бы некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и регулярным синусовым ритмом, при лечении которых сердечные гликозиды используются для создания позитивного инотропного эффекта или чтобы предотвратить возникновение тахиаритмии. По возможности должны быть зафиксированы данные о концентрациях в плазме. Для новых лекарственных средств необходимо определить взаимозависимость между уровнем концентрации в плазме и проявлением побочных эффектов.

Побочные эффекты, возникающие во время данных исследований, должны тщательно отслеживаться; несмотря на то что большинство побочных эффектов сердечных гликозидов являются симптомами передозировки, должны быть четко описаны как экстракардиальные, так и возможные кардиальные побочные эффекты (аритмия). Число пациентов, участвующих в указанных исследованиях, необязательно должно быть значительным, но исследования должны быть тщательно продуманы, проведены и зафиксированы. Предпочтительно проводить клинические исследования на пациентах без осложняющих факторов, указанных выше (5(а)), но данные, полученные при исследовании на пациентах с осложняющими факторами, не должны исключаться per se.

17

“F”

6. СЛОЖНОСТИ ПРИ РАЗРАБОТКЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ ОТНОСИТЕЛЬНО ДОЗИРОВКИ

Рекомендации относительно дозировки (в том числе, относительно дозы насыщения) должны быть основаны на серьезных фармакокинетических исследованиях. Схемы приема лекарственного средства, отличающиеся от обычной дозировки, должны быть основаны на подтвержденных документальными доказательствами наблюдениях соответствующих клинических синдромов, таких как быстрое мерцание предсердий, нарушения функций печени, почек или нарушения функции щитовидной железы, либо наблюдениях во время операции на сердце и кардиостимуляции электрошоком. Если возникают дополнительные сомнения относительно безопасности и эффективности при определенных клинических условиях, должны быть проведены соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические исследования.

“G”

7. РЕКОМЕНДАЦИИ ОТНОСИТЕЛЬНО ИНСТРУКЦИЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(а) Рекомендации по дозировке

Должны быть указаны рекомендации по дозировке для детей, пожилых пациентов и других групп, которым необходимы специальные схемы приема лекарственного средства. Так как на клиническую эффективность сердечных гликозидов могут повлиять множество внутренних и внешних, фармакокинетических и фармакодинамических факторов, и большинство этих факторов проявляются в серьезных клинических ситуациях, рекомендации по дозировке (изменение дозы или интервалов приема, либо иные терапевтические меры), как основанные, так и не основанные на клинических данных, должны быть указаны для следующих случаев:

-нарушения почечной функции,

-печеночная недостаточность,

-пониженная и повышенная секреция щитовидной железы,

-детский и пожилой возраст.

Необходимые предупреждения должны быть указаны относительно использования сердечных гликозидов при следующих состояниях:

-гипокалиемия,

-гиперкалиемия,

-гипомагнезиемия,

-кардиостимуляция электрошоком,

-операции на сердце.

18

(b) Взаимодействие с другими препаратами

Если существуют указания на то, что возможно взаимодействие с другими препаратами, которое может иметь клиническое значение, такое взаимодействие должно быть подробно изучено и обозначено в инструкции.

(с) Противопоказания

Должна быть указана вся доступная информация относительно терапевтических мер при случайной передозировке или умышленном отравлении (самоотравлении).

“H”

8. ФИКСИРОВАННЫЕ КОМБИНАЦИИ Ввиду узкого терапевтического диапазона сердечных гликозидов и ввиду

необходимости тщательного индивидуального титрования дозы, чрезвычайно маловероятно, что фиксированные комбинации сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами будут отвечать стандартам, установленным Нормативами и Протоколами (см. Руководящие указания относительно фиксированных комбинаций препаратов).

19

ПРИЛОЖЕНИЕ IV

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и

Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС), а также Директивы 65/65/ЕЭС9; они предназначены исключительно для помощи заявителям в интерпретации указанных документов применительно к конкретным клиническим проблемам, которые возникают при оценке безопасности и эффективности оральных контрацептивов.

Настоящие указания были составлены преимущественно для тех контрацептивов, которые имеют гормональную активность и принимаются перорально. Очевидно, что для других контрацептивов, подпадающих под действие законодательства о лекарственных препаратах, подход к исследованиям, необходимым для оценки эффективности и безопасности, будет аналогичным, но необязательно идентичным.

Контрацептивное средство, состоящее из двух или более компонентов, также должно быть исследовано таким образом, чтобы осветить пункты, перечисленные в Руководящих указаниях относительно фиксированных комбинаций препаратов, например, должны быть установлены свойства отдельных компонентов и их вклад в общий эффект.

Если новый контрацептив может быть признан модификацией другого, уже признанного эффективным и безопасным (в частности, если присутствуют лишь небольшие изменения в дозировке, или если один эстроген заменяется другим приемлемым эстрогеном), возможно упрощение исследований при условии, что теоретическая база для нового препарата выглядит достаточно основательной.

“B”

2. КЛИНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические и фармакологические исследования оральных контрацептивов (а в

случае фиксированной комбинации - также их компонентов) будут наиболее вероятно отвечать стандартам, установленным разделом нормативов и протоколов, Частью 3, Главой IIA, параграфами с 1 по 4, если они разработаны так, чтобы получить данные о:

(а) фармакологическое действие на человека, за счет которого достигается эффект контрацептива;

(b) иные фармакологические эффекты на репродуктивную систему и репродуктивный процесс, в том числе, на активность гипоталамуса и гипофиза, эндокринную секрецию яичников, овуляцию, эндометриальную гистологию и

20