Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

биохимическую активность, цервикальную слизь, а также вагинальную цитологию и секрецию. Воздействие на функцию труб, которое не может быть в настоящее время изучено на человеке, может быть исследовано на животных;

(с) степень прогестагенной, острогенной, андрогенной, кортикостероидной и иной гормональной либо антигормональной активности препарата и его компонентов для человека. Известно, что провести количественные исследования некоторых из указанных эффектов (в частности, андрогеничность и анти-андрогеничность) в фазе клинических и фармакологических исследований может быть затруднительно, но выводы по указанным пунктам могут быть также сделаны на основе исследований на животных, а также на основании побочных эффектов, проявляющихся во время исследований на эффективность;

(d) характер и гормональная активность основных метаболитов;

(e) предполагаемое взаимодействие с иными лекарственными препаратами, которое может снизить эффективность препарата;

(f) те побочные эффекты, которые можно обнаружить при применении препаратов соответствующего типа даже у небольшой группы пациентов, в том числе, связанные с функцией печени, активностью надпочечников, липидным и углеводным обменом, функцией щитовидной железы и гемостатическим механизмом.

“С”

3. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ Клинические исследования оральных контрацептивов более вероятно будут отвечать

стандартам, установленным Нормативами и Протоколами, Частью 3, Главой II(B), если придерживаться следующих принципов:

(а) Группа, участвующая в исследовании

Группа лиц, участвующих в исследовании, должна быть до разумных пределов соотносима с населением страны или стран, где предполагается представить препарат. Необходимо учитывать, что особенности питания, эндемические заболевания, вес тела, неграмотность и т.д. могут значительно повлиять на результаты, полученные при применении соответствующего метода контрацепции.

(b) Масштаб исследования

Клинические исследования должны быть достаточно масштабными для того, чтобы сделать возможным достоверную оценку эффективности (по Индексу Пирла и по методу Показателя продолжительности жизни) и оценку частоты возникновения отрицательных реакций. На практике для абсолютно нового контрацептива (например, такого, который содержит новый прогестаген), как правило, желательно изучить примерно 20 000 циклов приема. Если исследуется модификация уже существующего препарата, необходимые выводы может быть возможно сделать на основе меньшего материала.

Так как и эффект препарата, и степень точности его приема могут варьироваться в период длительного приема препарата, значительная часть от общего количества лиц,

21

принимающих участие в исследовании, должны принимать контрацептив в течение периода не менее 12 месяцев, например, около четверти от общего количества собранных данных должно быть связано с длительным приемом.

Хотя любое полномасштабное исследование орального контрацептива, как правило, можно провести только с участием нескольких центров, в общий анализ должны быть включены данные только тех центров, которые получили значительный опыт в применении препарата.

(с) Критерии подбора

Выяснение анамнеза и клинический осмотр на стадии подбора лиц для исследования должны обеспечить наличие подробных данных о любых факторах риска, относительных противопоказаниях или иных моментах, которые в последующем могут иметь значение для оценки эффективности и возможных отрицательных реакций, например:

-возраст,

-полнота,

-курение,

-алкоголизм,

-сердечно-сосудистые заболевания,

-психические расстройства или их симптомы,

-мигрени,

-эндокринные нарушения и нарушения обмена веществ,

-эпилепсия,

-анемия,

-нарушения гемостатической системы,

-нарушения функции почек,

-заболевания печени,

-опухоли.

Должен быть выяснен акушерский, гинекологический и контрацептивный анамнез, а также должны быть зафиксированы все ранее принимавшиеся и в настоящий момент принимаемые препараты.

(d) Фиксация данных

Во время исследования контрацептива рекомендуется фиксировать данные каждой пациентки в некой общепризнанной форме, например, в форме, рекомендованной Всемирной Организацией Здравоохранения. Лица, принимающие участие в исследовании должны осматриваться исследователями не реже, чем раз в три месяца.

Все лица, участвующие в таком исследовании, должны проходить периодическое гинекологическое обследование, включающее в себя мазок из шейки матки, а также обследование молочных желез, взвешивание, измерение артериального давления, тест на гликозурию, а также подробные записи о менструации и любых предполагаемых

22

отрицательных реакциях. Должны быть зафиксированы интеркуррентные заболевания, отрицательные реакции, замеченные пациенткой, а также любые изменения либидо.

Водной из подгрупп должны быть проведены подробные лабораторные исследования для выявления любых изменений в нормальном функционировании эндометрия, печени, жирового обмена, изменений гематологических параметров, белкового спектра, сывороточных электролитов в урине, активности надпочечников, углеводного обмена, а также иных параметров, воздействие на которые возможно предположить на основе фармакологических и токсикологических исследований. Если обнаружены явные нарушения, пациентка должна быть госпитализирована и обследована, а результаты обследования зафиксированы независимо от того, продолжает ли лицо принимать участие в исследовании.

Любые пациенты, допущенные к участию в исследовании несмотря на наличие определенных факторов риска либо функциональных расстройств на момент подбора, должны проходить регулярные обследования на предмет соответствующих факторов и расстройств в период проведения исследования.

Вслучае неэффективности контрацептива должны быть зафиксированы данные о беременности и о состоянии новорожденного или эмбриона, а также должна быть определена вероятность вины пациента в наступлении беременности.

Если лицо отказывается от дальнейшего участия в исследовании, должны быть зафиксированы причины отказа, а также по возможности необходимо поддерживать связь с пациенткой, чтобы определить время восстановления менструации и фертильности, а также любые возможные эффекты на последующие беременности.

Последующее наблюдение. Любое лицо, у которого были обнаружены существенные изменения обмена веществ, должно подвергнуться последующему наблюдению, чтобы определить, вернется ли обмен веществ в нормальное состояние после окончания исследования и когда это произойдет.

(e) Анализ данных

(i) Общие положения

Данные, связанные с эффективностью, контролем цикла, отрицательными реакциями

илабораторными исследованиями, должны быть полностью представлены для программной проверки и для отдельных исследований, а также проанализированы на предмет поиска воздействия факторов, которые могли повлиять на результаты исследования.

(ii) Эффективность

Если во время проведения исследования были зафиксированы беременности, должен быть представлен подробный анализ каждого случая.

(iii) Контроль цикла

Данные о контроле цикла должны быть зафиксированы и представлены в таком виде, чтобы явно выделить случаи нарушения менструального цикла и их серьезность, наличие мажущих выделений, межменструальных кровотечений и аменореи, а также, чтобы

23

проследить различия по соответствующим пунктам между участниками исследования и за определенный период времени. Полезно было бы указать, до какой степени указанные нарушения признаются приемлемыми участниками исследования и исследователями.

(iv) Лабораторные исследования

Должны быть проанализированы отклоняющиеся от нормы результаты лабораторных исследований, inter alia, на предмет любых возможных корреляций с результатами клинического обследования соответствующего лица.

(f) Абсолютные и относительные эффективность и безопасность

Оральный контрацептив, скорее всего, будет признан эффективным, если степень эффективности контрацептива, установленная во время испытаний в реальных условиях обычными участниками исследования, не менее той, что установлена для иных методов контрацепции, получивших широкое распространение. Чуть менее низкая степень эффективности может быть допустима в том случае, если ее перевешивает преимущество в области безопасности и переносимости, а также при условии, что вероятность наступления беременности может быть подсчитана и соответствующая информация ясно указана в инструкции по применению.

Оральный контрацептив, вероятно, будет признан неопасным, если отрицательные реакции не являются более острыми или длительными, чем у оральных контрацептивов, используемых в настоящее время, и при условии, что препарат не приведет к постоянному нарушению характера менструальных кровотечений в случае длительного использования или к устойчивым изменениям после его отмены.

(g) Постмаркетинговые исследования

Хотя Директивы 65/65/ЕЭС и 75/318/ЕЭС и не устанавливают необходимость обязательного проведения постмаркетинговых исследований, заявителям, размещающим на рынке оральные контрацептивы нового типа, рекомендуется рассмотреть возможность проведения последующих долговременных клинических исследований и наблюдения после выставления соответствующего препарата на рынок; это будет существенно способствовать анализу отчетов о предполагаемых отрицательных реакциях.

24

ПРИЛОЖЕНИЕ V

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ В нижеследующем тексте представлена информация об оральных контрацептивах,

которая должна быть предоставлена пользователям соответствующих препаратов, например, в инструкции по применению, содержащейся в упаковке (Статья 6 Директивы 75/319/ЕЭС).

Следует отметить, что:

(а) Соответствующий текст предназначен исключительно для женщины, использующей препарат, и поэтому должен быть избирательным и должен быть написан немедицинским языком. Если инструкция по применению, содержащаяся в упаковке, также предназначена для того, чтобы предоставить информацию лечащему врачу или фармацевту, она должны быть гораздо более пространной; в этом случае рекомендуется разделить чисто медицинскую информацию от информации, предназначенной для пользователя;

(b) Текст составлен в свете существующего знания и предназначен для оральных контрацептивов, содержащих прогестогены и эстрогены, предназначенные для подавления овуляции. Для контрацептивов иного типа может потребоваться некоторая адаптация настоящего текста;

(с) Текст представляет собой только некий общий стандарт; в некоторых случаях может быть признано более правильным предоставить более подробную или пространную информацию либо исключить пункты, которые в данных национальных условиях являются ненужными;

(d) Текст должен быть представлен таким образом, чтобы быть понятным среднестатистическому пользователю;

(e) Порядок представления информации необязательно должен быть таким, как указано в настоящих руководящих указаниях.

“В”

2. ХАРАКТЕР ПРЕПАРАТА Должны быть указаны характер препарата и цель(и), для которой(ых) он

предназначен. Это означает, что если препарат предназначен как для использования в качестве орального контрацептива, так и в качестве гинекологического лекарственного средства, это должно быть ясно указано.

“C”

3. КОНСУЛЬТАЦИЯ С ЛЕЧАЩИМ ВРАЧОМ Данный раздел должен содержать положения следующего типа:

25

(a) Вы должны проконсультироваться с врачом до начала приема настоящего препарата; только он(а) может определить, насколько Вам подходит препарат. Вы также должны проконсультироваться с врачом перед тем, как перейти с использования одного орального контрацептива на другой.

(b) Существуют некоторые состояния, при которых обычно не рекомендуется принимать оральные контрацептивы. Особенно важно сообщить своему лечащему врачу, если Вы когда-либо страдали следующими заболеваниями:

-тромбы в ногах или легких,

-нарушения мозгового кровообращения, сердечные приступы или стенокардия,

-известные либо подозреваемые злокачественные или доброкачественные опухоли,

-необычные вагинальные кровотечения, причина которых не была установлена,

-желтуха.

По той же причине Вы должны сообщить своему лечащему врачу о любых причинах, по которым Вы можете думать, что уже беременны.

(с) При некоторых состояниях лечащий врач может посчитать необходимым принять особые меры предосторожности или может посоветовать Вам использование иных методов контрацепции. Убедитесь в том, что он(а) знает о том, что Вы когда-либо страдали:

- любыми нарушениями функций молочных желез или выделениями из молочных

желез,

-диабетом,

-повышенным артериальным давлением,

-повышенным уровнем холестерина в крови,

-мигренями,

-сердечными заболеваниями,

-болезнями почек,

-эпилепсией,

-глухотой,

-депрессиями,

-миомой матки,

-заболеваниями желчного пузыря.

По той же причине Вы должны сообщить своему лечащему врачу о своей привычке к курению (в частности, потому что чрезмерное курение может повысить вероятность возникновения определенных побочных эффектов), а также обо всех лекарственных препаратах, которые Вы вынуждены принимать часто, в том числе, о болеутоляющих.

“D”

4. КАК ИСПОЛЬЗОВАТЬ ДАННЫЙ ПРЕПАРАТ Настоящий раздел должен содержать:

(a) Ясные инструкции относительно:

26

-дня, когда необходимо принять первую таблетку,

-времени дня, когда необходимо принимать таблетки (если это имеет значение),

-длительность приема во время каждого цикла,

-порядок, в котором необходимо принимать таблетки (если в упаковке они расположены в определенном порядке),

-день, когда следует начинать второй и последующие циклы приема;

(b) Ясные инструкции относительно того, что должен делать пациент:

-если был пропущен прием таблетки (или прием более чем одной таблетки),

-если не происходит кровотечение отмены;

(с) Должно содержаться предупреждение об условиях, при которых надежность препарата может снизиться. Указанные условия зависят от характера и дозировки препарата, но могут включать в себя первый цикл приема (особенно если ранее использовался препарат с более высокой дозировкой), одновременное использование определенных видов иных лекарственных средств, рвоту и острую диарею.

“E”

5. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ И СОВЕТЫ (а) Степень надежности препарата должна быть указана простым языком.

(b) Пользователю необходимо посоветовать сообщить любому иному врачу или хирургу, с которыми пациентка консультируется по любым другим вопросам, о том, что она принимает оральные контрацептивы, так как это может быть важно для постановки диагноза или лечения.

(с) Пользователю необходимо рекомендовать консультироваться с врачом, который назначил препарат, через равные промежутки времени, согласованные с врачом, а также:

-если возникнут любые острые симптомы в период использования препарата,

-если существуют любые причины предполагать, что пациентка беременна,

-до начала повторного приема после перерыва,

-до начала повторного приема после беременности или в период лактации.

(d) Пользователю необходимо предоставить информацию о возможных событиях, если она перестанет принимать препарат (например, о времени наступления нового цикла и восстановления фертильности), и посоветовать проконсультироваться с врачом, если произойдет что-либо необычное.

(e) Женщине, желающей забеременеть, следует порекомендовать не делать этого в течение трех месяцев после окончания приема препарата, чтобы репродуктивная функция могла полностью вернуться в нормальное состояние.

27

“F”

6. ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

(a) Должны быть перечислены наиболее распространенные отрицательные реакции с указанием, являются ли они более распространенными в начальный период приема препарата. Реакции, перечисленные в данном разделе, должны включать в себя желудочнокишечные симптомы, легкие головные боли, дискомфорт в молочных железах или их набухание, некоторое увеличение веса, хлоазму и легкую депрессию. Воздействие на менструальный цикл должно быть описано применительно к соответствующему препарату.

(b) Должны быть упомянуты менее распространенные, но более острые отрицательные реакции, особенно тромбоз и холестаз, а также должен быть указан перечень симптомов, при которых нужно немедленно обратиться к врачу, таких как:

-выделения из молочных желез и образование узелков,

-значительные изменения в характере менструальных выделений,

-значительная вагинальная секреция,

-головокружение, потери сознания,

-желтуха,

-резкое ухудшение зрения,

-резкие боли в груди или животе,

-боли или отеки в ногах,

-сильные головные боли или мигрени,

-любые иные неожиданные симптомы.

28

ПРИЛОЖЕНИЕ VI

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Всвязи с большим количеством доступных антибактериальных препаратов и сложностью информации, касающейся каждого из них, которая необходима, если нужно выбрать наиболее подходящий препарат и правильно использовать его, было бы полезно стандартизировать до какой-то степени представление технической информации о препаратах данного типа.

Настоящий документ не предназначен для того, чтобы заменить или изменить какойлибо существующий или будущий национальный или международный стандарт по представлению ‘технических спецификаций’, ‘технических карточек’ или ‘инструкцийвкладышей в упаковку’, но лишь предлагает те аспекты, на которые необходимо обратить особое внимание при составлении соответствующих документов для антибактериальных лекарственных средств, а также то, как лучше сформулировать соответствующую информацию.

Настоящие руководящие указания касаются всех антибактериальных лекарственных средств независимо от способа введения или лекарственной формы.

При представлении информации об антибактериальном лекарственном средстве, сравнения с другими противомикробными средствами, которые должны быть указаны в соответствии с международным непатентованным наименованием, допустимы только в случае, если такое сравнение является необходимым элементом для понимания правильного применения препарата.

Всвязи с возможностью изменения резистентности микроорганизмов, инструкции к антибактериальным средствам должны быть датированы и должны пересматриваться по мере необходимости.

“B”

2. ОБЩИЙ ФОРМАТ Текст должен содержать следующие разделы, расположенные и озаглавленные в

соответствии со Статьей 4 Директивы 65/65/ЕЭС:

-состав,

-микробиология,

-фармакокинетика,

-показания к применению,

-противопоказания,

29

-использование во время беременности,

-использование в период лактации,

-предостережения,

-меры предосторожности,

-взаимодействие с другими лекарственными средствами,

-дозировка и иные инструкции по применению,

-побочные эффекты,

-токсичность для человека и лечение в случае передозировки,

-хранение и стабильность препарата,

-форма выпуска.

Не все разделы настоящего документа обязательно должны применяться к каждому типу или форме выпуска антибактериального средства. Для некоторых лекарственных средств, предназначенных для перорального введения или наружного применения, абсорбция которых незначительна, достаточно будет, например, указать данный факт вместо того, чтобы подробно описывать фармакокинетику. Однако если абсорбция соответствующего типа лекарственного средства существенно увеличивается при определенных обстоятельствах, таких как повреждения кожи или кишечного тракта, это должно быть указано.

Следующие разделы имеют особое значение для антибактериальных средств: (а) Микробиология

Должны быть указаны классификация, характер и метод воздействия лекарственного средства. Также должны быть указаны группы микроорганизмов, чувствительные к препарату. Указанные данные должны быть основаны на исследованиях, проводившихся с использованием нескольких на определенный период времени изолированных, эпидемиологически не связанных между собой линий каждого вида, на которые заявлен эффект. Особое внимание следует уделить микроорганизмам, которые особенно чувствительны или нечувствительны, особенно в тех случаях, когда такой эффект является непредсказуемым с учетом характера лекарственного средства. Текст должен содержать указание на то, до какой степени может развиться резистентность, и как быстро и при каких условиях это происходит. Должна быть упомянута возможность возникновения перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами. По возможности должны быть указаны точки прерывания.

Если включаются данные о МБсК (Минимальной бактериостатической концентрации), такая информация для того, чтобы иметь смысл, должна отвечать следующим стандартам:

-чувствительные микроорганизмы должны быть перечислены по группам в таблице

впорядке увеличения значения МБсК,

-должны быть даны краткие пояснения относительно микробиологических методов,

использованных для определения значения МБсК, например, размер инокулята,

30