Рекомендации Совета ЕС от 9 февраля 1987 г. относительно тестирования лекарственных средств для размещения на рынке (87176ЕЭС)

“С”

3. ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ Если заявлено или предполагается какое-либо обезболивающее или

жаропонижающее действие, это должно быть предметом контролируемого исследования, включающего в себя краткосрочное двойное слепое исследование с использованием плацебо и сравнение с иными веществами.

“D”

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ Клинические параметры во всех исследованиях должны быть такими, чтобы показать

ясную картину того, в какой степени препарат повлиял на заболевание, симптомы и функциональный статус заболевания. Существующие наборы критериев для диагностирования и оценки ревматоидного артрита могут быть приняты в качестве основы.

“E”

5. ЭКСТРАПОЛЯЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Так как различные заболевания суставов, сухожилий, бурсы и т.д., которые обычно

лечат противовоспалительными и обезболивающими лекарственными средствами, различаются патологически, важно изучить терапевтический эффект лекарственного средства при лечении различных типов хорошо изученных и правильно диагностированных заболеваний. Экстраполяция результатов на иные нарушения возможна только в том случае, если оба заболевания тесно связаны между собой патологически и клинически. Если в качестве одного из показаний к применению лекарственного средства заявляется ювенильный ревматоидный артрит, должны быть проведены исследования препарата с участием детей, страдающих от этого заболевания.

“F”

6. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Необходимо тщательное исследование побочных эффектов (их характера, частоты

возникновения и остроты). Любое заявление о том, что частота возникновения определенных побочных эффектов у данного препарата ниже, чем у других препаратов данного типа, должно быть подкреплено надлежащими доказательствами, полученными при введении доз, обеспечивающих полную эффективность препарата. При оценке данных материалов особое внимание будет уделено вопросу желудочно-кишечной переносимости, воздействию на кровь и гематопоэз, воздействию на агрегацию тромбоцитов, тем отрицательным реакциям, возникновения которых можно ожидать в свете фармакологических и токсикологических исследований на животных, а также степени, в которой существенные побочные эффекты зависят от дозировки.

41

Данные о причинах исключения из клинических исследований должны быть доступны, так как они могут пролить свет на остроту побочных эффектов. Если фармакологические и/или токсикологические данные позволяют предположить, что лекарственное средство может стимулировать или подавлять иммунный ответ либо существенным образом влиять на иммунную систему, необходимо с использованием терапевтических доз определить, имеют ли данные эффекты клиническое значение.

“G”

7. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ИНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Во время клинических исследований следует наблюдать за взаимодействием

препарата с иными лекарственными средствами, принимаемыми в качестве сопутствующих, что часто встречается при лечении пожилых пациентов. Все сопутствующие лекарственные средства должны тщательно фиксироваться в записях. В случае если существуют причины полагать, что возможно взаимодействие препарата с конкретными лекарственными средствами, вероятность одновременного применения препарата с которыми высока, должны быть проведены специальные исследования.

42

ПРИЛОЖЕНИЕ IX

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА И АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Нижеследующие указания касаются преимущественно клинической оценки

лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения эпилепсии. Необходимы правильно разработанные долгосрочные клинические исследования, результаты которых должны подаваться одновременно с кратковременными исследованиями конкретных аспектов эффективности, переносимости и безопасности. Современный опыт показывает, что правильно будет порекомендовать производителям и лечащим врачам независимо от наличия какой-либо юридической обязанности продолжать изучение лекарственных средств данного типа после того, как они были зарегистрированы и выставлены на рынок, для того, чтобы установить необычные эффекты, отрицательные реакции, проявляющиеся при длительном лечении, или изменения терапевтического эффекта по прошествии длительного периода времени (см. также Руководящие указания относительно лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения).

“B”

2. ИССЛЕДОВАТЕЛИ За исключением наиболее ранней фазы исследования на переносимость, как правило,

желательно, чтобы клиническую оценку противоэпилептических лекарственных средств осуществляли практикующие врачи, имеющие большой опыт в области медицинской оценки и лечения эпилепсии.

“С”

3. ПОДБОР ПАЦИЕНТОВ Особенно на ранних стадиях терапевтических исследований рекомендуется

подбирать лиц, страдающих от одного или нескольких типов припадков, которые хорошо известны, и периодичность которых установлена. Предпочтительно, чтобы пациенты, подобранные для основных клинических исследований, имели стабильную форму эпилепсии, и если они уже принимали лекарственные средства, реакция на предшествующую терапию должна быть известна. Некоторые исследования также должны включать в себя исследования терапевтического эффекта на пациентов с эпилепсией различной степени тяжести.

Общепризнано, что в интересах пациента новые противоэпилептические лекарственные средства часто следует оценивать в комбинации с другим, уже признанным препаратом, и на ранних стадиях исследования такой подход, как правило, необходим.

43

Пациенты, которые не полностью контролируемы при применении существующих лекарственных средств, составляют важную подгруппу для исследования с целью определения спектра активности нового лекарственного средства. В таких случаях особенно важно, чтобы предыдущие препараты принимались в течение достаточно длительного периода времени для того, чтобы достичь стабильного состояния. Уровень концентрации в крови указанных предшествующих препаратов должен быть известен и стабилен, и их следует продолжать изучать после принятия нового вещества. Как только эффективность нового вещества в комбинации с другими будет определена, важно определить эффективность лекарственного средства без участия других препаратов. Так как первоначальные клинические исследования обычно будут осуществляться с участием исключительно госпитализированных пациентов, важно на более поздних стадиях исследования эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства опробовать его на пациентах, получающих лечение амбулаторно, в том числе тех, что вовлечены в какую-либо обычную повседневную деятельность.

“D”

4. ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОДОСТУПНОСТЬ Среди существующих противоэпилептических лекарственных средств есть несколько

примеров кинетических проблем, значимых для терапевтического контроля (нелинейная кинетика, изменения в связывании белков, активные метаболиты и т.д.). Поэтому тщательное кинетическое исследование особенно важно для указанных лекарственных средств и должно включать в себя информацию о степени индивидуальных вариаций клинически важных кинетических параметров. По этой причине данные о таких параметрах должны быть представлены для достаточного количества пациентов. Указанные исследования часто тесно связаны с теми, что касаются взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Существующие противоэпилептические лекарственные средства имеют определенные характеристики (такие как узкий терапевтический интервал и/или сложная взаимосвязь между дозой и уровнем концентрации в сыворотке), которые вызывают проблемы, связанные с биодоступностью: если новое вещество химически схоже с существующими препаратами, особое внимание обязательно должно быть уделено указанным проблемам (см. Руководящие указания относительно биодоступности).

“E”

5. КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ На ранних стадиях исследования желательно постоянное наблюдение. На данной

стадии и в последующем снижение частоты припадков является главным клиническим параметром эффективности. При оценке амбулаторных больных и, в особенности тех, что страдают малыми эпилептическими припадками, может быть полезно использование

44

телеметрии. Воздействие на ЭЭГ12 и на поведение должно систематически фиксироваться как минимум в некоторых исследованиях, независимо от того, коррелирует ли такое воздействие с антиконвульсивным потенциалом лекарственного средства. В последующем должно измеряться снижение как частоты, так и тяжести припадков, которое должно быть выражено в количественном отношении при контролируемых условиях. Важно одновременно оценивать как социализацию, так и трудоспособность пациента. В качестве одного из преимуществ также может выступать снижение побочных эффектов. Рекомендуется получить данные об эффективности более чем одного уровня дозы и наблюдать при этом за уровнем концентрации препарата в сыворотке крови (см. параграф 7).

“F”

6. СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Использование только плацебо у пациентов с конвульсиями должно быть исключено,

но применение плацебо-контролируемых исследований должно быть возможно (и имеет определенную ценность) при оценке преимуществ нового лекарственного средства в качестве дополнения к уже известной, но недостаточно эффективной схеме. При оценке эффекта на некоторые другие формы эпилепсии (например, на малые эпилептические припадки) новое лекарственное средство также может быть исследовано на контрасте с плацебо. Так как полное плацебо-контролируемое исследование не всегда может быть осуществимо или этически допустимо при судорожной эпилепсии, важно на более поздних стадиях оценки проводить контролируемые (рандомизированные) клинические испытания, при которых препарат сравнивается с другими лекарственными средствами или комбинациями лекарственных средств, обычно применяемыми при соответствующих припадках.

“G”

7. УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ ПРЕПАРАТА В СЫВОРОТКЕ Оценка зависимости эффекта от дозы (как терапевтического эффекта, так и

связанных с дозой побочных эффектов) не может быть признана полной до тех пор, пока не будет получена ясная картина терапевтического и токсического диапазонов лекарственного средства, в том числе, уровней концентрации в сыворотке. Последние являются особенно важными при определении, имеет ли смысл и стоит ли рекомендовать применять на практике мониторинг концентрации препарата в сыворотке. Если предлагаются иные параметры мониторинга, например, мониторинг уровня концентрации в слюне, их значение и надежность должны быть должным образом изучены.

45

“H”

8. ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ События, происходящие в период лечения, должны быть тщательно зафиксированы с

особым вниманием к неврологическим и психологическим изменениям (например, связанным с мыслительными процессами, походкой, речью, координацией, нистагмом или летаргией), и иным проблемам, которые могут возникнуть при длительном лечении, с приложением клинических наблюдений, дополненных соответствующими лабораторными исследованиями.

“I”

9. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ИНЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Противоэпилептическое медикаментозное лечение нередко осуществляется путем

применения комбинации двух и более лекарственных средств, и поэтому особое значение имеет проведение исследований клинически важного взаимодействия лекарственных средств. Указанные исследования должны включать в себя те противоэпилептические комбинации лекарственных средств, использование которых вероятно на практике, и которые, вероятно, будут взаимодействовать друг с другом.

Множество существующих противоэпилептических лекарственных средств (например, фенитоин, барбитураты, карбамазепин) широко известны своим вмешательством в метаболизм иных типов лекарственных средств, включающим индуцирование ферментов или ингибирование; поэтому рекомендуется провести соответствующие исследования, чтобы выявить эффекты подобного типа, особенно, если они касаются лекарственных средств, дозировка которых является критически важной (например, сердечных гликозидов, антикоагулянтов, оральных контрацептивов), а также определить взаимодействие с алкоголем.

“J”

10. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИСПЫТАНИЙ Очевидно, что принципы, установленные в Руководящих указаниях относительно

лекарственных средства, предназначенных для длительного лечения, в полной мере применимы к противоэпилептическим средствам и антиконвульсантам. Тщательно документированные наблюдения пациентов, получавших лечение препаратом в течение 12 месяцев, должны быть доступны в целях оценки безопасности и эффективности данных лекарственных средства при длительном лечении. Данные, касающиеся безопасности, должны быть доступны как минимум по 100 из указанных пациентов.

46

“K”

11. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ЗАЯВЛЕНИЯ Иногда заявители указывают, что новые противоэпилептические лекарственными

средства обладают дополнительными специфическими свойствами, например, психостимулирующим эффектом. Указанные заявления должны быть подкреплены контролируемыми клиническими исследованиями, специально разработанными для этой цели.

“L”

12. ФИКСИРОВАННЫЕ КОМБИНАЦИИ Некоторых больных эпилепсией лечат двумя и более антиконвульсантами. Однако

первоначальная индивидуальная корректировка дозы каждого лекарственного средства является особенно важной в таких случаях в связи с индивидуальными вариациями кривых «доза-эффект», различной кинетикой препаратов и иногда с их узким терапевтическим диапазоном. За исключением тех случаев, когда существует специфическое обоснование, фиксированные комбинации лекарственных средства, применяемых для лечения судорожных расстройств, как правило, являются нежелательными, и скорее всего, будут недопустимы до тех пор, пока значительный клинический опыт на протяжении нескольких лет не покажет, что конкретная комбинация действительно является эффективной и хорошо переносимой на практике (см. Руководящие указания относительно фиксированных комбинаций препаратов).

“M”

13. ДЕТИ

В свете Приложения к Директиве 75/318/ЕЭС, Части 3, Главы III, последнего параграфа, возможность неограниченного применения противоэпилептического лекарственного средства у детей маловероятна до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт применения препарата у различных групп и типов пациентов (например, при младенческих судорогах, акинетических припадках) в отношении определения дозировки, концентрации в сыворотке и эффективности. По возможности должны быть разработаны долгосрочные исследования с целью выявления возможного эффекта на обучение, интеллект, рост и достижение половой зрелости. Как указано в параграфе 1, проведение данных исследований может быть необходимо и после размещения препарата на рынке.

47

ПРИЛОЖЕНИЕ X

ИССЛЕДОВАНИЯ НА БИОДОСТУПНОСТЬ

“А”

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Исследования на биодоступность оценивают действие лекарственных форм в живом

организме. Как правило, они требуют знаний о фармакокинетике лекарственного средства. Условно различают два типа исследований на биодоступность:

(а) исследования, проводимые во время разработки нового препарата; (b) сравнения существующих и новых препаратов.

Стоит отметить, что Приложение к Директиве 75/318/ЕЭС, хотя и ссылается как в разделе фармакологии (Часть 2, Глава I(G)), так и в разделе клинической фармакологии (Часть 3, Глава II(А)(1)(с)) на необходимость проведения фармакокинетических исследований, не устанавливает требований относительно исследований на биодоступность. Это связано с тем фактом, что после того, как медицинский препарат подвергается различным фармакологическим, фармакокинетическим и терапевтическим исследованиям, указанным в Директиве, отчеты по указанным исследованиям, как правило, содержат точные данные об абсорбции и метаболическом пути лекарственного средства, из которых можно сделать ясные выводы о достаточности и надежности биодоступности лекарственной формы, подлежащей размещению на рынке. Однако на практике возникает множество специфических ситуаций, при которых вопрос биодоступности получает особую важность, и может потребоваться проведение более масштабных и более подробных исследований. Некоторые из указанных ситуаций рассмотрены в настоящих Руководящих указаниях.

Необходимо отметить, что ряд тем, обычно рассматриваемых в качестве аспектов биодоступности, на самом деле относятся к фармакокинетике; для решения указанных вопросов необходимо обращаться к Руководящим указаниям относительно фармакокинетических исследований на людях.

“B”

2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ Для целей настоящего документа под биодоступностью понимаются степень и

скорость попадания к месту действия активного вещества лекарственного средства или лечебного агента, если лекарственное средство вводится в конкретной лекарственной форме. Биодоступность является характеристикой данной лекарственной формы и необязательно связана с конкретными фармакологическими или терапевтическими эффектами. Биодоступность, как правило, определяется степенью и скоростью абсорбции лекарственного средства из его лекарственной формы, но могут быть и иные важные параметры, такие как пресистемный метаболизм. Полезным может быть проведение

48

различий между ‘абсолютной’ биодоступностью конкретной лекарственной формы относительно биодоступности при внутривенном введении (100%) и ‘относительной’ биодоступностью относительно других способов введения, кроме внутривенного (например, таблеток относительно капсул). Очевидно, что концентрация в месте действия редко может быть измерена непосредственно, и поэтому часто приходится пользоваться косвенными параметрами (см. 3).

“С”

3. ПАРАМЕТРЫ Вопросы биодоступности наиболее часто возникают при применении препаратов,

принимаемых перорально, и настоящие Руководящие указания разработаны, в первую очередь, для таких препаратов. В указанных случаях наиболее удобной мерой измерения биодоступности, как правило, является кривая концентрации за время в крови активного компонента и/или его лечебного агента или метаболитов, так как указанная концентрация с высокой степенью вероятности повлияет на концентрацию по месту действия препарата. Однако очевидно, что введение препарата другими способами в некоторых случаях создаст аналогичные проблемы, требующие аналогичного (но в то же время отличающегося) подхода. Иногда исследования концентрации в крови недоступны, а в некоторых случаях они не связаны непосредственно с эффектом лекарственного средства; в таких случаях могут быть допустимы, а иногда и более реалистичны измерения концентрации в других жидкостях (например, в урине), а также измерения фармакологического эффекта или терапевтической эффективности с использованием чувствительных и воспроизводимых методов.

Признано нежелательным указывать здесь какие-либо подробные правила, касающиеся методов изучения биодоступности, но можно выделить некоторые общие моменты:

(а) На абсорбцию лекарственного средства у различных индивидов могут повлиять генетические факторы, окружающая среда, диета и питание, а также возраст и предшествующий прием указанного препарата; чтобы исключить либо хотя бы минимизировать влияние указанных факторов, не связанных с самим препаратом, необходимо проводить сравнительные исследования при хорошо определенных и контролируемых условиях. Такие исследования обычно проводятся перекрестным методом, который требует меньшего количества субъектов, чем при параллельном исследовании. Подход, использующий лекарственные средства, меченные и немеченные стабильными изотопами, позволяет одновременно вводить препарат различными способами и потому упрощает протокол;

(b) Помимо исследований на биодоступность, которые обычно проводятся на голодный желудок, иногда может возникнуть потребность в проведении кинетических исследований, разработанных, чтобы определить метаболический путь препарата при

49

приеме на полный желудок, как обычно и случается при приеме лекарственного средства на практике.

“D”

4. ЗАЯВЛЕНИЯ С ПОЛНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИЕЙ Разумно предположить, что для лекарственных препаратов, основанных на новых

химических веществах и новых лекарственных формах известных веществ, будут поданы все материалы, указанные в Директиве 75/318/ЕЭС. Как указано выше, данные материалы могут содержать всю информацию о биодоступности препарата из конечной лекарственной формы, которая необходима, чтобы сделать определенные выводы. Проведение более масштабных и подробных исследований на биодоступность может, однако, потребоваться в отдельных ситуациях, примеры которых приведены ниже:

(а) если результаты любых исследований, проведенных на животных или человеке, существенно различаются, и существует вероятность того, что указанные различия могут быть связаны с особо выраженным влиянием лекарственной формы на абсорбцию;

(b) в тех случаях, когда особенно важно убедиться в точности дозы, например, потому что лекарственное средство имеет крутую кривую зависимости «доза-эффект» или узкий диапазон между лечебной и токсичной дозой, и/или если существует опасность для пациента в случае неэффективности препарата;

(с) если вещество существенно схоже с другим веществом, которое имеет проблемы с биодоступностью;

(d) если физико-химические или фармакокинетические свойства лекарственного средства таковы, что последующие изменения фармацевтического состава или лекарственной формы, вероятно, приведут к изменениям в биодоступности;

(e) если используемый фармацевтический процесс является необычным или таковым, что неизменность биодоступности сложно предвидеть. Это касается, например, тех случаев, когда таблетки имеют защитный слой, когда используется форма с медленным высвобождением, или когда активное вещество составляет очень малую часть общего состава;

(f) когда препарат содержит более одного активного ингредиента и существуют теоретические или экспериментальные основания предполагать, что одно из указанных веществ может повышать или понижать биодоступность другого(их).

“E”

5. ЗАЯВЛЕНИЯ БЕЗ ПОЛНОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ Некоторые заявления касаются новых товаров, которые очень схожи либо даже

идентичны по своему составу с существующими товарами. Некоторые заявления связаны с модификациями существующих препаратов. Очевидно, что в таких случаях будет не нужно повторять все исследования, проводившиеся с оригинальным препаратом. Важный вопрос,

50