Патофизиология. В 2 частях. Ч.2. Учебное пособие

С другой стороны, в организме существует система инактивации медиаторов аллергических реакций: ферменты, разрушающие гистамин и другие амины, протеолитические ферменты, метаболизирующие кинины, ингибиторы протеолитических ферментов тканей и др. От соотношения этих процессов зависят особенности патохимической или биохимической стадии.

Патофизиологическая стадия, или стадия функциональных и структурных нарушений в органах и системах, — следующий​ процесс в аллергической реакции. Обязательно необходимо

учитывать, что при аллергических заболеваниях иммунный механизм является специфическим процессом, запуская каскад взаимосвязанных реакций, вызывает альтерацию, с другой стороны, повреждение тканей вызывает воспаление, которое представляет собой неспецифическую реакцию организма. Для аллергического иммунного воспаления характерны индивидуальные черты: отек Квинке, экссудативное при поллинозах, пролиферативное при ГЗТ.

Все уровни структурной организации организма поражаются при иммунной альтерации: на клеточном уровне — комплекс​ антиген-­антитело повреждает клетки при активации системы комплемента, макрофагов, происходит лизис тромбоцитов, гранулоцитов и лимфоцитов. При повреждении иммунным комплексом эритроцитарной мембраны развивается гемолиз эритроцитов с развитием гемолитической аутоиммунной анемии. На тканевом уровне активируются фибробласты и гладкомышечные элементы различных органов. На органном уровне развиваются выраженные нарушения кровообращения вследствие комплексного воздействия медиаторов (ацетилхолина, гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов и др.) с развитием либо вазодилатации, либо спазма сосудов с различной локализацией в зависимости от вида животного; нарушается свертываемость крови в виде снижения из-за влияния гепарина тучных клеток, или наоборот повышения в результате активации фактора Хагемана. При анафилактическом шоке кровь в аорте и крупных сосудах имеет пониженную свертываемость, а в капиллярах — повышенную,​ с развитием отеков кожи, желудочно-­кишечного тракта и других органов.

Высвобождающиеся биологически активные вещества активируют рецепторы афферентных чувствительных волокон, создавая различные субъективные расстройства. Гистамин вызывает чувство жжения и зуда, кинины являются медиаторами боли.

51

Тяжелое нарушение функции нервной системы (шок) развивается в результате сочетанного влияния нарушений кровообращения и газообмена в головном мозге с потоком импульсов от рецепторов.

Аллергические реакции делятся на ГНТ и ГЗТ, по механизму формирования иммунного ответа ГНТ обеспечивается реакциями гуморального иммунитета в сенсибилизированном организме, а ГЗТ — ​реакциями клеточного иммунитета — ​Т лимфоцитами. Формы проявления ГНТ у человека разные.

В настоящее время по механизму развития иммунологической стадии все аллергические заболевания разделяются на пять типов. Данная патогенетическая классификация гиперчувствительности была предложена в начале 1970-х годов Кумбсом

иДжелом.

1.Острые анафилактические реакции. Патогенез и клиническая картина обусловлены взаимодействием циркулирующего антигена с предварительно сенсибилизированными цитофильными антителами, которые связаны с базофильными гранулоцитами и тучными клетками, при взаимодействии с которыми высвобождаются вазоактивные вещества.

По клиническим проявлениям выделяют общую анафилаксию (анафилактический шок) и местную анафилаксию, которая классифицируется на анафилаксию кожи (крапивница, отек Квинке) и анафилаксию дыхательных путей (сенная лихорадка, поллинозы, аллергическая бронхиальная астма).

Анафилактический шок развивается при введении в сенсибилизированный организм антигена. При первичном введении антигена (яичный альбумин, лошадиная сыворотка) образуются цитофильные иммуноглобулины типа Е, которые, адсорбируясь на базофильных гранулоцитах крови, закрепляются на них длинной Fc-частью. Свободной для контакта с антигеном остается Fab-цепь. При повторном попадании антигена в организм он захватывается Fab-фрагментом антитела, формируется иммунный комплекс антиген-­антитело, который вызывает дегрануляцию базофилов с массивным высвобождением в кровь вазоактивных веществ, гистамина, серотонина с запуском последующей патохимической стадии. Патофизиологическая стадия дает картину анафилактического шока.

У разных представителей животного мира клинические проявления анафилактического шока разные. У морских свинок летальный исход наступает при выраженном бронхоспазме, при

52

вскрытии обнаруживаются вздутые легкие. У кроликов — выра​- женный спазм легочных артерий с дилатацией правых отделов сердца. У собак — спазм​ сфинктеров печеночных вен, с резким падением артериального давления и развитием неврологических синдромов: атаксии, параплегии. У человека — выраженный​ спазм бронхиол с нарушением вентиляции легких, с падением артериального давления, температуры тела, свертываемости крови, с развитием отека головного мозга. Смерть может наступить в течение нескольких минут от начала развития шока.

Этиологией аллергического шока могут быть самые разные аллергены, к которым предварительно был сенсибилизирован организм: любые лекарства, сыворотки, вакцины, продукты питания, укусы насекомых и др. Тяжелый анафилактический шок может развиться от повторного введения минимальных доз аллергена.

Местные реакции первого типа встречаются гораздо чаще. При локальных реакциях антиген взаимодействует с реагином (IgE), локализованным на тучных клетках тканей. В результате дегрануляции выделяются медиаторы, которые в комплексе резко повышают сосудистую проницаемость с развитием воспалительной реакции экссудативного типа с выраженным отеком.

При кожной реакции развивается крапивница. Отек Квинке появляется при поражении и кожи, и слизистых оболочек. Поллинозы способствуют развитию острого экссудативного воспаления в слизистых оболочках носоглотки, дыхательных путей, конъюнктивы глаз с появлением соответствующей клинической симптоматики.

В анализах крови у таких больных эозинофилия. При дегрануляции тучных клеток вместе с вазоактивными веществами выделяется эозинофильный хемотаксический фактор, который и привлекает эозинофилы. Количество их в крови и тканях увеличивается. Медиаторы, образованные эозинофилами (гистаминаза, фосфолипаза и др.), разрушают первичные медиаторы, выделившиеся при разрушении тучных клеток. Вероятно, эозинофилия носит защитный характер, так как эозинофилы осуществляют контроль за выраженностью аллергической реакции.

Бронхиальная астма аналогична по механизму развития. Этиологическими факторами являются аллергены различного происхождения: комнатная пыль, пыльца растений, шерсть животных, лекарственные препараты. При этом обнаруживается

53

значимое содержание иммуноглобулинов Е в мастоцитах бронхиол. Иммунологическая стадия запускает патохимическую стадию с выделением медиаторов: гистамина, серотонина, ацетилхолина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др. Итогом возникают клинические проявления (патофизиологическая стадия): бронхоспазм, скопление слизи и эозинофилов в бронхиальной ткани. Возникает приступ бронхиальной астмы с экспираторной одышкой. Больному показано проведение этиологической, патогенетической и симптоматической терапии. Проведение гипосенсибилизации — профилактическая​ десенсибилизация больного путем парентерального введения нарастающих доз антигена с интервалом в 1–3 недели до 50 раз. Считается, что в данном случае в ответ на введение специфического антигена активируется продукция антител IgG и IgA, которые не являются цитотоксичными. При последующих попаданиях в организм антигена они будут конкурировать с цитофильным IgE, свяжут большую часть попавшего антигена и не вызовут повреждение тучных клеток. Десенсибилизация возможна только при выявлении специфического антигена.

2. Цитотоксические или цитолитические реакции. Обусловлены взаимодействием циркулирующих антител с антигенами, локализованными на поверхности мембран клеток. При этом антиген может принадлежать самой клетке либо быть гаптеном (например, лекарственный препарат, адсорбированный на поверхности клеточной мембраны).

Уничтожение клетки обусловлено взаимодействием антител с антигеном клеточной мембраны. В процесс клеточной деструкции вовлекается система комплемента. Антиген клеточной мембраны может быть собственным антигеном клетки, например аутоиммунные гемолитические анемии, гемолитическая болезнь новорожденных и др. Появление аллергической реакции может быть обусловлено изменением антигенной детерминанты мембраны при присоединении гаптена с развитием антител. Лекарственные препараты, адсорбированные на мембранах эритроцитах, могут приводить к гемолизу эритроцитов с развитием гемолитической анемии.

Резус-конфликт как проявление данного типа аллергической реакции возникает в случае, когда резус-­отрицательная мать беременна резус-­положительным плодом. При первой беременности опасность конфликта невелика, однако во время родов

54

происходит разрушение структуры плаценты и в кровь ребенка может проникнуть большое количество резус-­антител и вызвать гемолиз эритроцитов. При повторных беременностях опасность для плода возрастает, при этом резус-­конфликт может привести к развитию гемолитической болезни новорожденного.

Интересный факт, было замечено, когда между матерью

иплодом существует резус-­несовместимость и несовместимость по системе АВО, гемолитическая болезнь новорожденного не развивается. Объясняется это тем, что эритроциты плода, проникшие в материнский организм, разрушаются изогемаглютининами матери, направленными против АВО — ​антигенов, до развития иммунного ответа. Таким образом, в настоящее время беременным женщинам, имеющим резус-­конфликт с плодом, в период беременности и перед родами вводят гаммаглобулин, представленный концентрированным экстрактом резусных антител, которые, разрушая эритроциты плода, не допускают развитие иммунного ответа организмом матери.

При приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях имеет место цитотоксический механизм повреждения эритроцитов. В результате неизвестных этиологических причин в организме развивается аутоиммунный ответ против собственных эритроцитов. Не исключается освобождение глубоко расположенных антигенов, что активирует выработку антител, либо происходит мутация клеток иммунной системы, сопровождающаяся развитием антител к нормальным антигенам мембран эритроцитов. Вырабатываются антитела IgG, повышаются IgA, Ig M. Возможно появление лекарственной приобретенной аутоиммунной анемии, при которой иммунная реакция обусловлена наличием на мембране эритроцитов чужеродных детерминант (гаптенов —​ адсорбированных лекарственных препаратов). Вырабатываются иммуноглобулины класса G, образованный иммунный комплекс повреждает мембрану эритроцита, способствует фиксации на ней комплемента, окончательно вызывает гемолиз эритроцитов.

3.Тканевое повреждение комплексом «антиген-­антитело». Реакция вызвана действием иммунного комплекса, находящегося в крови, на эндотелий и базальные мембраны мелких сосудов

иклеток тканей.

В патогенезе данного повреждения образование иммунного комплекса «антиген-­антитело» с вовлечением компонентов комплемента. Клинические симптомы связаны с задержкой этих

55

комплексов в посткапиллярных венулах органов, с лейкотаксическим действием сегментоядерных гранулоцитов, фагоцитозом иммунных комплексов, высвобождением лизосомальных ферментов, которые вызывают альтерацию сосудистых стенок, окружающих клеток с развитием отечного, геморрагического или некротического синдромов. Появляются васкулиты — ​системные поражения периферических сосудов. Как проявление тканевого повреждения комплексом «антиген-­антитело» является сывороточная болезнь, возникающая при введении больным большого количества чужеродной сыворотки (введение лошадиных противотоксических сывороток при дифтерии, столбняке). При заболевании ведущую роль играют белки лошадиной сыворотки, которые способствуют образованию в организме антител (IgG, IgM). Иммунные комплексы оседают в виде преципитатов в сосудах. Развиваются васкулиты кожи, слизистых оболочек, поражаются суставы, почки, сердце. Также сюда можно отнести болезни «иммунного комплекса» — заболевания​ с васкулитами от воздействия вирусов, бактерий, аутоиммунных нарушений и т. д.

Если оседание иммунного комплекса происходит на базальной мембране сосудов почечных клубочков, то в последующем развивается иммунное повреждение с клиникой острого гломерулонефрита. При ревматоидном артрите иммунные комплексы оседают в сосудах суставов. В результате взаимодействия инфекционного агента с Fc-фрагментом IgG изменяется его антигенная структура, и Fab-фрагмент соседней молекулы IgG будет реагировать как антитело с этим Fc-фрагментом-­антигеном. Комплексы образовываются не только в тканях сустава, но и в крови. При системной красной волчанке образуются многочисленные антитела к собственным тканям, иммунными комплексами поражаются почки, суставы, кожа и сердце. Например, в почках развивается классический иммунокомплексный гломерулонефрит.

Феномен Артюса является локальным признаком этого типа тканевого повреждения, образуется при повторном введении

вкожу антигена. После второй-­третьей недели сенсибилизации

вобласти введения появляется гиперемия, отек и инфильтрация. Феномен Артюса развивается в результате повреждения кожи иммунным комплексом вследствие местного накопления избытка антигена и считается переходным этапом к гиперчувствительности замедленного типа, очаг повреждения инфильтрирован лейкоцитами. Роль гистамина незначительна.

56

4.Замедленная гиперчувствительность клеточного типа. Развитие реакции обусловлено взаимодействием антигена с Т лимфоцитами, несущими на себе либо рецепторы, либо антитела (IgM). Активированные Т лимфоциты вырабатывают лимфокины и способствуют развитию тканевой альтерации.

Ответ на внедрение антигена развивается через 24–48 часов

иинициируется клетками иммунной системы — ​Т лимфоцитами. Реакция развивается при внедрении в сенсибилизированный организм микроорганизмов или их токсинов (туберкулиновая проба). В сенсибилизированный организм внутрикожно вводится туберкулин, в месте введения антигена накапливаются Т лимфоциты, имеющие специфические рецепторы, возникает инфильтрация по клеточному типу. Взаимодействие лимфоцитов с антигенами способствует высвобождению лимфокинов: фактора, ингибирующего миграцию моноцитов, кожно-­реактивный фактор и др. Появляется отек, гиперемия, инфильтрация и некроз тканей. Замедленная гиперчувствительность клеточного типа развивается при сифилисе, проказе, грибковых заболеваниях, контактных дерматитах.

Клеточными реакциями обеспечивается трансплантационный иммунитет, отторжение трансплантата. Выделяют три фазы в реакции отторжения трансплантата: 1) распознавание антигенных свойств­ трансплантата — ​Т хелперы контактируют с клетками трансплантата или клетками сосудов пораженного органа; 2) фаза иммунизации — ​после распознавания чужеродного антигена происходит выделение лимфоцитами медиаторов клеточного иммунитета; 3) эффекторная фаза — ​фаза отторжения. Т хелперы кооперируются с Т эффекторами, В лимфоцитами и макрофагами с выделением гуморальных цитотоксических факторов, вовлекается система комплемента. Весь каскад последующих реакций приводит в среднем за 5–15 дней к отторжению трансплантата.

Для возникновения у реципиента реакций отторжения трансплантата необходимо попадание в его организм чужеродных антигенных веществ ткани донора.

5.Рецепторно-­опосредованный или стимулирующий тип гиперчувствительности. Реакции обусловлены стимуляцией или торможением клеточных рецепторов.

Антигенами в реакциях являются вещества, выполняющие посредническую роль в межклеточном взаимодействии: нейромедиаторы, гормоны и др. Антигенами могут быть структурные аналоги представленных агентов.

57

Вещества, взаимодействуя с В лимфоцитами, инициируют их трансформацию в плазматические клетки и активируют процесс синтеза ими антител (IgG). Антитела взаимодействуют с рецепторными структурами клетки. Если рецептор активирует клеточный процесс — ​эффект стимулирующий, если тормозит —​ ингибирующий.

При нарушениях трансплантационного иммунитета — ​нарушения толерантности и гиперчувствительность замедленного типа.

Различают следующие виды трансплантации:

–  в зависимости от локализации пересаженного органа (ортотопическую — пересадка​ органа на место утраченного; гетеротопическую — пересадка​ органа на другое место);

–  от вида трансплантации (аутотрансплантация — ​перенос трансплантата в пределах одного организма, аллотрансплантация — пересадка​ органов и тканей между организмами одного и того же вида; ксенотрансплантация — пересадка​ органов и тканей между организмами разных видов).

Выделяют гены гистосовместимости — ​гены локусов, кодирующих антигены гистосовместимости, бывают сильные и слабые генные комплексы.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) — ​область генов, кодирующая антигены гистосовместимости, выполняющая основную роль в реакции отторжения трансплантата. Комплекс кодирует способность к иммунному ответу на многочисленные антигены, склонность к определенным заболеваниям, синтез компонентов комплемента. У человека изученными являются гены HLA, у мышей — ​Н2.

МНС у человека содержит три класса генов:

1.Гены 1-го класса кодируют трансмембранный полипептид, связанный с бета 2-микроглобулином на поверхности клетки. Антигены обозначаются как HLA A, B, C, находятся на поверхности всех клеток человека, исключая клетки ворсинчатого трофобласта.

2.Гены 2-го класса кодируют трансмембранный гетеродимер. Антигены связаны с В лимфоцитами и макрофагами. Появление их на эндотелиальных и эпителиальных клетках индуцируется гамма-интерфероном.

3.Гены 3-го класса кодируют компоненты комплемента, участвующие в образовании С3-конвертаз.

Первичное отторжение трансплантата — отторжение​ реципиентом аллогенного трансплантата через 7–10 дней после

58

пересадки. Основной патогенез: околососудистая инфильтрация эозинофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками с последующим сосудистым тромбозом.

Вторичное отторжение трансплантата — ​отторжение вторичного трансплантата того же донора, идентичного по антигенам гистосовместимости, протекающее быстрее и интенсивнее, чем первичное, с максимальным эффектом на 6–8 день.

Феномен «белый трансплантат» — ​ускоренное отторжение трансплантата, пересаженного после отторжения первичного трансплантата того же донора в результате отсутствия приживления и васкуляризации, обусловленное механизмом «антиген-­антитело».

Реакция «трансплантат против хозяина» — ​реакция, обусловленная цитотоксической активностью лимфоцитов аллотрансплантата, которые распознают чужеродные клеточные антигены реципиента. Реакция возможна в следующих случаях:

1)если у реципиента имеется чужеродный антиген, отсутствующий у донора;

2)если у реципиента выявляется иммунодефицит;

3)при пересадке клеток иммунной системы (плоду или новорожденному животному, организмам, у которых была выработана толерантность к антигенам донора, людям и животным с нарушениями иммунной системы).

Реакция «трансплантат против хозяина» сопровождается поражением органов и тканей клетками иммунной системы реципиента, альтерацией кожи, желудочно-­кишечного тракта, печени.

Аутоиммунные заболевания — ​группа патологий, основным патогенетическим механизмом которых являются реакции сенсибилизированных лимфоцитов и аутоантител с тканями человека.

В качестве аутоантигенов могут быть: первичные (естественные) антигены — ​хрусталик глаза, щитовидная железа, яичко, нервная ткань или вторичные (приобретенные) — инфекционной​ или неинфекционной природы антигены, полученные в результате перенесенных заболеваний и состояний. Неинфекционные антигены по патогенезу могут быть ожоговыми, гипотермическими, лучевыми, а инфекционные — ​комплексными и промежуточными.

Возникновение естественных аутоантигенов обусловлено нарушением физиологической изоляции органов и тканей,

кданным тканям отсутствует иммунологическая толерантность. В период созревания лимфоидной ткани иммунологическая толерантность развивается ко всем антигенам организма

59

человека, кроме хрусталика глаза, щитовидной железы, семенников, надпочечников, головного мозга и нервов. Все данные органы ограничены от активной лимфоидной ткани гистогематическим барьером.

Патогенез приобретённых аутоантигенов неоднозначен. По концепции Ф. Бернета формируются «запретные» клоны клеток, участвующие в иммунных реакциях против антигенов хозяина. В результате воздействия физических, химических, лекарственных и других факторов развиваются приобретённые неинфекционные аутоантигены по гаптенному механизму.

Развитие инфекционного комплексного аутоантигена (ткань человека + микроорганизм, ткань человека + токсин) способствует образованию аутоантител, которые взаимодействуют не только с бактериями, но и с собственной тканью человека, реализуя развитие аутоиммунного процесса.

Аналогичная ситуация происходит при перекрестно реагирующих антигенах, когда у микроорганизмов имеются антигены с общими детерминантами тканей человека. Общность антигенов выявлена у бета-гемолитического стрептококка и тканью почечных клубочков, между клебсиеллой и легочной тканью, между кишечной палочкой и мукозой толстой кишки и т. д.

Вирусиндуцированные или инфекционные промежуточные антигены различаются по своим антигенным свойствам­ от клеток хозяина и от собственного микроорганизма, тем самым способствуют образованию аутоантител, которые вызывают повреждение собственных тканей организма.

Изменения, возникающие в тимусе, способствуют снижению способности естественных иммунодепрессантов угнетать функцию Т клеток, вызывая аутоиммунизацию.

Аутоиммунные заболевания классифицируются на следующие группы.

Органоспецифические аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, полиневрит, идиопатическая аддисонова болезнь, болезнь Хашимото и др.). Инфекция и хроническое воспаление провоцируют их развитие. Аутоиммунный ответ возникает в результате повреждения физиологических барьеров обособленных от иммунной системы органов, при этом сама иммунная система на антигены начинает вырабатывать аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты, вызывая иммунные реакции по типу гиперчувствительности замедленного типа.

60