Патофизиология. В 2 частях. Ч.2. Учебное пособие

Иммунодефицит с нетипичным ответом на вирус Эпштейна-­ Барра (иммунодефицит в сочетании с другими дефектами).

Дефицит транскобаламина 2. Синдром Вискотта-Олдрича. Атаксия–телеангиэктазия.

Синдром 3- и 4-жаберных дуг.

Кроме того, в зависимости от этиологических и патогенетических критериев ИД можно разделить на:

1)ИД, обусловленные резким нарушением или полным отсутствием популяций и субпопуляций клеток иммунной системы;

2)ИД в результате нарушений механизмов иммунорегуляции. Для диагностики иммунодефицитного состояния оцени-

ваются В-​система по содержанию иммуноглобулинов различных фракций в сыворотке крови (статическая оценка) и после введения различных микробных антигенов (функциональные возможности), Т система — ​определяются все субпопуляции лимфоцитов, используя соответствующие кластеры дифференцировки методом проточной цитометрии. Проводятся кожные пробы с различными антигенами также для оценки возможностей Т лимфоцитов.

Рассмотрим некоторые первичные иммунодефициты. Синдром Ди-­Джорджи (аплазия тимуса) — у​ больного от-

сутствуют Т лимфоциты, следовательно, угнетены все реакции клеточного иммунитета, реакции гуморального иммунитета сохранены. У таких больных отсутствуют реакции повышенной чувствительности замедленного типа. Дети высокочувствительны к инфекционным заболеваниям кожи, дыхательных путей, пищеварительного тракта, грибковым заболеваниям, вирусным инфекциям, онкологическим заболеваниям. Заболевания протекают тяжело, рецидивируют, прогноз неблагоприятный.

Агаммаглобулинемия Брутона — наследственное,​ сцепленное с полом заболевание (болеют мальчики). Заболевание возникает с 5–12 месяца жизни, когда истощается запас антител — им​- муноглобулинов, полученных от матери. У больных практически отсутствуют плазматические клетки, реакции гуморального звена иммунитета резко угнетены при сохранении клеточного иммунитета. Клинические проявления заболевания — ​выраженные бактериальные инфекции (отиты, пневмонии, абсцессы) при сохранении резистентности к вирусам и грибкам.

41

Иногда наблюдаются селективные дефициты иммуноглобулинов, например при селективном дефиците иммуноглобулина А у больных выраженные инфекции дыхательных путей и желудочно-­кишечного тракта, иногда появляются аутоиммунные заболевания.

При поражении стволовой клетки возникают самые тяжелые первичные иммунодефициты — развивается​ генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной ткани с летальным исходом в первые дни жизни. Анализируя группы заболеваний с дефектами иммунной системы, можно дополнительно установить особенности функционирования и роль субпопуляций лимфоцитов в различных иммунологических механизмах. Установлена прямая корреляция между дефектами иммунной системы и частотой злокачественных новообразований.

Первичные иммунодефициты — наследственные​ и встречаются редко. Вторичные иммунодефицитные состояния встречаются значительно чаще и имеют ятрогенный генез.

Факторы, способствующие развитию вторичных ИД:

–  любые состояния, связанные с потерей белков (ожоги, нефротический синдром и т. д.), страдает гуморальное звено иммунитета;

–  вирусные и грибковые заболевания (грипп, ОРВИ, парагрипп, кандидозы), нарушается система клеточного звена иммунитета;

–  медикаментозный и ятрогенный вариант: назначение глюкокортикостероидов, антиметаболитов пуринового и пиримидинового ряда, антибактериальные средства, лучевая терапия, химиотерапия, рентгеновское облучение и т. д. Средства используются для лечения инфекционных, системных, аутоиммунных, аллергических, опухолевых заболеваний. Воздействуя на основной патологический процесс, улучшая клиническое состояние больных, при этом способствуют развитию вторичного иммунодепрессивного состояния, которое провоцирует либо обострение заболевания, либо его прогрессирование.

В настоящее время в иммунологии разрабатывают селективные иммуномодулирующие средства, которые способны оказывать конкретное индивидуальное воздействие на миграцию стволовых клеток в центральных органах иммунной системы, их антигеннезависимую и антигензависимую дифференцировку, кооперацию Т- и В лимфоцитов с макрофагами,

42

на антителопродукцию. Требуются как иммунодепрессанты, так и иммуностимуляторы. Иногда возникают клинические ситуации, при которых требуется стимулировать одну популяцию

иугнетать другую. Возникающий дисбаланс подавляет резистентность организма к различным инфекциям.

Опухоли лимфоретикулярной природы: множественная миелома, болезнь Вальденстрема, лимфомы, лимфогранулематоз и др. также относят к иммунодефицитным состояниям. Избыточное количество патологических иммуноглобулинов, не выполняющих в организме функции, усугубляют нарушения гуморального звена иммунитета. В конечном итоге нарушается и клеточная система иммунитета. Выраженные иммунные дефекты способствуют прогрессированию заболеваний и появлению осложнений.

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) — кли​- нически значимый вторичный иммунодефицит, впервые был описан в 1981 году американскими учеными. Самые первые случаи заболевания были зарегистрированы в США, на Гаити, в Африке. После улучшения диагностики заболевания выявлено, что каждый год число заболевших людей удваивается и само заболевание приобретает черты пандемии. В настоящее время число инфицированных людей к заболевшим колеблется от 50:1 до 100:1.

Наиболее часто заболевание выявляется у наркоманов, гомосексуальных мужчин, проституток, реципиентов гемотрансфузий, детей родителей, больных СПИД.

Возбудитель СПИД относится к ретровирусам подсемейства лентивирусов. А. Дальтон впервые его описал. Это однонитчатый линейный РНК содержащий вирус и фермент обратная транскриптаза (РНК зависимая ДНК полимераза). Репликация вируса проходит через синтез двухнитчатой ДНК на РНК матрице. В клетку-мишень (лимфоциты) попадает ДНК — ​копия с РНК вирусом, которая интегрирует в геном хозяина. Транскрипция вирусной ДНК происходит при участии клеточной РНК полимеразы. Созревание вируса происходит на клеточных мембранах. В организм человека вирус проникает с кровью, во время переливания крови или ее компонентов, при пересадке тканей

иорганов, со спермой, слюной, через поврежденную кожу и слизистые оболочки. Вирус СПИД внедряется в CD4+ -лимфоциты (Т хелперы), где гликопротеиды вирусной оболочки имеют высокий аффинитет. Кроме того, вирус способен поражать моноциты, антигенпрезентирующие клетки, нейроны, клетки нейроглии.

43

Вирус определяется в крови, в тканях слюнных желез, простаты, органах репродуктивной системы. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) появляются через 5–8 недель.

ВИЧ, встроенный в геном клеток хозяина в виде провируса, способствует транскрипции РНК вируса. В дальнейшем образуются белковые компоненты вируса, которые соединяются с РНК. После сборки готовые вирусные частицы отделяются от пораженной клетки, попадают в межклеточную жидкость, кровь, лимфу и поражают новые CD4+-лимфоциты, вызывая их гибель.

Поврежденные клетки погибают из-за разрушения мембран при отделении вируса из пораженной клетки, больше всего повреждаются и гибнут апоптозом Т хелперы. Возможно, что гибель инфицированных ВИЧ клеток обусловлена интеграцией белков ВИЧ в клеточные мембраны, таким образом, данные клетки распознаются организмом как чужеродные и разрушаются. Кроме того, внедрение ДНК вируса в геном CD4+- лимфоциты подавляет их способность к трансформации и иммунной регуляции. Возможно, что супрессионное на Т хелперы действие оказывают мононуклеары крови больных ВИЧ.

Все механизмы действия ВИЧ на клетки способствуют их лизису, особенно это касается Т хелперов, у больных развивается абсолютная лимфопения. В пораженных Т хелперах нарушается их способность к иммунной регуляции, не вырабатывается интерлейкин 2. Одновременно снижается активность и количество натуральных киллеров. Количество В лимфоцитов, как правило, не изменяется, однако функция их нарушается. Нарушается хемотаксис и фагоцитоз у макрофагов. Процесс антигенпрезентации эпитопа макрофагом Т- и В лимфоцитам также изменяется.

Из-за выраженных иммунных нарушений больные ВИЧ склонны к инфекционным заболеваниям, лимфопролиферативным заболеваниям, не способны к развитию аллергических реакций замедленного типа.

Подводя итог, хочется еще раз отметить, что врожденная или приобретенная иммунологическая недостаточность сопровождается нарушением функционирования неспецифического, клеточного, гуморального звеньев иммунитета, что проявляется:

–  повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям (бактериальным, вирусным, грибковым и т. д.);

–  склонностью к развитию злокачественных новообразований;

44

Глава 4

Этиология, патогенез и особенности различных типов иммунопатологических состояний

Самой частой формой иммунопатологического состояния является аллергия. Под аллергией мы понимаем измененную повышенную чувствительность, гиперчувствительность. Аллергической реакцией называется особая иммунная реакция, обуславливающая повреждение тканей, которая составляет важнейшую часть патологического процесса. Аллергия — ​типовая форма измененной иммунологической реактивности, характеризующаяся специфическим проявлением повышенной чувствительности к повторным воздействиям аллергенов.

Аллергены — ​специфические вещества антигенной и неантигенной природы (гаптены), вызывающие аллергические реакции.

Виды аллергенов

1.По происхождению: экзогенные — пищевые,​ лекарственные, пыльцевые, пылевые, эпидермальные, сывороточные, инфекционные, бытовые, обусловленные физическими факторами. Эндогенные — ​повреждающего действия физических, инфекционных и других факторов с образованием денатурированных белков клетки, комплексов нормальных белков с экзогенными аллергенами, клеток-­мишеней для иммунной системы, нарушения естественных барьеров и иммунологической толерантности.

2.По путям попадания аллергенов в организм: пневмоаллергены, алиментарные, контактные, парентеральные, трансплацентарные.

3.По форме клинических проявлений — ​аллергические реакции немедленного типа (ГНТ — ​гиперчувствительность

46

немедленного типа), аллергические реакции замедленного типа (ГЗТ — ​гиперчувствительность замедленного типа).

4. По механизму формирования иммунного ответа: ГНТ представляет гуморальный иммунный ответ, ГЗТ — клеточный​ иммунный ответ (обеспечивается Т лимфоцитами).

Классификация аллергических реакций (по Джеллу и Кумбсу): I тип — анафилактические​ реакции (атопические), обуслов-

лены IgE (реагинами).

II тип — цитотоксические​ реакции, вызваны IgG, Ig M.

III тип — ​иммунокомплексные реакции, обусловленные иммунными комплексами.

IV тип — клеточные​ реакции, ГЗТ, при участии сенсибилизированных Т лимфоцитов.

V тип — ​стимулированные реакции, вызванные иммуноглобулинами и Т лимфоцитами.

Анафилактическая реакция — аллергическая​ реакция немедленного типа на повторное попадание антигена в сенсибилизированный данным антигеном организм. Анафилактоидная реакция — аллергическая​ реакция на иммунологически неспецифические факторы, такие как яд пчел, змей. Атопическая реакция проявляется генетически детерминированной предрасположенностью к патологическим иммунным реакциям при контакте с аллергенами.

Сенсибилизация — ​специфическое изменение реактивности организма с формированием гуморальных и клеточно-­ зависимых иммунных реакций. Выделяют активную и пассивную сенсибилизацию.

Стадии активной сенсибилизации: активация, клональная пролиферация, заключительная (лимфоциты трансформируются в эффекторные клетки и клетки памяти для быстрого вторичного иммунного ответа).

Виды антигенов в зависимости от механизма взаимодействия с В лимфоцитами: тимус-­независимый антиген 1 типа —​ антигены бактериальной природы (липополисахариды), которые в большой концентрации активируют В лимфоциты. Тимус-независимые антигены 2 типа — ​линейные антигены с часто повторяющимися детерминантами (полисахаридами, полипептидами D аминокислот). Тимус-зависимые антигены — ​антигены, которые при отсутствии Т хелперов лишены иммуногенности.

47

Медиаторы ГНТ

Первичные — ​высвобождаются в результате иммунной реакции антиген-­антитело, могут быть в готовом состоянии (гистамин, гепарин и др.) или синтезироваться при участии антигена (фактор активации тромбоцитов и др.). Вторичные — ​появляются в результате вторичных реакций, при участии других клеток, ферментов гранулоцитов и др.

Взависимости от биологического действия выделяют: медиаторы, действующие на сосуды и гладкую мускулатуру, хемотаксические, ферменты, протеогликаны.

Медиаторы ГЗТ бывают непосредственно влияющие на клетки фагоцитарной системы или на клетки-­мишени (лимфотоксины, лимфотоксические факторы).

Патогенез нарушений при ГНТ:

1) сосудистые реакции (общие и местные) изменяют кровяное давление, местное кровообращение и микроциркуляцию;

2) проницаемость сосудистых стенок повышается;

3) гладкомышечные клетки бронхиол, кишечника и других органов спастически сокращаются;

4) нарушается равновесие между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами, изменения носят местный или генерализованный характер;

5) происходит раздражение нервных рецепторов биогенными аминами.

Снижение состояния повышенной чувствительности к определенному антигену называется десенсибилизацией. Если известен антиген, то больному проводится специфическая десенсибилизация. Антиген вводится дробно парентерально для синтеза антител, которые, связывая антиген, защищают его от иммунологической реакции с Ig E. Если антиген, вызывающий у больного аллергическую реакцию, не известен, то проводят неспецифическую десенсибилизацию. Используются антигистаминные препараты, иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, гипотермия, наркоз.

Вразвитии любой аллергической реакции выделяют три последовательные стадии: иммунологическая, патохимическая, патофизиологическая.

На иммунологической стадии образуется комплекс антиген и антитело, таким образом, на антиген вырабатываются антитела, появляется иммунная реакция по типу ГНТ. На данной

48

стадии происходит сенсибилизация организма. При развитии иммунного ответа по механизму ГНТ В лимфоциты включаются в гуморальные реакции, образуются антитела. Интенсивность, выраженность иммунной реакции после предварительной сенсибилизации при вторичном иммунном ответе выше.

Иммуноглобулины всех классов принимают участие в реакциях гиперчувствительности. В реакции с IgM, IgG дополнительно участвует система комплемента. Наибольшей способностью проникать в ткани и откладываться на органах обладают IgE, IgD, фиксироваться на тучных клетках и базофилах — ​Ig E. Иммунологическая стадия при гуморальном иммунном ответе заканчивается образованием комплекса антиген-­антитело.

При клеточно-­опосредованной иммунной реакции (ГЗТ) в иммунологической стадии с антигеном вступают Т лимфоциты. На первых этапах взаимодействия антигена с Т лимфоцитами концентрация последних мала, поэтому выраженность клинических проявлений незаметна. По мере циркуляции из кровотока элиминируются сенсибилизированные лимфоциты, бласттрансформация и пролиферация их возрастает, иммунная реакция становится более выраженной. Взаимодействие рецепторов лимфоцитов с антигенами способствует высвобождению лимфокинов (медиаторов клеточного иммунитета).

Если в организме формируется гиперчувствительность при контакте организма с антигеном, то такая сенсибилизация называется активной. Пассивная сенсибилизация предполагает развитие гиперчувствительности при введении гуморальных антител (ГНТ) или сенсибилизированных лимфоцитов (ГЗТ).

При патохимической стадии аллергических реакций происходит активация медиаторов аллергических реакций, в результате изменения метаболизма специальных клеток и систем. От вида антигенов и антител зависит количество и качество медиаторов. Клинические проявления обусловлены особенностью поражаемых тканей.

Если в образовании иммунного комплекса антиген-­антитело участвуют IgE, то в патохимической стадии тучные клетки и базофильные гранулоциты также принимают участие. Происходит дегрануляция тучных клеток и высвобождение в кровь и интерстициональную жидкость гистамин, серотонин, гепарин, различные хемотаксические факторы, ферменты, кроме этого, начинается индуцированный синтез медленно реагирующего вещества

49

анафилаксии, тромбоцитактивирующих факторов. Все выделенные и образованные вещества действуют на сосуды и клетки, повышают проницаемость сосудов. В результате усиленного хемотаксиса скапливаются нейтрофилы и эозинофилы, которые начинают выделять вторичные медиаторы (ферменты: фосфолипазы, гистаминазы и др.). В очаге воспаления появляются иммуноглобулины. Все реакции направлены на элиминацию антигена, при этом избыточное количество повреждающих факторов вызывает воспаление и дополнительное повреждение ткани.

Если в аллергической реакции принимают участие IgG, IgM, то дополнительно также участвует система комплемента. Все это вызывает активацию отдельных его компонентов, которые характеризуются протеолитической и эстеразной активностью. Разрушаются клеточные оболочки тканей и микроорганизмов, что приводит к высвобождению биоактивных веществ из клеток крови и окружающих тканей. Система комплемента вызывает активацию протеолитических ферментов крови, каскада калликреин-­ кининовой системы, фактора Хагемана, изменяя систему гемостаза. Содержание простагландинов и ацетилхолина повышается, усиливается спазм сосудов.

При разрушении собственных клеток и тканей организма высвобождаются активные вещества, которые способствуют появлению воспаления. При реакциях ГЗТ, при взаимодействии сенсибилизированного лимфоцита с клетками, имеющими антигены, возникает гибель клетки с высвобождением активных веществ, повреждением лимфоцита и нарушением образования лимфокинов, которые подразделяются на действующие на макрофаги (фактор, угнетающий миграцию макрофагов, агрегирующий макрофаги), действующие на лимфоциты (вызывает бласттрансформацию лимфоцитов, их пролиферацию), действующие на гранулоциты (хемотаксические факторы), влияющие на клетки тканей и организм в целом.

Иммунологический процесс является высокоспецифичной стадией взаимодействия антигена с антителом, а сформированный комплекс запускает биохимический каскад неспецифических реакций, направленный на его уничтожение и элиминацию. При аллергической реакции стадия биохимических изменений сопровождается выраженными нарушениями, так как одни реакции запускают последующие с лавинообразным нарастанием изменений. Все это приводит к повреждению клеток, тканей и органов.

50