23. Механизмы гибели клетки. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза.

Примеры усиления и недостаточности апоптоза при патологии

Гибель клетки.

23. Механизмы гибели клетки. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза.

Примеры усиления и недостаточности апоптоза при патологии

Гибель клетки.

Существует две основных формы гибели клеток:

1. некроз — от летального повреждения;

2. апоптоз — от запуска специальной программы.

Некроз описан Р. Вирховым в 1859 г. Обычно затрагивает множество клеток с формированием некротической зоны.

Некроз — неуправляемая патологическая форма гибели клеток, развивающаяся в ответ на необратимое повреждение, характеризующаяся активацией гидролитических ферментов и денатурацией внутриклеточных белков (аутолизом).

Стадии (условно):

1) паранекроз (обратимые изменения структуры и функции); 2) некробиоз (изменения, предшествующие смерти клетки); 3) собственно некроз:

• аутолиз — разрушение клеток под действием собственных гидролитических ферментов;- гетеролизис — разрушение клеток под влиянием ферментов из других клеток (например, фагоцитов).

Виды некроза:

• коагуляционный — чаще всего (инфаркт миокарда);

• колликвационный (абсцесс, инфаркт головного мозга);

• казеозный (туберкулезная гранулема);

• жировой (клетчатка поджелудочной железы при остром панкреатите);- фибринозный (сосуды при артериальной гипертензии).

Исходы некроза:

• реституция — полное восстановление погибших клеток за счет регенерации (печень);- субституция — восстановление за счет замещения соединительной тканью (рубец после инфаркта миокарда);

• кальцификация — пропитывание некротических масс Са”;

• резорбция некротических масс макрофагами с формированием полости — псевдокисты(после инфаркта головного мозга).

Апоптоз ( опадание листьев, термин ввел Гален, закрепил Н. Уолкер, 1968): форма гибели клеток,

• запускаемая специальной программой под влиянием внеклеточных и внутриклеточныхфакторов в физиологических и патологических условиях,

• характеризующаяся активацией некоторых генов и ферментов, что приводит к разрушениюбелков и нуклеиновых кислот клетки.

Физиологическая роль апоптоза сводится к поддержанию баланса между пролиферацией и гибелью клеток (на стадии эмбриогенеза, гормонозависимая инволюция эндометрия, восстановление молочной железы после прекращения лактации, удаление стареющих и активно пролиферирующих.

клеток, клональная селекция иммунных клеток). При патологических ситуациях апоптоз обеспечивает элиминацию опухолевых клеток, клеток, инфицированных вирусами, поврежденных клеток, г тологическую атрофию органов, гибель клеток при отторжении трансплантата.

Стадии апоптоза:

1. Инициации (действие пусковых факторов):

1. отрицательный сигнал — снижение действия факторов роста (например, тестостерона напростату после кастрации);

2. положительный сигнал — например, эффекты ФНО-а, ЕАЗ — лиганда В (С095);3) внутриклеточные сигналы: увеличение внутриклеточной концентрации Н’, АФК, повышение температуры, необратимое повреждение ДНК.

2. Программирования (включение программы): - активация ферментов апоптоза 2 путями:

1) прямой (в безъядерных клетках, например, эритроцитах): минуя геном, активируются специальные белки — каспазы

• адапторные белки (каспаза-8 — активация каспазы-3);

• цитохром С (цит С + Арaf1 + каспаза-9 —» активация каспазы-3); - гранзимы (содержатся в цитотоксических Т-лимфоцитах); 2) опосредованный (через геном):

• повышение экспрессии генов — промоторов апоптоза: Ва4, Вах, р53, ВБ;- снижение экспрессии генов — ингибиторов апоптоза: Вс|-2, Ве-хТ.

3. Реализации программы: действие специальных ферментов суицидального биохимического пуги — эффекторных протеаз:

1. каспазы — деструкция белков клетки;

2. эндонуклеазы -— распад ДНК и РНК

— образование фрагментов клетки (апоптозных телец).

4. Удаление апоптозных телец путем фагоцитоза макрофагами или близлежащими клетками.

Роль апоптоза в патогенезе некоторых заболеваний Заболевания, связанные с ингибированием апоптоза:

1. Злокачественные опухоли.

2. Аутоиммунные болезни (системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

3. Вирусные инфекции (герпес, аденовирусы).

4. Заболевания, протекающие с гиперэозинофильным синдромом.

5. Нейропролиферативные заболевания (шизофрения).

Заболевания, связанные с усилением апоптоза:

1. ВИЧ-инфекция (СПИД).

2. Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковойамиотрофический склероз, хорея Гентингтона).

3. Болезни крови (миелодиспластический синдром, гипопластическая анемия).

4. Ишемические повреждения (инфаркт миокарда, инсульт, реперфузионные повреждения).

5. Токсические повреждения печени.

6. Заболевания почек.