1. Пусковые факторы:

1) увеличение активности прооксидантных систем (образование свободных радикалов):

- экзогенные факторы:

- озон, металлы переменной валентности — Fe, Cu;

- ионизирующее излучение, ультрафиолетовое излучение;

-эндогенные факторы;

-активация клеток-продуцентов свободных радикалов: фагоциты, эндотелиоциты, гепатоциты;

2) снижение активности антиоксидантных систем (инактивации свободных радикалов).

2. Механизм: увеличение образования ОН* и других радикалов.

3. Последствия активации процессов сро:

1)Активация перекисного окисления липидов —» повреждение цитоплазматической мембраны и мембран органелл (нарушение целостности, электрической стабильности)

2) «сшивание» белков через SН-группы — инактивация белков, образование агрегатов,например, катаракта хрусталика при старении (накопление свободных радикалов);

3) разрыв молекул ДНК в ядре и в митохондриях —» мугации (злокачественные опухоли).

Окислительный стресс

Состояние клеток, характеризующееся избыточным содержанием в них радикалов кислорода, называется окислительным стрессом, которое сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. Три прямых следствия перекисного окисления липидов:

1.Во-первых, перекисное окисление липидов сопровождается окислением тиоловых(сульфгидрильных) групп мембранных белков. Это может происходить в результате неферментативной реакции SH-групп со свободными радикалами липидов; при этом образуются сульфгидрильные радикалы, которые затем взаимодействуют с образованием дисульфидов либо окисляются кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты.

Важную роль в патологии клетки играет также инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы, в первую очередь Са2+—АТФазы. Инактивация этого фермента вызывает повреждение клетки.

Окисление тиоловых групп мембранных белков приводит к появлению дефектов в липидном слое мембран клеток и митохондрий. Через такие дефекты в клетки входят ионы натрия, а в митохондрий — ионы калия. В результате увеличивается осмотическое давление внутри клеток и митохондрий, что способствует еще большему повреждению мембран.

2.Во-вторых, продукты ПОЛ делают мембрану проницаемой для ионов водорода и кальция. Это приводит к тому, что в митохондриях окисление и фосфорилирование разобщаются, а клетка оказывается в условиях энергетического голода (т.е. недостатка АТФ). Одновременно в цитоплазму выходят ионы кальция, которые повреждают клеточные структуры.

3.Третий результат пероксидации — это уменьшение стабильности липидного слоя, что может вызвать электрический пробой мембраны собственным мембранным потенциалом. Электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций.

Антиоксиданты водной фазы

• фермент супероксиддисмутаза — снижает концентрацию супероксидных радикалов и тем самым препятствует восстановлению ими ионов трехвалентного железа до двухвалентного. В клетке ионы же- - леза хранятся в трехвалентном состоянии в специальных депо, образованных субъединицами белка — ферритина;

• ферменты каталаза и глутатионпероксидаза — удаляют перекись водорода. Эффективность работы глутатионпероксидазы зависит от концентрации свободного глутатиона, при снижении которой может возрастать концентрация цитотоксических гидроксильных радикалов;

• регенерация восстановленного глутатиона (GSH) из окисленного (GSSG) осуществляется за счет НАДФН; этот процесс катализируется ферментом глутатионредуктазой. Недостаток глутатиона в клетках приводит к активации перекисного окисления;

Антиоксиданты липидной фазы

• Действие фосфолипазы заключается в отщеплении от фосфолипидов окисленной жирной кислоты, содержащей гидроперекисную группу, а действие глутатионпероксидазы сводится к восстановлению этой группы до спиртовой;

• ловушки радикалов, которые называют иногда «липидными антиоксидантами». По своей химической природе липидные антиоксиданты — это производные фенола. К ним относится витамин Е, убихинон, тироксин, эстрогены;

• Церрулоплазмин окисляет Fe2+ до Fe3+ кислородом без образования свободных радикалов, и белок трансферрин связывает и переносит в кровяном русле ионы трехвалентного железа, а затем захватывается клетками. И ферритин – окисляет Fe2+ и депонирует Fe3+.