Все лк фарм бт
.pdf
Основные понятия QbD
QTPP (quality target product profile) – набор ожидаемых показателей качества лекарственного препарата, который в идеале должен быть достигнут для обеспечения требуемого качества, принимая во внимание безопасность и эффективность ЛП.
CQA (critical quality attribute) – физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика продукта, которая должна находиться в определённом диапазоне для обеспечения желаемого качества продукта.
CPP (critical process parameter), CMA (critical material attribute) – параметр процесса или свойство сырья, вариабельность которых может воздействовать на CQA. Такой параметр должен
мониторироваться или контролироваться для того, чтобы процесс производства обеспечивал
надлежащее качество продукта
27
Контрольная стратегия – набор контрольных установок, выведенных из текущего понимания продукта и процесса, обеспечивающий надлежащее протекание процесса и получение качественного продукта
Идентификации риска
Причинно-следственная диаграмма или диаграмма Исикавы
(cause-and-effect diagram; fishbone diagram)
28
Любой параметр может быть критичным при рассмотрении довольно широкого диапазона!
Оценка риска
Анализ и определение степени риска
Выполняется с привлечением метода FMEA.
FMEA (Failure Mode and Effect Analysis, анализ видов и последствий отказов) –
общеупотребимый и удобный инструмент для определения параметров процесса, требующих дальнейшей характеристики.
FMEA рассматривает три фактора:
S – тяжесть воздействия параметра на процесс при отклонении (Severity of impact)
29O – вероятность возникновения отклонения (probability of Occurrence) D – вероятность обнаружения отклонения (likelihood of Detection)
RPN = S x O x D
Тяжесть воздействия (Severity)
Может представлять собой шкалу с разным количеством уровней (как правило,
от 3 до 10).
Баллы |
Определение |
1 |
Влияния на процесс или продукт нет |
5 |
Процесс находится на грани эффективности, в 10% |
|
случаев возможно отклонение за пределы |
30 |
10 |
В 90% случаев продукт выходит за границы спецификации, или |
|
продукт полностью потерян, или не подлежит восстановлению |
|
|
|
Вероятность возникновения (Occurence)
Может представлять собой шкалу с разным количеством уровней (как правило,
от 3 до 10).
Баллы |
Определение |
1 |
Не наступает совсем либо наступает не чаще, чем раз в 10 лет |
5 |
Наступает не чаще, чем в 2% случаев |
10 |
Наступает чаще, чем в 50% случаев |
31
Вероятность обнаружения (Detectability)
Может представлять собой шкалу с разным количеством уровней (как правило,
от 3 до 10).
Баллы |
Определение |
1 |
Практически полная гарантия обнаружения отклонения |
5 |
Средняя вероятность обнаружения отклонения |
10 |
Практически невозможно обнаружить, не существует известных |
32 |
методов контроля для обнаружения отклонения |
|
Исследование процесса производства
По итогу оценки критичности параметров процесса создаются перечни потенциальных критических параметров процесса (pCPP) для основных единиц оборудования.
Реальная критичность pCPP далее оценивается экспериментально.
Наиболее удобным инструментом оценки являются демасштабированные модели основных единиц оборудования.
33
Исследование процесса производства
Демасштабированная модель – краеугольный камень всего исследования процесса.
Если она не воспроизводит реального процесса, исследование процесса становится бессмысленным.
Перед исследованием необходимо провести квалификацию модели.
|
Основные параметры подобия демасштабированных моделей |
|
|
|
|
|
Биореактор |
Хроматографическая система |
|
|
|
|
Вводимая мощность |
Высота столба сорбента |
|
Соотношение линейных размеров |
Количество эквивалентных теоретических |
|
биореактора |
тарелок на 1 м сорбента |
34 |
Коэффициент массопередачи кислорода |
Асимметрия пика |
|
||
|
Стратегия аэрации |
Линейная скорость потока через колонку |
|
Линейная скорость лопасти мешалки |
Нагрузка на сорбент |
Время смешения
Размер пузырьков
Квалификация модели биореактора
В ходе квалификации модели биореактора проводится сравнение демасштабированной и промышленной установки не только по культуральным характеристикам, но и по показателям качества продукта.
35
Исследование процесса
Исследование критичности параметров процесса обычно проводится с использованием подхода Design of Experiment (DoE) для оценки не только главных эффектов параметров процесса, но и их взаимодействия.
|
Биореактор |
Initial VCD, |
pH |
DO, % |
Feed start |
Feed rate, |
Duration, |
Temp, |
|
mln/ml |
timing, h |
% per day |
days |
degree |
|||
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1 |
-1 |
-1 |
-1 |
-1 |
-1 |
-1 |
-1 |
|
2 |
-1 |
-1 |
1 |
1 |
1 |
-1 |
-1 |
|
3 |
-1 |
1 |
-1 |
-1 |
1 |
1 |
-1 |
|
4 |
-1 |
1 |
1 |
1 |
-1 |
1 |
-1 |
|
5 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
-1 |
|
6 |
1 |
-1 |
-1 |
1 |
1 |
1 |
-1 |
|
7 |
1 |
-1 |
1 |
-1 |
-1 |
1 |
-1 |
|
8 |
1 |
1 |
-1 |
1 |
-1 |
-1 |
-1 |
36 |
9 |
1 |
1 |
1 |
-1 |
1 |
-1 |
-1 |
|
||||||||
|
10 |
-1 |
-1 |
-1 |
1 |
-1 |
1 |
1 |
|
11 |
-1 |
-1 |
1 |
-1 |
1 |
1 |
1 |
|
12 |
-1 |
1 |
-1 |
1 |
1 |
-1 |
1 |
|
13 |
-1 |
1 |
1 |
-1 |
-1 |
-1 |
1 |
|
14 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
1 |
|
15 |
1 |
-1 |
-1 |
-1 |
1 |
-1 |
1 |
|
16 |
1 |
-1 |
1 |
1 |
-1 |
-1 |
1 |
|
17 |
1 |
1 |
-1 |
-1 |
-1 |
1 |
1 |
|
18 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |