Все лк фарм бт
.pdf
Основные понятия QbD
QTPP (quality target product profile) – набор ожидаемых показателей качества лекарственного препарата, который в идеале должен быть достигнут для обеспечения требуемого качества, принимая во внимание безопасность и эффективность ЛП.
CQA (critical quality attribute) – физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика продукта, которая должна находиться в определённом диапазоне для обеспечения желаемого качества продукта.
CPP (critical process parameter), CMA (critical material attribute) – параметр процесса или сырья,
вариабельность которого может воздействовать на CQA. Такой параметр должен мониторироваться
или контролироваться для того, чтобы процесс производства обеспечивал надлежащее качество
продукта
17
Контрольная стратегия – набор контрольных установок, выведенных из текущего понимания продукта и процесса, обеспечивающий надлежащее протекание процесса и получение качественного продукта
Гетерогенность моноклональных антител
Примеры родственных соединений и примесей, связанных с продуктом (варианты продукта), для моноклонального антитела
|
Категория |
Показатель качества |
|
|
|
|
Варианты по размеру |
Высокомолекулярные варианты (агрегаты) |
|
|
Низкомолекулярные варианты (фрагменты) |
|
Варианты по заряду (кислые) |
Дезамидирование в CDR |
|
|
Дезамидирование в Non-CDR |
|
|
Гликирование в CDR |
|
|
Гликирование в Non-CDR |
|
Варианты по заряду (оснОвные) |
Изомеризация аспарагиновой кислоты в CDR |
|
|
Изомеризация аспарагиновой кислоты в Non-CDR |
|
|
N-концевая лидерная (сигнальная) последовательность |
|
|
N-концевая пироглютаминовая кислота |
|
|
С-концевой лизин |
|
|
С-концевой амидированный пролин |
|
Окисленные варианты |
Окисление в CDR (Met, Trp) |
19 |
|
Окисление в Non-CDR (Met, гомовариант) |
|
Окисление в Non-CDR (Met, гетеровариант) |
|
|
Fc-гликозилирование |
Дефукозилирование |
|
|
Галактозилирование |
|
|
Высоко-маннозные гликаны |
|
|
Сиалирование (NANA, NGNA) |
|
|
Негликозилированная тяжёлая цепь |
|
Структурные варианты |
Изоформы, связанные с цистеином |
|
|
Варианты аминокислотной последовательности |
|
|
Структура белка (высокого порядка) |
Примеси, связанные с процессом
Остаточные белки клетки-хозяина Остаточная ДНК клетки-хозяина
Остаточный белок А (в случае моноклональных антител)
Обязательные (облигатные) CQA
|
Содержание белка |
|
Извлекаемый объём |
|
Осмоляльность |
|
рН |
|
Внешний вид |
|
Содержание вспомогательных веществ |
20 |
Посторонние агенты (вирусы, микоплазма, бактерии, бактериальные эндотоксины) |
Фокус на критических показателях качества
Слишком много внимания одному показателю
Непрактично
21
Обоснованные показатели, |
Обоснованные показатели, |
слишком узкие границы |
обоснованные границы |
Методика расчёта критичности показателя качества
|
Для определения критических показателей качества с помощью |
|
ранжирования рисков проводится оценка их воздействия на |
|
безопасность (токсичность и иммуногенность) и эффективность |
|
(биологическая активность, фармакодинамика и фармакокинетика) |
|
препарата. |
|
Подход, используемый при ранжировании рисков, включает в себя |
|
разделение риска на несколько компонентов, требующихся для |
|
оценки соответствующих факторов риска (например, потенциальное |
|
воздействие на безопасность и эффективность и неопределённость |
|
относительно информации, используемой для оценки |
|
потенциального воздействия). |
|
Две величины (воздействие и неопределённость) перемножаются, |
22 |
чтобы определить уровень риска, который характеризует общую |
критичность показателя качества. |
Критичность показателя = Воздействие х Неопределённость
Определение уровня воздействия критического показателя качества
Биологическая |
|
|
Уровень воздействия активность или |
ФК/ФД |
Иммуногенность Безопасность |
эффективность |
|
|
Очень высокий (20)
Высокий (16)
Умеренный (12)
Низкий (4)
23
Отсутствует (0)
Очень значительное изменение
Значительное
изменение
Умеренное изменение
Допустимое изменение
Нет изменений
Значительное изменение ФК
Умеренное изменение с влиянием на ФД
Умеренное изменение без влияния на ФД
Допустимое изменение без влияния на ФД
Нет влияния на ФК и ФД
АЛА детектируются
иограничивают
безопасность АЛА детектируются
иограничивают
эффективность АЛА детектируются
иимеют управляемый in vivo эффект
АЛА детектируются
иимеют минимальный in vivo эффект АЛА не
детектируются или детектируются без значимого in vivo эффекта
Необратимые НЯ
Обратимые НЯ
Управляемые НЯ
Незначительные, преходящие НЯ
Нет НЯ
ФК – фармакокинетика, ФД – фармакодинамика, АЛА – антилекарственные антитела, НЯ – нежелательные явления
Определение уровня неопределённости
Уровень |
Описание имеющейся информации по данной |
неопределённости |
модификации целевой молекулы |
7 (Очень высокий)
5 (Высокий)
3 (Умеренный)
2 (Низкий)
24
1 (Очень низкий)
Нет информации (новая модификация белка)
Опубликованная внешняя информация для подобной модификации в схожей молекуле
Доклинические или in vitro данные по этой молекуле или данные (доклинические, in vitro или клинические), полученные на подобном классе молекул
Данная модификация была представлена в препарате, прошедшем клинические исследования
Было установлено влияние данной модификации на этой молекуле в клинических исследованиях
Оценка критичности показателей качества основана на:
Продукт-специфичной информации, полученной во время клинических и доклинических испытаний
Аналитической и биологической характеристике целевой молекулы
Исследованиях подобных молекул
Общих (платформенных) знаниях о данном классе молекул
Литературных источниках
25
Факторы, влияющие на CQA
Выбор системы экспрессии
Выбор лидерного клона
Выбор питательной среды и подпитки
Параметры upstream
Параметры downstream
26
Формуляция