ВИЧ-инфекция

Лечение побочных эффектов 323

обследование с консультированием, как при первичном назначении препарата. Таким образом, в общем случае назначения абакавира пациент должен пройти генотипирование на наличие HLA-B*57:01. Также необходимо обсудить с пациентом план действий в экстренном случае, при невозможности связаться с лечащим врачом.

Нарушения со стороны кожи на фоне приема энфувиртида (T-20)

Практически во всех случаях применения Т-20 возникает такой побочный эффект, как кожная реакция в месте инъекции. Она характеризуется гиперемией, воспалением, уплотнением и зудом кожи (Mirza 2012). У большинства пациентов жалобы носят легкий характер и служат причиной прекращения лечения лишь в 3-7 % случаев (Lazzarin 2003). Врач и пациент должны привыкнуть к выполнению инъекций и кожных проб. Разумеется, пациент должен быть обучен правильному хранению, приготовлению и введению препарата. При возникновении местных нарушений со стороны кожи (гиперемия или уплотнение) применение методик, указанных в Таблице 2, может позволить уменьшить выраженность жалоб (Clotet 2004). У пациентов с кожной сыпью возможно назначение десенсибилизирующей терапии (Shahar 2005).

Таблица 2: Рекомендации по профилактике и лечению «Реакций в месте инъекций» (РМИ) и других осложнений

Инъекция

Приготовление раствора должно осуществляться при комнатной температуре

Вводите препарат подкожно (не внутримышечно!) медленно

Процесс приготовления раствора и выполнения инъекции должен осуществляться в стерильных условиях (предварительно вымойте руки, наденьте одноразовые перчатки, протрите место инъекции тампоном, смоченным в спирте, не дотрагивайтесь руками до иглы)

Не вводите препарат повторно в уже гиперемированные и уплотненные участки кожи

Чередуйте места выполнения инъекций (живот, бедро, плечо)

Не выполняйте инъекции в области поясницы или слишком близко к пупку

После инъекции выполните легкий массаж кожи

Тактика при кожных реакциях

1. Локальная боль

Местные анестетики (к примеру, лидокаиновый гель)

Системные анальгетики (к примеру, ибупрофен или метамизол)

Охлаждение кожи пакетом со льдом (до/после инъекции) 2. Зуд кожи

Системные антигистаминные препараты (к примеру, цетиризин)

Кожная мазь (к примеру, Нерибас) – без последующего нанесения других веществ

324 Антиретровирусная терапия (АРТ)

7.5 Липодистрофия

(ранние версии представлены Georg M. N. Behrens и Reinhold E. Schmidt)

Синдром липодистрофии включает в себя морфологические и лабораторно-химические изменения. Перераспределение жира в организме снижает качество жизни и приверженность лечению, а метаболические нарушения приводят к повышению сердечно-сосудистого риска. Многое указывает на многофакторный генез данного явления: его причиной является не только АРТ, играют роль как ВИЧ-инфекция сама по себе, так и собственные факторы организма пациентов. Синдром липодистрофии был характерен преимущественно для первых антиретровирусных препаратов, особенно для ИП первого поколения, таких как индинавир и саквинавир, а также НИОТ, таких как D4T, DDI и AZT. На фоне применения современных препаратов всех классов для лечения ВИЧ-инфекции данный синдром стал встречаться значительно реже (Srinivasa 2014).

Клиника

Термин «синдром липодистрофии» уже давно применяется для обозначения симптомокомплекса, включающего в себя перераспределение жировой ткани и метаболические изменения, у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне антиретровирусной терапии (Carr 1998). До сегодняшнего дня отсутствует как однозначное определение данного состояния, так и утвержденная классификация. Ввиду низкого клинического значения это не имеет смысла. Наличие диагноза липодистрофии – это часто вопрос индивидуальной интерпретации. Установление клинического диагноза затрудняется также наличием физиологических процессов старения, которые пациенты могут ошибочно интерпретировать как липодистрофию.

Потеря подкожной жировой ткани (липоатрофия) имеет различную степень клинической выраженности, она заметна, в первую очередь, на лице (периорбитальная, щечная, височная области), ягодицах и конечностях. Липоатрофия может быть изолированной или сочетаться с накоплением висцерального жира (Grunfeld 2010). Также может наблюдаться изолированное ожирение по центральному типу, с течением времени может присоединиться ожирение мышечной ткани и печени. После внедрения в практику ИП начали регистрироваться случаи формирования атипичных жировых отложений в области шеи и верхней части спины (так называемый «бычий горб»), а также живота (Carr 1998), тем не менее, сегодня эти проявления наблюдаются крайне редко. Существуют достоверные факты, указывающие на то, что клинические компоненты синдрома липодистрофия/липоатрофия, ожирение по центральному типу или их комбинация развиваются независимо друг от друга (Behrens 2000, John 2001).

Распространенность клинически выраженного синдрома ВИЧ-ассоциированной липодистрофии в ранее проведенных перекрестных исследованиях составляла 11-83 %, в одном из проспективных исследований частота данного синдрома после 18 месяцев терапии составила 17 %. Тем не менее, риск повышается с увеличением продолжительности лечения и возраста пациентов, а также степени выраженности иммунодефицита (John 2001, Grinspoon 2005). Так же, как у взрослых, синдром липодистрофии может развиваться у детей. Часто (но не всегда!) изменения телосложения сопровождаются комплексными метаболическими изменениями. Сюда относятся периферическая и печеночная инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня свободных жирных кислот и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Нередко эти метаболические феномены предшествуют перераспределению жировых отложений. Распространенность инсулинорезистентности и нарушений толерантности к глюкозе составляет, в зависимости от дизайна исследований и методов оценки, от 20 до 50 %, причем у пациентов пожилого возраста с патологическим перераспределением жировых отложений частота данных

Лечение побочных эффектов 325

явлений максимальна (Carr 1998, Walli 1998, Behrens 1999, Carr 1999, Hasse 2011).

Распространенность сахарного диабета значительно ниже и составляет 1-6 %, его частота была максимальной в 2000 году – после внедрения в практику ИП – и она всегда была выше, чем в серонегативных популяциях (Capeau 2012). Гиперлипидемия – это частое сопутствующее проявление АРТ, которое наблюдается, прежде всего, на фоне приема усиленных ИП. Антагонисты CCR5, такие как маравирок и рилпивирин, а также ингибиторы интегразы, напротив, оказывают незначительное влияние на сывороточный липидный профиль (DeJesus 2010, Sax 2012). У многих ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная терапия, очевидно, не приводит к неблагоприятному снижению уровня ЛПВП, а на фоне приема невирапина часто даже наблюдается его повышение. Гипертриглицеридемия наблюдается чаще и имеет большую степень выраженности, чем повышение уровня общего холестерина. Могут также встречаться обе формы (комбинированная гиперлипидемия). На фоне отсутствия изменений схемы АРТ эти проявления чаще всего стабилизируются на индивидуальном уровне после изначального усиления.

Случаи дислипидемии описаны на фоне приема всех ИП, тем не менее, степень выраженности данного явления варьирует: при приеме атазанавира и дарунавира дислипидемия менее выражена, чем при приеме лопинавира/r. При приеме лопинавира/r в рамках первой линии терапии уровень общего холестерина повышается на 18 %, уровень триглицеридов – на 40 % (Montes 2005). На фоне приема ритонавира также относительно часто наблюдается дозозависимая гипертриглицеридемия. Для дислипидемии, ассоциированной с АРТ, типично повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и особенно липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), а также повышение уровня аполипопротеинов B, CIII и E. На фоне приема ИП также наблюдается повышение уровня липопротеина (a) (Behrens 1999, Carr 1998). На фоне приема эфавиренза встречается гиперхолестеринемия. В исследовании Gilead 903 прием комбинации D4T+3TC+эфавиренз приводил к более значительному повышению концентрации ЛПНП, чем прием комбинации тенофовир+3TC+эфавиренз. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что тенофовир оказывает легкий липидоснижающий эффект, который, однако, наряду с «ухудшением» общего холестерина и ЛПНП также оказывает благоприятное действие на ЛПВП (Randell 2010).

Наконец, даже бессимптомная ВИЧ-инфекция сама по себе может быть связана с нарушениями липидного обмена. При развитии заболевания у пациентов, не получающих лечения, часто наблюдается стойкое снижение уровня общего холестерина и ЛПВП, нередко наблюдается слабовыраженная гипертриглицеридемия. Последнее, вероятно, обусловлено повышением концентрации цитокинов (ФНО-α, IFN-γ), а также усилением липогенеза вследствие изменения постпрандиального клиренса триглицеридов.

Липодистрофия и сердечно-сосудистый риск

Клинически выраженное патологическое перераспределение жировых отложений происходит в рамках так называемого «метаболического синдрома», который характеризуется также лабораторно-химическими изменениями обмена углеводов и жиров. Специалисты продолжают спорить о критериях и методике установления диагноза «метаболический синдром». Однако они пришли к единому мнению относительно того, что центральное ожирение, инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, гиперлипидемия (высокий уровень ЛПНП, низкий уровень ЛПВП, высокий уровень Lp(a), гипертриглицеридемия), а также нарушения гемостаза (гиперкоагуляция) являются факторами повышения сердечно-сосудистого риска.

Большинство крупных, часто ретроспективных исследований, проведенных методом изучения медицинской документации, выявили в целом незначительный прирост сердечнососудистых осложнений на фоне АРТ. Так в американском исследовании, проведенном на

326 Антиретровирусная терапия (АРТ)

более чем 5600 амбулаторных ВИЧ-инфицированных пациентах, проводилось изучение зарегистрированных с 1993 по 2001 год (после внедрения в практику ИП) случаев таких заболеваний, как стенокардия, инфаркт миокарда и цереброваскулярные заболевания (Holmberg 2002). Аналогичные результаты были получены во французском исследовании (MaryKrause 2003). Поскольку при ВИЧ-инфекции важным патогенетическим фактором является переход микробов из кишечника, что приводит к хроническому воспалительному процессу, при изучении проблемы атеросклероза также следует обратить особое внимание на роль воспалительного процесса в его развитии (Kelesidis 2012). В связи с этим многие авторы настаивают на раннем начале терапии уже при уровне CD4 500 клеток/мкл (Marcus 2014). Достоверные клинические данные, подтверждающие благоприятное влияние АРТ на риск инфаркта миокарда у пациентов, имеющих уровень Т-хелперов, к примеру, от 350 до 500 клеток/мкл, в настоящее время отсутствуют.

Самое крупное проспективное исследование по изучению риска инфаркта миокарда у ВИЧ-инфицированных пациентов включало в себя 11 крупных когорт с трех континентов, насчитывающих более 23 000 ВИЧ-инфицированных пациентов (D:A:D, Data Collection on Adverse events of anti-HIV Drugs [Сбор данных по нежелательным явлениям на фоне приема препаратов для лечения ВИЧ-инфекции]). Было выявлено повышение риска инфаркта миокарда в течение первых 7 лет после начала АРТ (Friis-Moller 2003, El-Sadr 2005). Частота инфаркта миокарда за 1000 пациенто-лет возросла с 1,39 у пациентов, не получавших лечения, до 2,53 у пациентов, получавших АРТ менее одного года, и до 6,07 у пациентов, получавших АРТ не менее 6 лет. После поправки с учетом других факторов риска было установлено повышение риска инфаркта миокарда в 1,17 раз на каждый дополнительный год АРТ (El-Sadr 2005). Неудивительным было то, что курение, ИБС, сахарный диабет, повышение уровня холестерина не были связаны с повышением риска. Позже в исследовании D:A:D был выявлен независимый вклад приема ИП и уровня триглицеридов в риск инфаркта миокарда (Worm 2011). После контроля воздействия препаратов других классов и иных факторов сердечно-сосудистого риска (кроме липидного профиля) относительный риск инфаркта за один год приема ИП составил 1,16 (95 % ДИ 1,10-1,23). Относительный риск за один год приема ННИОТ составил только 1,05 (0,98-1,13). После поправки на показатели сывороточного липидного профиля относительный риск за один год приема ИП и ННИОТ снизился до 1,10 и 1,00 соответственно. Так терапия ИП, включающая в себя, в частности, лопинавир/r или индинавир/r (Worm 2010), связана с определенным повышением риска инфаркта миокарда, что частично можно объяснить изменением липидного профиля (Friis-Moller 2007). Для атазанавира эта взаимосвязь не характерна

(d'Arminio Monforte 2012).

В нескольких исследованиях с помощью сонографических методов было описано усиленное развитие атеросклеротических изменений на фоне АРТ, особенно при приеме ИП, это было подтверждено в исследовании D:A:D (Currier 2005). Тем не менее, новые данные четко свидетельствуют о том, что ВИЧ-инфекция сама по себе может приводить к значительным нарушениям функции эндотелия и являться проатерогенным фактором (Grunfeld 2009). В настоящее время нет однозначного ответа на главный вопрос о том, у каких ВИЧ-инфицированных пациентов следует проводить подобные обследования, какова цель подобных обследований и каковы их результаты. Современные рекомендации, к примеру, представлены на сайте Европейского клинического общества СПИДа (www.eacs.eu). Хотя предположение о том, что гиперлипидемия у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет долгосрочные последствия, не может быть полностью обоснованным, длительность существования гиперлипидемии или факты переключения терапии в рамках длительного лечения ВИЧ-инфекции могли бы оказывать влияние на расчет риска в течение 10 последующих лет (Behrens 2005). Что касается потенциальных лекарственных взаимодействий, результаты небольшого количества пилотных исследований, проведенных к настоящему моменту, являются недостаточными. Все большее значение приобретает оценка существующих или накопленных факторов риска до начала АРТ и во время нее, кроме того,

Лечение побочных эффектов 327

АРТ в любом случае повышает значение такого самого по себе значимого фактора сердечнососудистого риска, как возраст пациента.

Патогенез

Чтобы понять комплексные изменения метаболизма, полезно обратить внимание на отдельные аспекты синдрома липодистрофии (адипоциты/распределение жира в организме, гиперлипидемия, метаболизм углеводов). Его нужно рассматривать не как стереотипный синдром, имеющий только одну причину, а скорее как взаимосвязь различных клинических изменений. До настоящего времени оправдано существование двух основных гипотез: вопервых, липоатрофия и накопление жира не являются (или лишь частично являются) результатами единого патофизиологического процесса; во-вторых, эффекты НИОТ, ННИОТ и ИП характеризуются различной степенью выраженности, вероятно, они влияют друг на друга, но являются синергичными (Nolan 2001, Mallon 2003).

НИОТ и липодистрофия

На фоне приема НИОТ (чаще всего тимидиновых аналогов) доминирующим симптомом является потеря периферического подкожного жира. Увеличение количества абдоминального жира, напротив, выражено в значительной меньшей степени, чем при приеме ИП (Mallal 2000). В исследовании ACTG 5142 феномен потери как минимум 20% периферической жировой ткани изучался на примере 753 пациентов, получавших эфавиренз (+2 НИОТ), лопинавир/r (+2 НИОТ) или эфавиренз + лопинавир/r (Haubrich 2009). Была выявлена выраженная зависимость между приемом D4T и AZT и развитием периферической липоатрофии; тем не менее, по данным одновариантного анализа, потеря периферической жировой ткани наблюдалась у значительно меньшего количества пациентов, получавших лопинавир/r (17 %), по сравнению с пациентами, получавшими эфавиренз (32 %). У пациентов, получавших эфавиренз + лопинавир/r, частота была минимальной (9 %). Вопрос о независимом влиянии эфавиренза на развитие ранней формы липоатрофии и протективном влиянии лопинавира/r остается неизученным. Влияние НИОТ на метаболизм липидов, напротив, является относительно низким. Тем не менее, они могут благоприятствовать развитию инсулинорезистентности, вызывать легкое повышение уровня триглицеридов и ЛПНП, а также снижение уровня ЛПВП.

Вероятным объяснением феномена липодистрофических изменений является митохондриальная токсичность или так называемая «гипотеза pol-γ» (Brinkman 1999). Для поддержания биоэнергетических функций во всех метаболически активных клетках должен происходить непрерывный синтез митохондриальной (мт) ДНК при участии полимеразы-γ. Митохондриальная ДНК-полимераза-γ обладает как ДНК-, так и РНК-зависимой ДНК-полимеразной активностью. Последняя, вероятно, является мишенью для активности обратной транскриптазы ВИЧ, которая ингибируется под действием НИОТ. НИОТ-индуцированная митохондриальная дисфункция объясняется различными механизмами: конкурентным ингибированием с последующим истощением мтДНК, образованием мтДНК с разрывами цепей, изменением активности митохондриальных ферментов, разобщением процессов окислительного фосфорилирования и индукцией апоптоза. Считается достоверным, что эти механизмы также лежат в основе других побочных эффектов НИОТ, имеющих проявления со стороны других органов (к примеру, миопатия, гиперлактатемия, микровезикулярный стеатоз, стеатогепатит с лактацидозом). Все

вбольшей степени становится ясно, что здесь играют роль дополнительные факторы, поскольку потеря мтДНК и митохондриальная дисфункция в жировой ткани наблюдаются даже у пациентов, не получающих терапию (Garrabou 2011), а измерение содержания мтДНК

вкрови лишь в незначительной мере отражало изменения, происходящие в жировой ткани. Крайне вероятно вовлечение в процесс формирования липоатрофии дополнительных или

328 Антиретровирусная терапия (АРТ)

альтернативных механизмов, таких как, к примеру, нарушение генной регуляции митохондрий и адипоцитов (Mallon 2005).

Ингибиторы протеазы и липодистрофия

За метаболические изменения, наблюдаемые при синдроме липодистрофии, отвечают, в первую очередь, ИП. Они вызывают преимущественно повышение уровня триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПТГ), при сопутствующем повышении уровня ЛПНП. Это часто ведет к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. Результаты экспериментов In vitro свидетельствуют о том, что саквинавир, индинавир и ритонавир путем ингибирования функции протеасом человека вызывают деградацию аполипопротеина B (АпоB), что на фоне высокой плазменной концентрации жирных кислот приводит к потере АпоВ клетками (Liang 2001). Результаты изотопных исследований in vivo, свидетельствуют о том, что на фоне ИП происходит резко выраженное усиление обмена свободных жирных кислот с усилением липолиза и ограничением клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами, и хиломикронов (Sekhar 2002). Эти феномены указывают на нарушение инсулин-опосредованного постпрандиального метаболизма липидов, поскольку инсулин в норме усиливает поступление свободных жирных кислот и синтез триглицеридов, что приводит к торможению процесса окисления жиров в пользу окисления глюкозы и ингибированию липолиза. Тем не менее, не до конца выяснено, что является первичным: нарушение действия инсулина или нарушение липидного баланса. Достоверно известно, что липидные нарушения, особенно повышение уровня свободных кислот, могут в значительной мере влиять на периферическую инсулинорезистентность скелетной мышечной ткани (van der Valk 2001, Gan 2002, Meininger 2002, Torriani 2005). Многочисленные исследования in vitro показали, что почти все ИП могут напрямую приводить к инсулинорезистентности адипоцитов. Краткие курсы лечения в течение 4 недель и даже однократный прием индинавира у здоровых испытуемых приводил к острому снижению инсулинопосредованного поступления глюкозы в клетки – это так называемый «гиперинсулинемический эугликемический клэмп» (Noor 2001). Вероятным механизмом развития данного феномена является ингибирование молекулы-переносчика глюкозы (GLUT4) (Murata 2002, Noor 2002). При определенных обстоятельствах нарушение процесса высвобождения инсулина приводит к нарушению гомеостаза глюкозы (Koster 2003). Дополнительную роль в развитии липодистрофических изменений могут сыграть другие механизмы, к примеру, нарушение процесса фосфорилирования глюкозы (Behrens 2002). Периферическая инсулинорезистентность потенциально приводит к дополнительному повышению энергетических затрат в покое.

ВИЧ и факторы организма-хозяина

В многочисленных исследованиях были описаны дополнительные изменения, наблюдаемые у пациентов с синдромом липодистрофии, которые имеют потенциальное клиническое значение, но их точная причина не установлена (Addy 2003). Так в ряде исследований концентрации адипонектина и лептина (вещества, высвобождаемые из адипоцитов) коррелировали с показателями, отражающими патологическое перераспределение жира в организме и изменение метаболизма глюкозы и жиров. Гипоадипонектинемия и гиполептинемия являются характерными признаками липоатрофии. Гипоадипонектинемия могла бы быть первичным фактором развития липодистрофии и инсулинорезистентности. Кроме того, у пациентов с липодистрофией описаны изменения концентрации ФНО-α и экспрессии генов PPAR-7, ко-активатора-1 PPAR-7 (PGC-1), ИЛ-6 и CD45 как в крови, так и в жировой ткани (Kannisto 2003, Lihn 2003). Также, вероятно, играют роль факторы, влияющие на метаболизм лекарственных препаратов (Domingo 2011), генетическая предрасположенность, гормональные факторы и тип белков ВИЧ (Montes 2010, Pinti 2010, Wangsomboonsiri 2010, De Luca 2012, Diaz-Delfin 2012, Egana-Gorrono 2012, Gasparatto 2012).

Лечение побочных эффектов 329

Диагностика

Точки зрения по вопросам того, какие метаболические показатели должны измеряться, как часто это следует делать, и к каким последствиям это должно приводить, в настоящее время расходятся. Диагноз липодистрофии в повседневной клинической практике чаще всего базируется на симптомах и описаниях пациентов. Чем более выражены изменения, и чем быстрее они развиваются, тем проще поставить диагноз. Для врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-инфекции, этого часто достаточно, однако для планирования клинических исследований и интерпретации их результатов – недостаточно. Кроме того, синдром липодистрофии часто развивается незаметно.

Объективные методы, позволяющие достоверно поставить диагноз, отсутствуют: слишком значительны межиндивидуальные колебания «нормального» распределения периферической и центральной жировой ткани. Тем не менее, региональное распределение жировой ткани можно оценить методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA), КТ, МРТ или УЗИ. Эти методы позволяют выявить изменения в распределении жировой ткани в организме, в сравнении с контрольной группой, еще до развития клинических проявлений. Более простыми, но менее точными являются антропометрические методы, такие как измерение окружности талии или соотношения талия/бедра.

Визуализационные методики позволяют изучить сагиттальные срезы брюшной полости или конечностей, а также выполнить комплексную трехмерную реконструкцию. Тем не менее, эти методы часто недоступны, технически сложны и являются крайне дорогостоящими, поэтому их применение в рамках диагностики синдрома липодистрофии не стандартизировано. К примеру, метод DEXA показал свою полезность в отношении измерения содержания жира в конечностях в рамках эпидемиологических исследований, однако он не позволяет отличить подкожный жир от висцерального. Биоимпедансный анализ для диагностики патологического перераспределения жира также не подходит. Применение нескольких визуализационных методов в крупном международном исследовании позволило вывести диагностические критерии синдрома липодистрофии (Carr 2003). Тем не менее, данная модель целесообразна только для научных исследований (см. также информацию на сайте www.med.unsw.edu.au/nchecr). В современных исследованиях II и III фазы использование метода DEXA является стандартом для количественного измерения степени потери периферической жировой ткани (10% или 20%) и оценки «потенциала к развитию липоатрофии» на фоне АРТ.

До начала лечения должна проводиться предварительная оценка факторов сердечнососудистого риска, таких как курение, артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет. Также следует учитывать наследственный анамнез. Уровень триглицеридов и холестерина должен измеряться натощак (как минимум через 8 часов после последнего приема пищи). Выполнение данного анализа рекомендуется до начала АРТ и как минимум каждые 6 месяцев после начала АРТ. При стойкой гиперхолестеринемии требуется анализ на уровень ЛПНП и ЛПВП (www.eacs.eu).

Анализ на тощаковую гликемию должен быть рутинным обследованием для всех ВИЧинфицированных пациентов. Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) выполняется при подозрении на периферическую инсулинорезистентность, о которой могут свидетельствовать, к примеру, ожирение, развитие гестационного диабета на ранних сроках беременности или уровень глюкозы натощак от 110 до 126 мг/дл. Скрининговое обследование на HbAlc менее надежно, чем у серонегативных пациентов (Kim 2009, Eckhardt 2011). Диагноз сахарного диабета выставляется при тощаковой гликемии более 126 мг/дл, или при получении показателя гликемии более 200 мг/дл как натощак, так и не натощак, или получении показателя гликемии более 200 мг/дл через 2 часа после введения глюкозы в рамках ПГТТ. Также следует учитывать другие отягощающие факторы, такие как злоупотребление алкоголем, нарушения функции щитовидной железы, заболевания почек и

Лечение побочных эффектов 331

липидоснижающих препаратов. Она должна включать в себя, к примеру, снижение доли калорийности жиров в суточном рационе до 25-35 %, уменьшение потребления углеводов, особенно в вечерние часы. Желательно провести беседу о здоровом питании, особенно в случаях наличия экстремально высокой гипертриглицеридемии (> 1000 мг/дл). К дополнительным мероприятиям относится замена животных жиров на омега-3- ненасыщенные жирные кислоты, которые содержатся в жирной рыбе (De Truchis 2007), или ненасыщенные жирные кислоты, которые содержатся в оливковом масле. Регулярная физическая активность также оказывает благоприятное действие на уровень триглицеридов, инсулинорезистентность и патологическое перераспределение жира, поэтому данное лечебное мероприятие обязательно следует рекомендовать пациентам. Регулярные тренировки в комбинации с коррекцией питания у ВИЧ-инфицированных пациентов снижают уровень холестерина и триглицеридов на 11-18 % и 25 % соответственно (Barrios 2002, Driscoll 2004). Отказ ВИЧ-инфицированных пациентов от никотина также снижает сердечно-сосудистый риск (Petoumenos 2010).

Специфические мероприятия

Поскольку основной причиной метаболических побочных эффектов является применение ИП, напрашивается попытка замены их на альтернативные препараты. В действительности их замена на другие препараты различных классов применялась в некоторых так называемых «Исследованиях переключения», что приводило к улучшению (реже нормализации) сывороточной липидемии и/или инсулинорезистентности (см. часть Антиретровирусная терапия). Клинические липодистрофические изменения, напротив, чаще всего оставались без динамики или улучшались в незначительной степени даже через несколько месяцев (часто положительная динамика выявлялась только путем применения визуализационных методов исследования). Наиболее успешным вариантом кажется замена D4T на тенофовир или абакавир (Moyle 2006) или полная отмена НИОТ (Tebas 2009). Назначение уридина (НуклеомаксХ®) не оказывает благоприятного влияния на липоатрофию (McComsey 2010). Наиболее благоприятные эффекты в отношении гиперлипидемии и инсулинорезистентности наблюдались при переходе на невирапин или замене D4T. При выраженной гиперлипидемии также возможна замена препаратов в пределах класса ИП, к примеру, замена на атазанавир или дарунавир (Moebius 2005, Mallolas 2009). Также может рассматриваться замена на ингибитор интегразы или антагонист CCR5 (Srinivasa 2014).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) применяются у ВИЧ-инфицированных пациентов преимущественно при гиперхолестеринемии. Тем не менее, с учетом наличия общих с ИП путей метаболизма (участие фермента системы цитохрома P450 3A4) при выраженном повышении плазменной концентрации статинов могут наблюдаться неблагоприятные эффекты (повышение уровня печеночных и мышечных ферментов и т. д.). Имеются ограниченные данные о ежедневном приеме с осторожностью 10 мг аторвастатина (Сортис®), 20 мг правастатина (Правазин®) или 40 мг флувастатина (Локол®). Осторожное повышение дозы более эффективно, чем замена ИП (Calza 2005). Установлено, что ловастатин (Мевинакор®) и симвастатин (Зокор®) не должны применяться одновременно с ИП. Статины предлагается назначать при повышенном уровне ЛПНП или повышенном уровне не-ЛПНП и триглицеридов в пределах 200-500 мг/дл (Stein 2004). Они также оказывают умеренное воздействие на повышенный уровень триглицеридов и показаны к назначению при комбинированной гиперлипидемии. В одном из исследований было даже зарегистрировано благоприятное влияние правастатина на периферическую жировую ткань

(Mallon 2006).

Фибраты, эзетемиб или никотиновая кислота, согласно рекомендациям американских специализированных обществ (Stone 2014), должны применяться лишь в особых ситуациях ввиду риска нежелательных явлений. Мы не рекомендуем применение данных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофией.

332 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Метформин (Глюкофаж®, 2 x 500-1000 мг/сутки) применялся в двух исследованиях по изучению синдрома липодистрофии. Было выявлено его положительное влияние на инсулинорезистентность, кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению количества абдоминальной (а также подкожной) жировой ткани. В сочетании с физическими упражнениями прием метформина может приводить к обратному развитию жирового перерождения мышечной ткани (Driscoll 2004). Следует обратить внимание на взаимодействие между метформином и долутегравиром, которое может привести к повышению плазменной концентрации метформина (осторожность: при почечной недостаточности).

Тиазолидины, к примеру, розиглитазон (Авандиа®) или пиоглитазон (Актос®), не должны назначаться при липодистрофии. Розиглитазон уже отозван с рынка ввиду неблагоприятного соотношения рисков и пользы.

Рекомбинантный человеческий гормон роста (СТГ, к примеру, Серостим®, 4-6 мг/сутки п/к) изучался в ряде исследований по уменьшению степени выраженности висцерального ожирения на фоне терапии продолжительностью 8-12 недель. К сожалению, полученные эффекты не сохранялись после отмены препарата. Данные по поддерживающей терапии в низких дозах отсутствуют (Kotler 2004). Потенциальные побочные эффекты включают в себя артралгии, отеки, периферическую инсулинорезистентность и гипергликемию. В дополнительных исследованиях введение рекомбинантного «соматотропин-рилизинг- гормона» (Тесаморелин®) было эффективным и сопровождалось небольшим количеством побочных эффектов (Falutz 2007). Поскольку препараты СТГ крайне дорогие и не обеспечивают длительного эффекта, мы не советуем применять их по данному показанию, не соответствующему официально утвержденной инструкции.

Хирургические вмешательства (к примеру, липосакция) могут быть успешными при локальных подкожных жировых отложениях, тем не менее, нередко встречаются рецидивы и вторичные осложнения (Guaraldi 2011).

Пластические вмешательства по коррекции липоатрофии лица ранее выполнялись с использованием дорогостоящих инъекций полилактата, поливинил-геля или аутологичных жировых клеток (при их достаточном количестве) (Guaraldi 2005, Mest 2004, Casavantes 2004, Behrens 2008). В нескольких исследованиях, проведенных более чем на 200 пациентах, изучалось чаще всего 4-кратное введение поли-L-молочной кислоты (Нью-Филл®) при выраженной липоатрофии лица (Lafaurie 2005, Valantin 2003), после чего данное лекарственное вещество было зарегистрировано FDA в качестве препарата для лечения липоатрофии лица (под названием Скульптра®). В Германии может быть рассмотрено предложение о возмещении стоимости данного препарата через страховые компании. Однако последнее нельзя гарантировать. Согласно предшествующему опыту, этот метод представляется успешным вариантом лечения. Тем не менее, он должен применяться только опытными специалистами, чтобы избежать отрицательных долгосрочных результатов

(Loutfy 2011).

7.6 Другие проблемы различного характера

Неврологические побочные эффекты

Периферическая полинейропатия, вызванная так называемыми препаратами группы D, рассматривается в главе Нейромышечные заболевания. Информация, представленная в данном разделе, ограничена побочными эффектами со стороны центральной нервной системы.