ВИЧ-инфекция

6.7. Когда следует менять схему АРТ? 243

2008, Ribera 2008, Fisher 2010, McComsey 2011, Martinez 2012). Положительный эффект также был зарегистрирован при переключении с ABC+3TC на TDF+FTC (Behrens 2012, Campo 2013).

Впроведенном недавно двойном слепом рандомизированном исследовании ACTG A5206 были получены впечатляющие результаты: даже простое добавление тенофовира к текущей схеме АРТ способствовало улучшению липидного профиля, по сравнению с плацебо (Tungsiripat 2010). За счет чего развивается данный липидоснижающий эффект, по-прежнему неизвестно. В одном из ретроспективных исследований наряду с улучшением липидного профиля наблюдалось улучшение показателей печеночных проб (Schewe 2006).

Тем не менее, замену на тенофовир не стоит выполнять необдуманно, следует отметить, что подобная коррекция терапии может привести и к отрицательным эффектам. У пациентов, ранее не получавших лечение, в рандомизированных исследованиях наблюдалось, в том числе, уменьшение плотности костной ткани, более выраженное, чем при использовании других НИОТ (Martin 2009, Stellbrink 2010). Этот отрицательный эффект также наблюдался при переключении на тенофовир (McComsey 2011, Haskelberg 2012, Rasmussen 2012) и

постепенно исчезал при повторной замене тенофовира на ралтегравир (Bloch 2012). Также следует обратить внимание на потенциальную нефротоксичность тенофовира.

Замены на тенофовир-содержащие тройные нуклеозидные комбинации из вирусологических соображений следует избегать. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что после многолетнего подавления репликации вируса замена на подобные комбинации (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005) сопровождается высоким риском повторного повышения вирусной нагрузки. Барьер к развитию резистентности при этом является слишком низким, о чем свидетельствует представленный выше пример (Таблица 7.2.).

На практике замена ИП и/или D4T/AZT также часто выполняется из соображений долгосрочной токсичности, то же можно сказать о замене DDI. Эта тактика основана на результатах лабораторных исследований, которые свидетельствуют о различиях митохондриальной токсичности в клеточных культурах на фоне приема различных НИОТ. Также появляются критические отзывы и результаты рандомизированных исследований, свидетельствующие об обязательности замены эфавиренза (Achhra 2014).

Внастоящее время ученые обращают много внимания на методы упрощения терапии, в рамках которых разрабатывается возможность применения монотерапии или нуклеозидсберегающей терапии. Тем не менее, однозначных доказательств положительного клинического эффекта до сих пор не обнаружено. Таким образом, при отсутствии жалоб коррекция схемы лечения до монотерапии или нуклеозид-сберегающей терапии только на основании теоретических преимуществ едва ли оправдана. Далее будут обсуждаться актуальные данные по этой теме.

Коррекция до нуклеозид-сберегающей терапии

Нуклеозид-сберегающая терапия – это попытка полностью или частично (двухкомпонентная терапия) убрать НИОТ из антиретровирусной терапии. В последние годы нуклеозидсберегающая терапия усиленно изучается на примере пациентов, ранее получавших лечение и имеющих выраженное подавление репликации вируса до переключения на данную схему. Далее см. информацию об исследованиях по нуклеозид-сберегающей терапии, в том числе частично посвященных ее переносимости, проведенных на пациентах с вирусологической неудачей. При этом по комбинациям ИП+ННИОТ дополнительной информации получено не было, а в случае лопинавира/r в сочетании с эфавирензом или невирапином были получены противоречивые результаты, иногда даже наблюдалось увеличение количества нежелательных явлений и случаев вирусологических неудач (Fischl 2007, Tebas 2007+2009). Эти методы так и не были внедрены в практику.

ИП плюс ингибитор интегразы: В недавно проведенном исследовании NEAT у наивных пациентов была зарегистрирована высокая эффективность комбинации

244 Антиретровирусная терапия (АРТ)

дарунавир/r+ралтегравир (см. выше). Это говорит о том, что вопрос о применении подобных схем терапии также может рассматриваться у лиц, ранее получавших лечение и имеющих выраженное подавление репликации вируса. Тем не менее, данные по этому вопросу являются недостаточными и в значительной мере ограничены применением ралтегравира в качестве ингибитора интегразы. В большинстве неконтролируемых исследований по применению атазанавира или дарунавира/r в комбинации с ралтегравиром не было получено отрицательных сигналов в отношении подавления репликации вируса (Ruane 2009, Allavena 2009, Ripamonti 2009). В данный момент проводятся масштабные исследования. В исследовании KITE у 60 пациентов на фоне приема комбинации лопинавир/r + ралтегравир было зарегистрировано подавление репликации вируса, однако это сопровождалось выраженной гипертриглицеридемией. Неблагоприятное влияние данной комбинации на липидный профиль было также выявлено в исследовании SECOND-LINE, проведенном на пациентах ранее получавших лечение и перенесших вирусологическую неудачу (см. ниже), тем не менее, данный побочный эффект сопровождался благоприятной динамикой липодистрофии и плотности костной ткани (Martin 2013). В исследовании SPARE на фоне применения комбинации дарунавир/r + ралтегравир улучшения функции почек выявлено не было (Nishijima 2014). До настоящего времени остается неясным, улучшает ли эта стратегия долгосрочную переносимость АРТ. Положительного влияния на дислипидемию в каждом конкретном случае ожидать не следует.

ННИОТ плюс ингибитор интегразы (плюс, возможно, маравирок): В одном из небольших французских исследований, проведенном на 39 пациентах, была подтверждена (на первый взгляд, недостаточно достоверно) выдающаяся эффективность комбинации ралтегравир+невирапин. Все его участники ранее получали терапию в течение нескольких лет, при этом находились на стандартной невирапин-содержащей схеме АРТ на протяжении как минимум 6 месяцев и имели неопределяемую вирусную нагрузку. В ходе исследования проводилась ИП/r: частично – ралтегравиром, частично – TDF+FTC. На протяжении более чем 27 месяцев после переключения на двухкомпонентную терапию был зарегистрирован только один случай вирусологической неудачи (Reliquet 2014). Аналогичная картина наблюдалась в пилотном исследовании и в ретроспективном анализе, в которые были включены пациенты (25 пациентов и 91 пациент соответственно), получавшие ралтегравир+этравирин (Monteiro 2014, Calin 2013). Комбинация ННИОТ+ралтегравир с потенциальным дополнительным приемом маравирока до настоящего времени продолжает изучаться преимущественно в условиях резервной терапии. Имеющиеся данные относятся в основном к комбинации этравирин+ралтегравир+маравирок. В одном из итальянских исследований у 25/26 пациентов через 4 года терапии вирусная нагрузка сохранялась на неопределяемом уровне (Nozza 2014).

Нуклеозид-сберегающая терапия, не содержащая ИП, ННИОТ: Это экспериментальная комбинация; в недавно проведенном одногруппном пилотном исследовании ROCnRAL, в котором приняли участие 44 пациента с липодистрофией, было установлено, что ее эффективность может быть сомнительной (Katlama 2014). Медиана продолжительности АРТ в анамнезе у данных пациентов составила 15 лет, а медиана пребывания в статусе неопределяемой вирусной нагрузки составила более 5 лет. После переключения на «нуклеозид/ИП-сберегающую терапию», включавшую в себя ралтегравир+маравирок, терапевтическая неудача была зарегистрирована в общей сложности у 7 пациентов, у 3 из которых была выявлена резистентность к RAL, в связи с чем исследование было преждевременно прекращено. Результаты исследования ROCnRAL и опыт итальянских ученых (Nozza 2014), к сожалению, были категоричными, они свидетельствовали о том, что не все так хорошо, и даже при крайне длительном подавлении репликации вируса следует соблюдать осторожность. Проводимое в настоящее время исследование NNNB («NoNucNoBoost», «Без нуклеозидов и усиления») направлено на изучение вопроса о возможности применения подобной комбинации в отсутствии проблем резистентности и

6.7. Когда следует менять схему АРТ? 245

длительной терапии в анамнезе. В данном исследовании принимали участие наивные пациенты, которые изначально получали 4-компонентную терапию, включавшую в себя TDF+FTC+маравирок+ралтегравир, а после 24 недель лечения при выраженном подавлении репликации вируса были переключены на упрощенную терапию ралтегравир+маравирок. В пилотном исследовании 10/10 пациентов имели вирусную нагрузку менее 50 копий/мл до 48 недели, в последующем в данное исследование было дополнительно включено еще 30

пациентов (Cotte 2013).

Двухкомпонентная терапия, содержащая 3TC: Удивительно благоприятная картина,

наблюдаемая в исследовании GARDEL у наивных пациентов (см. выше), наблюдалась также у пациентов, ранее получавших лечение. В двух испанских исследованиях OLE и SALT приняли участие пациенты (239 и 286 пациентов соответственно), которые более 6 месяцев получали классическую АРТ на основе двух НИОТ и имели неопределяемую вирусную нагрузку. В ходе исследований пациенты были переключены на лопинавир/r+3TC/FTC или атазанавир/r+3TC или продолжали стандартную терапию, содержащую ИП/r + 2 НИОТ. После 48 недель лечения обе схемы двухкомпонентной терапии были признаны такими же эффективными, как комбинация, содержащая 2 НИОТ. При этом не наблюдалось учащения скачков вирусной нагрузки, однако улучшения переносимости также зарегистрировано не было (Gatell 2014, Perez-Molina 2014). В настоящее время компания AbbVie усиленно работает над созданием комбинированного препарата, содержащего 3TC. Факторы риска неудачи в лечении еще не разработаны с достаточной точностью, тем не менее, это необходимо, чтобы иметь возможность рекомендовать двухкомпонентную терапию для более широкого применения.

Вывод: У пациентов, ранее получавших лечение и имеющих выраженное подавление репликации вируса, предполагается наличие хорошей приверженности лечению и отсутствие проблемы резистентности. Но это же не все факторы! Таким образом, данная схема терапии не должна применяться вне рамок клинических исследований и без достаточных оснований. В течение первых нескольких месяцев рекомендуется тщательный мониторинг, направленный на максимально возможную минимизацию риска развития резистентности. К примеру, до сих пор отсутствуют доказательства того, что данная схема терапии уменьшает выраженность липодистрофии. В целом, общее состояние данных все еще является крайне сомнительным. В настоящее время лучшим вариантом считается двухкомпонентная терапия, включающая в себя усиленный ИП и 3TC.

6.7.3. Коррекция терапии при вирусологической неудаче в лечении

Коррекция терапии при вирусологической неудаче в лечении требует врачебной интуиции и решительности. А также опыта. Здесь можно совершить много ошибок. С одной стороны, при вирусологической неудаче, естественно, возникает угроза развития резистентности (если

ее еще нет), с другой стороны, для неопытного врача часто характерна тенденция к слишком быстрому переключению терапии, что не всегда является правильным решением. Часто пациент может запутаться в различных вариантах терапии. Если пациент по каким-либо причинам неправильно принимает АРП – при назначении новой терапии часто бывает то же самое. В таких случаях переключение терапии только порождает новые недоразумения и дальнейшую резистентность. Всегда важно объяснять скептически настроенным пациентам, когда и почему необходимо поменять лечение («Не должен ли я оставить какие-то препараты на потом?»).

Тем не менее, основное правило может быть следующим: при отсутствии подавления репликации вируса и/или повторном подъеме плазменной виремии схему АРТ следует менять немедленно, иначе при определенных обстоятельствах могут быть потеряны будущие терапевтические варианты. На недостаточное подавление репликации вируса или вирусологическую неудачу нужно ориентироваться в случаях отсутствия повторного

246 Антиретровирусная терапия (АРТ)

снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения. Проблема временной виремии (скачки вирусной нагрузки), которая обычно не требует коррекции терапии, рассмотрена в разделе «Принципы терапии».

Даже единичные мутации резистентности могут стать проблемой: так наличие мутации K65R, селекция которой часто происходит на фоне трехкомпонентной нуклеозидной терапии, содержащей тенофовир, а также абакавир, 3TC, FTC и DDI, оказывает значительное влияние на эффективность. Сохранение вирусной репликации при недостаточной плазменной концентрации препарата – это идеальная основа для развития резистентности. Таким образом, при однозначной вирусологической неудаче нельзя долго сомневаться: чем дольше мы ждем, тем будет сложнее. Отсутствие достаточного подавления репликации вируса означает повторное повышение вирусной нагрузки выше порога количественного определения, равного 50 копий/мл. Тем не менее, некоторые врачи предлагают занимать выжидательную позицию при наличии вирусной нагрузки, достигающей 500 или даже 1000 копий/мл, на протяжении нескольких месяцев. У пациентов с большим количеством вариантом последующего лечения и хорошей комплаентностью мы считаем подобное ожидание неоправданным, за некоторыми исключениями. Кроме того, слова пациента об отсутствии реальных жалоб часто не соответствуют действительности!

Очевидно, эти соображения не всегда играют роль в клинической практике: согласно результатам анализа, проведенного в Великобритании, 34 % из 694 пациентов более 6 месяцев получали вирусологически неэффективные комбинации. К факторам, ассоциированным с быстрой коррекцией терапии, можно отнести низкий уровень клеток CD4, высокую вирусную нагрузку и пожилой возраст (Lee 2008).

Тем не менее, если развивается значительная резистентность, и терапия «проваливается», то ситуация выглядит несколько иначе. Имеется совсем мало рандомизированных исследований, в которых изучался вопрос о том, когда должно выполняться переключение терапии при вирусологической неудаче – немедленно или через некоторое время. Первые результаты рандомизированных исследований имеют небольшое значение, но все же указывают на то, что в подобных случаях не следует ожидать слишком многого (Nasta 2006, Tenorio 2009). Ограничением подобных исследований является небольшое количество подобных случаев: совершенно очевидно, что трудно мотивировать пациентов и лечащих врачей на подобные стратегические исследования.

Как минимум при неудаче терапии на основе ИП есть несколько больше времени. В проспективной когорте John Hopkins среди пациентов с вирусологической неудачей связи

6.7. Когда следует менять схему АРТ? 247

между отсроченной модификацией АРТ и повышением смертности выявлено не было, как минимум у пациентов, получавших терапию на основе ИП (Petersen 2008). Так в исследовании TITAN количество приобретенных мутаций резистентности к ИП не влияло на успех терапии на основе дарунавира и лопинавира (De Meyer 2008).

При клинической (СПИД) или иммунологической (падение уровня CD4 или замедленный подъем) неудаче и снижении вирусной нагрузки менее 50 копий/мл успех переключения терапии является сомнительным. Некоторые комбинации, такие как тенофовир + DDI, в таких случаях скорее неблагоприятны в отношении восстановления иммунитета; при приеме подобных комбинаций следует провести коррекцию терапии. Также можно попытаться заменить AZT. Тем не менее, коррекция антиретровирусной терапии сама по себе едва ли может улучшить остальные иммунологические показатели.

Важно отметить, что при вирусологической неудаче должна быть точно проанализирована индивидуальная ситуация пациента. С этой целью следует задать следующие вопросы:

Почему вирусная нагрузка снова стала определяемой или все еще остается определяемой? Наличие вирусной нагрузки более 50 копий/мл необязательно означает развитие резистентности. Частой, если не самой частой причиной являются скачки вирусной нагрузки – временные подъемы вирусной нагрузки, которые чаще всего не имеют практического значения (см. подробное обсуждение в разделе Принципы терапии). Их амплитуда практически всегда лежит в диапазоне до 400 копий/мл. Мысли о переключении терапии должны возникать только после краткосрочного контроля (4 недели) и получения определяемых показателей вирусной нагрузки в дальнейшем. Но само собой разумеется, что при этом необходимо продолжать терапию: это позволит проверить потенциальную возможность падения плазменных концентраций препаратов (за ней необходимо следить!) ниже необходимого уровня. В свою очередь, это может иметь различные причины, такие как нарушение всасывания или слишком низкая дозировка (к примеру, у пациентов с большой массой тела, пациентов в тяжелом состоянии). Также важно учесть потенциальные взаимодействия с другими препаратами, принимаемыми одновременно.

Какова комплаентность пациента? Это играет решающую роль. Необходимо открыто обсудить потенциальные проблемы приема препаратов. Действительно ли пациент получает терапию ежедневно, как назначено врачом? Если нет, то в чем причина? Слишком много таблеток? Трудно соблюдать ограничения, связанные с приемом препаратов? Было бы лучше принимать препараты один раз в сутки? Есть ли другие причины (к примеру, депрессия)? Непонимание требований к приему препаратов? Многие пациенты даже после нескольких лет терапии не знают, какие именно препараты они принимают. В таких случаях ошибки неизбежны. Следует снова поговорить о плохой комплаентности как причине угрозы развития резистентности. При каждом повторном появлении определяемой вирусной нагрузки на фоне достаточной плазменной концентрации препаратов необходимо постоянное переключение терапии.

Насколько опасно оставлять текущую комбинацию препаратов? Терапия на основе ННИОТ крайне чувствительна, поскольку она характеризуется угрозой особенно быстрого развития перекрестной резистентности в пределах класса. Таким образом, быстрое переключение схемы терапии на основе ННИОТ еще важнее, чем терапии на основе препаратов других классов. Даже несколько дней или недель – это может быть слишком много! Возможность быстрого развития резистентности следует учитывать при приеме 3TC (и FTC), а также, вероятно, при приеме ингибитора интегразы ралтегравира. При использовании схемы терапии на основе ИП, не содержащей ННИОТ, у врача, вероятно, больше времени. Тем не менее, считается, что чем выше вирусная нагрузка на момент переключения, тем ниже надежды на успех – поэтому не нужно ждать слишком долго.

Какие возможности для переключения терапии имеются сейчас, и к каким последствиям могло бы привести их использование? Чем больше количество

248 Антиретровирусная терапия (АРТ)

потенциальных вариантов лечения и чем они проще, тем скорее их следует использовать. Частая оптимизация терапии возможна с относительно небольшим количеством издержек (к примеру, прием абакавира в комбинации с одним препаратом класса ННИОТ). В этих случаях решение о переключении или оптимизации терапии принять легче.

С другой стороны, у пациентов, получающих 3 НИОТ, при определенных обстоятельствах может быть целесообразным продолжать терапию даже при отсутствии полного подавления плазменной виремии. Часто повторных подъемов вирусной нагрузки выше исходного значения не наблюдается, а количество клеток CD4 остается стабильным или увеличивается. Некоторые эксперты поддерживают выжидательную тактику в подобных случаях. В случае с нуклеозидными аналогами следует учитывать возможность развития резистентности: прежде всего, необходимо сберечь для дальнейшей терапии ННИОТ, ИП и препараты новых классов.

Даже при уже имеющейся множественной резистентности, вероятно, можно сначала подождать (см. выше). Расходование новых классов лекарственных препаратов часто не имеет смысла, особенно при сохраняющейся некомплаентности. Таким образом, до переключения терапии всегда следует уточнить вопрос о том, готов ли пациент к оптимизации терапии или назначению новой терапии.

Вирусологическая неудача: О чем следует подумать до переключения терапии

Насколько чувствительна к развитию резистентности текущая схема терапии? На фоне приема ННИОТ, 3TC/FTC, ралтегравира, элвитегравира резистентность развивается относительно быстро, поэтому данная терапия требует частого переключения

Чем ниже вирусная нагрузка, тем более перспективным является переключение терапии

Но следует выяснить, имеет ли вообще место в данном случае вирусологическая неудача, которая представляет собой стойкий подъем вирусной нагрузки (или это «скачок» вирусной нагрузки?). Необходим краткосрочный контроль в течение 2-4 недель!

Есть ли другие причины для получения определяемой вирусной нагрузки? Нарушение всасывания?

Какие еще препараты пациент принимает с ведома/без ведома врача, осуществляющего лечение ВИЧ-инфекции? Все препараты должны быть зарегистрированы: как «лекарство от желудка, назначенное семейным врачом» (ИПП?), так и «растительный» препарат от «народного целителя»

Принимает ли пациент текущую АРТ правильно, или существует потенциальное недопонимание? Были ли перерывы в терапии?

О чем говорят плазменные концентрации препаратов? И вообще что говорит сам пациент?

Какие терапевтические возможности имеются в настоящее время? Что будет означать переключение терапии для пациента? Может ли пациент вообще начать новую схему терапии?

Есть ли какие-либо актуальные результаты анализа на резистентность? (если нет – выполнить анализ!)

При наличии мутаций резистентности к применяемым в настоящее время классам лекарственных средств возможна выжидательная тактика: пациента спокойно готовят к новой схеме терапии

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 249

6.8. Как можно изменить схему АРТ?

CHRISTIAN HOFFMANN

Переключение вследствие нежелательных явлений на фоне эффективной в остальном терапии чаще всего является достаточно простым. Подозрительный лекарственный препарат заменяется другим препаратом того же класса. Тяжелее, если препарат замены противопоказан из-за потенциальной токсичности, или есть основания полагать, что существует резистентность к нескольким препаратам. В сложных случаях, при наличии предшествующей терапии более 15 лет, решение может быть принято только в индивидуальном порядке. Опытные врачи должны обсуждать подобные случаи со своими коллегами. В связи с этим в некоторых медицинских центрах организованы «занятия по переключению терапии», на которых тяжелые клинические случаи обсуждаются в широком кругу вирусологов (которые чаще всего знают, какие препараты могли бы иметь смысл при особых видах резистентности) и врачей-клиницистов (которые чаще всего знают, какая терапия не имеет смысла для пациентов).

В данном разделе обсуждаются две основные ситуации: переключение при вирусологической неудаче и переключение с целью упрощения АРТ. Переключение терапии на основании нежелательных явлений обсуждается в предыдущем разделе.

Переключение при вирусологической неудаче

При этом имеют принципиальное значение те же условия, что и при первичной терапии. Следует учитывать комплаентность, требования к приему препарата, сопутствующие заболевания и сопутствующий прием лекарственных препаратов/лекарственные взаимодействия. Кроме того, решающую роль играет предшествующая терапия и потенциально существующая резистентность.

Выполнение анализа на наличие резистентности желательно при каждом переключении терапии на фоне вирусологической неудачи, кроме того, желательно учитывать возможность возмещения стоимости препаратов медицинской страховкой, однако это не всегда практически осуществимо. В связи с этим полезно знать основные мутации резистентности, в частности, к нуклеозидным аналогам (Таблица 8.1).

Таблица 8.1: Ожидаемая резистентность на фоне приема различных базовых комбинаций на основе НИОТ

Переключение терапии при вирусологической неудаче основано на принципе «чем быстрее, тем лучше». Нельзя оставлять вирусу время для генерирования новых мутаций резистентности. Чем дольше ждать, тем сложнее будет резистентность данного штамма (Wallis 2010). Второй принцип звучит следующим образом: «чем больше заменено препаратов в схеме АРТ, чем выше вероятность того, что новая терапия будет достаточной. Опорные данные, которые могли бы учитываться при отсутствии данных о резистентности, представлены в Таблице 8.2.

250 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Вирусологическая неудача терапии на основе ННИОТ: Перекрестная резистентность наиболее характерна для невирапина и эфавиренза, причем в данном случае развитие резистентности происходит крайне быстро. Это также относится к рилпивирину, который относительно восприимчив к развитию резистентности при высокой вирусной нагрузке. Продолжение приема ННИОТ при наличии резистентности не дает эффекта, поскольку не влияет на репликационную способность вирусов. Более того: поскольку совокупная резистентность к ННИОТ влияет также на эффективность этравирина, относящегося к ННИОТ второго поколения, прием данных препаратов должен быть исключен. Если позволяет профиль резистентности, следует быстро выполнить переключение на зарегистрированную комбинацию с усиленным ИП. Подобное действие на эффективность этравирина при неудаче в лечении на фоне приема невирапина, по-видимому, сохраняется дольше, чем на фоне приема эфавиренза (Cozzi-Lepri 2011). Рилпивирин также показал свою эффективность in vivo в небольшой серии клинических случаев носительства изолированной мутации K103N (Rokx 2014).

У всех пациентов с длительной предшествующей терапией на основе НИОТ и ННИОТ должны назначаться усиленные ИП. Как было установлено в недавно проведенном крупном рандомизированном исследовании SECOND-LINE (2013), они не должны комбинироваться с НИОТ, но могут комбинироваться с ралтегравиром. В ходе данного исследования комбинация лопинавира/r с ралтегравиром была признана абсолютно эквивалентной стандартной терапии на основе ИП/r.

Самое крупное на настоящий момент исследование по изучению неудач на фоне терапии ННИОТ было проведено в странах Африки, расположенных южнее Сахары (Paton 2014). В трехгрупповом рандомизированном исследовании EARNEST приняли участие 1277 пациентов, которые получали либо стандартную схему терапии на основе ИП/r (лопинавир/r + 2-3 ранее применявшихся НИОТ = стандартная группа), либо схему ИП/r + ралтегравир (чаще всего лопинавир/r, но также и дарунавир/r = нуклеозид-сберегающая группа), либо монотерапию ИП/r после 12 недель индукционной терапии в комбинации с ралтегравиром (= группа монотерапии). Количество пациентов с вирусной нагрузкой менее 400 копий/мл через 96 недель составило около 86 % в стандартной группе, около 86 % в нуклеозид-сберегающей группе и около 61 % в группе монотерапии. В отношении первичной конечной точки, в качестве которой по прагматическим соображениям был выбран «хороший клинический контроль ВИЧ-инфекции» (отсутствие СПИДа или летального исхода, отсутствие снижения уровня CD4 менее 200 клеток/мкл, отсутствие повышения вирусной нагрузки более 10 000 копий/мл), группа монотерапии показала плохой результат (частота достижения первичной конечной точки – 55 %, в то время как в двух других группах – 60 % и 64 % соответственно). Даже в отсутствии обязательного переноса данных результатов на европейскую популяцию они свидетельствуют о том, что применение нуклеозид-сберегающей терапии и монотерапии в качестве альтернативы при вирусологической неудаче (потенциально обусловленной низкой приверженностью лечению) не является хорошей идеей. Монотерапия ИП, которая могла бы рассматриваться в качестве потенциального варианта лечения при подавлении репликации вируса (см. ниже), показала неутешительные результаты уже в следующем исследовании (Bunupuradah 2013).

Вирусологическая неудача терапии на основе ИП/r: Для ИП также характерна значимая перекрестная резистентность. Препараты первого поколения, такие как саквинавир или индинавир, при неэффективности могут быть заменены на лопинавир/r или дарунавир/r. При неудаче на фоне последующей терапии следует переключить ее на ингибиторы интегразы. Тем не менее, ввиду высокого барьера к развитию резистентности у лопинавира/r и дарунавира/r переключение АРТ не всегда должно осуществляться немедленно. Низкий уровень виремии на фоне приема ИП наблюдается нередко и не всегда свидетельствует о неудаче в лечении. Даже при наличии мутации резистентности к НИОТ M184V АРТ может быть продолжена. Действие полностью эффективного усиленного ИП, достаточного для вирусологического успеха, при продолжении приема цитидиновых аналогов 3TC или FTC

6.8. Как можно изменить схему АРТ? 251

консервирует мутацию M184V, оказывая влияние на репликационную способность вируса (Hull 2009). Тем не менее, если еще имеются в наличии другие достаточно активные препараты, может также считаться целесообразным полный отказ от НИОТ (Tashima 2013).

Таблица 8.2: Потенциальное переключение первичной терапии при отсутствии сведений о лекарственной резистентности*

* В каждом конкретном случае могут быть целесообразны другие варианты переключения терапии или выжидательная тактика. Информацию о тактике лечения при сложном профиле резистентности см. также в разделе «Резервная терапия».

При однозначной неудаче схемы терапии на основе ИП (повторный подъем виремии более 200 копий/мл, выявление резистентности), как правило, необходимо переключение на схему терапии, содержащую ингибитор интегразы. Назначение нового ННИОТ при продолжении приема НИОТ само по себе часто не ведет к неудаче в лечении (Abgrall 2007, Khaykin 2008).

Ралтегравир и элвитегравир/c были признаны абсолютно эквивалентными у пациентов с вирусологической неудачей (чаще наблюдается на фоне терапии на основе ИП). В двойном слепом рандомизированном исследовании 145 после 96 недель терапии частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 45 % и 48 % соответственно (все пациенты дополнительно получали один активный ИП/r и третий препарат) (Elion 2013). В двойном слепом исследовании с похожим дизайном SAILING, в котором принимали участие преимущественно пациенты, ранее получавшие ИП (n=715), долутегравир был даже эффективнее, чем ралтегравир (Cahn 2013). Частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл после 48 недель терапии составила 71 % и 64 % соответственно, при этом на фоне приема долутегравира было зарегистрировано значительно меньше мутаций резистентности. Существующие данные указывают на то, что в настоящее время этот препарат является оптимальным при неудаче терапии на основе ИП. Также получены впечатляющие данные по поводу резервной терапии (см. следующий раздел).

Вирусологическая неудача на фоне приема ингибиторов интегразы: До настоящего времени этот результат является редким, в рамках первичной терапии его ожидаемая частота составляет около 1 %. Чтобы не растратить потенциал всего класса препаратов, необходимо проводить замену быстро! При наличии изолированной и ограниченной резистентности к ингибиторам интегразы на фоне приема элвитегравира или ралтегравира можно назначить долутегравир в высоких дозах (см. главу, посвященную резервной терапии). При одновременной резистентности к НИОТ или комплексной резистентности к ингибиторам интегразы должна выполняться замена на ИП/r-содержащую схему терапии. Назначение ННИОТ при одновременной резистентности к НИОТ является потенциально вредным.

Переключение с целью упрощения терапии – функционирующая «поддерживающая терапия»?

Можно ли лечить ВИЧ-инфекцию аналогично, к примеру, микобактериальной инфекции, т.е. проводить интенсивный цикл индукционной терапии с последующей менее токсичной (и более дешевой) поддерживающей терапией? Результаты ранних рандомизированных исследований (Trilege, ADAM, ACTG 343) были неутешительными: поддерживающая терапия ВИЧ-инфекции была признана невозможной. Разумеется, при этом применялись

252 Антиретровирусная терапия (АРТ)

устаревшие препараты, такие как саквинавир, индинавир или нелфинавир (Havlir 1998, Reijers 1998, Flander 2002).

В последние годы отрицательное представление о поддерживающей терапии было несколько скорректировано при появлении препаратов с высоким барьером к развитию резистентности. Рандомизированные исследования проводились в основном по лопинавиру/r и дарунавиру/r, частично – по атазанавиру/r (Tabelle 8.3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в большинстве случаев при замене на монотерапию ИП/r подавление репликации вируса сохраняется. В исследовании OK04 (период наблюдения достигал 4 лет) применение лопинавира/r даже могло приводить к уменьшению выраженности липоатрофии (Cameron 2007, Pulido 2008). Тем не менее, в другом исследовании было установлено отсутствие эффекта в отношении липоатрофии (Bernadino 2013). В исследовании MONARK при переключении на монотерапию дарунавиром/r наблюдалось увеличение плотности костной ткани (Guarladi 2014). Также была признана потенциальная целесообразность монотерапии лопинавиром/r до и во время терапии HCV-инфекции (Hasson 2013). Тем не менее, у некоторых пациентов на фоне приема лопинавира/r наблюдался низкий уровень виремии, особенно при низком уровне CD4 и низкой комплаентности, что можно считать ожидаемым (Campo 2007, Pulido 2008, Gutmann 2010). Аналогичная картина наблюдалась у наивных пациентов (см. выше).

Также были опубликованы результаты двух крупных рандомизированных исследований по дарунавиру MONET и MONOI, имеющих практически идентичный дизайн (Clumeck 2011, Valantin 2012). В исследовании MONET после 96 недель лечения не было получено четких признаков отсутствия превосходства комбинированной терапии над монотерапией, по меньшей мере, в отношении анализа первичной конечной точки (Clumeck 2011). После 96 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки ниже порога количественного определения (50 копий/мл) составила 82 % в стандартной группе и 78 % в группе монотерапии дарунавиром. После 144 недель лечения показатель межгрупповых различий увеличился с 4 % до 6 % (Arribas 2012). Если коррекция терапия была успешной в вирусологическом отношении и не расценивалась как неудача, различия нивелировались. Потенциальной причиной данных различий была более низкая приверженность лечению в группе монотерапии (кроме того, в ней было значительно больше пациентов с HCVкоинфекцией). В исследовании MONOI после 96 недель лечения транзиторная виремия в группе монотерапии встречалась чаще, длительный вирусологический контроль со стойким снижением вирусной нагрузки менее 50 копий/мл без скачков наблюдался у 59 % и 70 % соответственно (Valantin 2012). К факторам неудачи в лечении относились высокое содержание провирусной ДНК (Marcelin 2011), небольшая продолжительность предшествующей терапии и снижение комплаентности (Lambert-Niclot 2011). Случаев развития резистентности к дарунавиру не было зарегистрировано ни в исследовании

MONET, ни в исследовании MONOI (Lambert-Niclot 2012, Pulido 2012). Потенциальная плазменная концентрация дарунавира в отсутствии НИОТ была несколько снижена (Garvey 2010). В исследовании MONOI у нескольких пациентов наблюдалось уменьшение выраженности липоатрофии (Valantin 2012).

Таблица 8.3: Рандомизированные исследования по переключению на поддерживающую монотерапию ИП/r