ВИЧ-инфекция

6.10. Когда можно прекращать АРТ? 273

6.10. Когда можно прекращать АРТ?

Обзор информации о прерывании лечения

CHRISTIAN HOFFMANN

Перерывы в лечении не являются чем-то необычным. Данное понятие существует в антиретровирусной терапии, независимо от того, согласен с этим врач или нет. В объединенной когорте АРТ (21801 пациент, 18 когорт Европы/Северной Америки, 20022009 гг.) вероятность прерывания терапии через 3 года после ее начала составила около 12 % (Abgrall 2012). Вероятность прерывания лечения среди пациентов с наркотической зависимостью приблизительно в 3 раза выше. Также часто прерывают лечение молодые пациенты (до 30 лет). При этом часто выявляются проблемы приверженности лечению. В данной главе представлен обзор современной информации, касающейся вопроса прерывания лечения у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией. Что касается прерывания лечения у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, см. главу Острая ВИЧ-1-инфекция.

Вирусная нагрузка и уровень клеток CD4 во время перерывов в лечении

Практически у всех пациентов, прекративших терапию, уже в течение нескольких недель происходит повторный подъем вирусной нагрузки («рецидив»), даже если на протяжении нескольких лет до этого она сохранялась на неопределяемом уровне. Чаще всего вирусная нагрузка становится определяемой уже через 10-20 дней, каждые 1,6-2,0 дня содержание вируса в крови удваивается (Chun 1999, Davey 1999, Harrigan 1999). Поскольку параллельно происходит увеличение содержания вируса в отдельных органах и тканях, таких как ЦНС, а также в сперме и вагинальном секрете (Garcia 1999), уже через несколько недель вирус определяется в сперме (Ananworanich 2011). В связи с этим пациент должен быть предупрежден о повышении риска передачи инфекции во время перерывов в лечении (Burman 2008): подобные случаи уже описаны (Bernasconi 2001). Также потенциально повышается риск передачи инфекции от матери к плоду, даже если АРТ была прервана только в первом триместре (Galli 2009).

Рецидив на фоне перерыва в лечении часто характеризуется избыточным подъемом вирусной нагрузки (De Jong 1997), и только через несколько недель вирусная нагрузка снижается до прежнего уровня, наблюдаемого до лечения (Hatano 2000). Очевидно, что данное количество вируса выходит в кровь не из латентных резервуаров – должны существовать другие клеточные популяции, из которых происходит столь быстрая продукция вирусных частиц (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001). Перерывы в лечении могут привести к значительным иммунологическим последствиям. При этом уровень клеток CD4 уже в течение короткого времени часто снижается до наблюдаемого в начале лечения. Так организм сдает вирусу позиции, с таким трудом отвоеванные под действием АРТ. Снижение носит двухфазный характер, в первые месяцы после прекращения терапии уровень CD4 падает особенно сильно

(Fagard 2005, Wit 2005, Skiest 2006). Количество клеток CD4, потерянных в течение нескольких недель, может составлять 200-300 клеток/мкл, однако амплитуда снижения в значительной мере варьирует. Чем выше количество клеток CD4 и чем быстрее оно возрастало на фоне начала АРТ, тем быстрее оно будет снижаться во время перерыва в лечении (Tebas 2002). К другим значимым факторам относятся такие, как минимальный уровень CD4, размеры тимуса и возраст пациента. Чем ниже минимальный уровень, меньше размеры тимуса и больше возраст пациента, тем быстрее будет снижаться количество клеток

CD4 (Maggiolo 2004, Molina 2006, Skiest 2006, Touloumi 2006). Также выявлена связь с уровнем провирусной ДНК перед прерыванием терапии (Piketty 2010).

274 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Уровень клеток CD4, снижающийся во время перерыва в лечении, не может восстановиться так же быстро. В одном из проспективных исследований были выявлены значительные неблагоприятные последствия перерыва в лечении. После 18-месячного наблюдения за пациентами, прервавшими АРТ, было установлено, что уровень CD4 у них был на 120 клеток/мкл ниже, чем в соответствующей группе, продолжавшей терапию (Wolf 2005). Аналогичная картина наблюдалась в других исследованиях (Kaufmann 2011), в том числе в исследовании SMART (см. ниже). Следующие примеры показывают, что неблагоприятные последствия перерыва в лечении могут сохраняться в течение длительного времени.

Рисунок 1: Динамика уровня клеток CD4 и вирусной нагрузки у двух пациентов с бессимптомным течением заболевания (слева – АРТ начата на стадии острой ВИЧ-инфекции, справа – на стадии хронической инфекции), делавших перерывы в лечении на протяжении нескольких лет. Темная линия соответствует абсолютному количеству клеток CD4/мкл (первичная ось слева), пунктирная линия соответствует вирусной нагрузке в копиях РНК/мл (вторичная ось справа, логарифмическая форма представления данных). В обоих случаях, несмотря на многолетнее подавление репликации вируса, количество клеток CD4 вновь снизилось до прежнего уровня. У обоих пациентов был достигнут уровень «плато», который был значительно ниже исходного уровня.

Опасности: резистентность, клинические проблемы, СПИД

Вирусной резистентности теоретически следует опасаться во всех случаях, когда при недостаточных плазменных концентрациях препаратов происходит вирусная репликация, в результате чего запускается процесс селекции, в котором резистентные мутанты приобретают преимущества по сравнению с диким типом. Таким образом, риск развития резистентности существует как в фазе вымывания препарата (когда концентрация в крови уже низкая, репликация возрастает), так и при возобновлении терапии (сохранение репликации, несмотря на создание достаточной плазменной концентрации препаратов). Повидимому, при единичных перерывах в лечении вероятность развития резистентности не особенно высока, о чем свидетельствуют результаты небольшого французского исследования COMET, полученные уже в 1999 году (Neumann 1999). Тем не менее, никто не может сказать, могут ли в каждом конкретном случае перерыва в лечении сформироваться резистентные изоляты, которым нужно совсем немного времени, чтобы вытеснить вирус дикого типа. Математическая модель свидетельствует о том, что теоретический риск как минимум не является низким, особенно при высоких значениях вирусной нагрузки (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000).

При повторных перерывах в лечении риск развития резистентности повышается. По данным нескольких исследований чаще всего развивается резистентность к ННИОТ или 3TC (Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002, Ruiz 2007). Особенно высокий риск характерен для пациентов, отменяющих терапию систематически, с определенными интервалами (см. ниже). В Таблице 10.1 описан случай пациентки, которая каждый раз отменяла терапию при

6.10. Когда можно прекращать АРТ? 275

достижении хорошего самочувствия. По-видимому, именно многократные, систематические перерывы в АРТ привели к развитию резистентности.

Подъем вирусной нагрузки может клинически проявляться как ретровирусный синдром. Его симптомы сходны с острой ВИЧ-инфекцией: увеличение лимфоузлов, лихорадка, общая слабость, недомогание (Colven 2000, Zeller 2001). С частотой до 25% случаев регистрируется тромбоцитопения, преимущественно у пациентов, ранее имевших снижение уровня тромбоцитов или другой соответствующий анамнез (Ananworanich 2003, Bouldouyre 2009). Таким образом, никогда нельзя упускать из виду результаты общего анализа крови, особенно у пациентов, ранее имевших тромбоцитопению.

Таблица 10.1: Пример формирования резистентности при повторных перерывах в лечении*

*При первом перерыве в лечении у пациентки развился гипертиреоз аутоиммунной этиологии, возобновление терапии привело к анемии, в связи с чем АРТ вновь была прекращена. Впоследствии были выявлены признаки резистентности к ННИОТ и 3TC. Феномен аутоиммунных нарушений, зарегистрированный у этой пациентки, до настоящего времени не описан.

Наконец, следует обратить внимание на коинфекцию вирусом гепатита В. Прекращение HBV-активной терапии, содержащей 3TC, FTC или тенофовир, может иногда угрожать жизни пациента, поскольку приводит к рецидиву HBV-инфекции с фульминантным течением гепатита (Sellier 2004, Dore 2010). В случае с этими пациентами можно посоветовать только особенно тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов (на начальном этапе – как минимум каждые 2 недели).

При единичных перерывах в лечении и умеренном иммунодефиците риск развития СПИДа может быть низким. В швейцарской когорте повышения риска прогрессирования заболевания выявлено не было (Taffe 2002). Согласно нашим собственным наблюдениям, у 133 пациентов, прервавших лечение, риск развития СПИДа через 24 месяца не повышался, по сравнению с 266 пациентами соответствующей контрольной группы (Wolf 2005). Тем не менее, следует отметить, что практически у всех участников данного исследования наблюдалось изначально хорошее состояние иммунной системы. При тяжелом иммунодефиците риск, вероятно, повышался (Deeks 2001, Lawrence 2003). Рандомизированное исследование CPRC064, проведенное на 270 пациентах, являющихся носителями МЛУ-вирусов и в большинстве случаев имеющих выраженный иммунодефицит (медиана уровня CD4 144 клеток/мкл), было преждевременно прекращено в связи с выявленным повышением риска у пациентов, делавших 4-месячный перерыв в лечении до начала резервной терапии, по сравнению с пациентами, не делавшими перерыва в лечении (Lawrence 2003). В опытной группе, делавшей перерыв в лечении, было зарегистрировано больше случаев СПИД-ассоциированных заболеваний, чем в контрольной группе. Согласно данным многовариантного анализа, решающую роль играло количество клеток CD4 на момент перерыва в лечении. Чем оно ниже, тем выше риск. Результаты этого исследования подтверждают, что у пациентов с тяжелой иммуносупрессией перерыв в лечении на несколько месяцев несет угрозу развития СПИДа. Новые данные исследования SMART

276 Антиретровирусная терапия (АРТ)

свидетельствуют о том, что перерыв в лечении иногда может приводить к развитию СПИДа даже при высоких значениях CD4 (см. ниже).

Перерывы в лечении на основании иммунологических соображений: сегодня не применяются

Пожалуй, нет ВИЧ-инфицированного пациента, который был бы так знаменит, как мужчина с острой ВИЧ-инфекцией, который несколько лет назад начал АРТ (DDI, индинавир и гидроксимочевина) в берлинской специализированной клинике. Изначально вирусная нагрузка составляла около 80 000 копий/мл, вскоре она снизилась ниже порога количественного определения. После двух коротких перерывов в лечении через 176 дней АРТ была полностью прекращена. Удивительным является следующий факт: даже без АРТ уровень плазменный виремии до настоящего времени (прошло уже более 5 лет) остается неопределяемым. Несмотря на то, что в лимфоузлах пациента обнаруживается остаточное содержание вируса (таким образом, нельзя говорить об эрадикации инфекции), иммунная система пациента, известного в широких кругах специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz 1999), очевидно, оказалась в состоянии обеспечить длительный контроль инфекции. Но почему? Дело в раннем начале терапии, приеме гидроксимочевины или даже в прерываниях терапии? Никто до сегодняшнего дня не знает ответа. По-видимому, гидроксимочевина и перерывы в лечении тут ни при чем (Bloch 2006), а роль скорее играют индивидуальные особенности организма пациента, оказывающие благоприятное влияние на течение заболевания и не зависящие от АРТ, перерывов в лечении и приема гидроксимочевины, которые до сегодняшнего дня не изучены. В то время как при острой ВИЧ-инфекции предпринимаются попытки путем перерывов в лечении улучшить ВИЧ-специфический иммунный ответ и течение заболевания («эндогенная вакцинация»), установлено, что аналогичные попытки при хронической ВИЧ-инфекции не имеют смысла. На основании многообещающих результатов пилотных исследований, в которых после каждого перерыва действительно наблюдалось удлинение интервала до вирусологического рецидива или снижение скорости повторного подъема вирусной нагрузки, параллельно с нарастанием ВИЧ-специфического иммунного ответа (Ortiz 1999, Haslett 2000, Lori 2000, Garcia 2001), было, наконец, проведено испанско-швейцарское исследование SSITT. В нем проводился следующий эксперимент: 133 пациента принимали АРТ в форме четырех 10-недельных циклов (8 недель АРТ, 2 недели перерыв) (Oxenius 2002). После этого АРТ была полностью прекращена. Успехом лечения считалось достижение вирусной нагрузки менее 5000 копий/мл через 52 недели отсутствия АРТ. Это было зарегистрировано у 21/99 пациентов, пять из которых, тем не менее, уже имели низкую вирусную нагрузку до начала АРТ. Скажем даже больше: ни у одного из 32 пациентов, имевших до начала АРТ вирусную нагрузку более 60 000 копий/мл, не было достигнуто снижение вирусной нагрузки менее 5000 копий/мл. Лишь у крайне небольшого количества пациентов наблюдалось снижение установочной точки вирусной нагрузки, несмотря на повторные СПТ (у большинства из них вирусная нагрузка и ранее была низкой). Таким образом, улучшение ВИЧ-специфического иммунного ответа при хронической инфекции было признано маловероятным. Прерывание лечение по иммунологическим соображениям в настоящее время не считается оправданным. Кроме того, предпринимались попытки увеличения продолжительности перерывов в лечении при использовании иммуномодулирующих препаратов, таких как гидроксимочевина

(Foli 2004), микофенолат (Garcia 2004), стероиды (Ulmer 2005) или интерлейкин-2 (Henry 2006, Kilby 2006, Angus 2008). Тем не менее, эти методики все еще остаются экспериментальными, а их положительный эффект является сомнительным. Также предпринимаются попытки использования перерывов в лечении с целью закрепления эффекта терапевтической вакцинации (Harrer 2005, Jacobson 2006, Goujard 2007, Harrer 2008).

6.10. Когда можно прекращать АРТ? 277

Перерывы в лечении как стратегия борьбы с мультирезистентными вирусами: сегодня не применяется

У большинства пациентов, являющихся носителями МЛУ-вирусов, перерыв в лечении приводит к потере резистентности и постепенной замене резистентного вируса на вирус дикого типа («сдвиг»). В связи с этим выполнение анализа на резистентность во время перерывов в лечении часто не имеет смысла, поскольку уже через 2 недели начинается элиминация из крови вирусов, имеющих мутации резистентности (Devereux 1999). У пациентов со слабовыраженной иммуносупрессией сдвиг происходит чаще и быстрее, у пациентов с прогрессирующей инфекцией, длительно получавших лечение, этот процесс занимает более длительное время (Miller 2000, Izopet 2000). Иногда признаки «сдвига» отсутствуют даже после длительного перерыва в лечении (Halfon 2005). Если «сдвиг» становится заметным, то первыми исчезают мутации резистентности к ИП. Процесс исчезновения мутаций резистентности к ННИОТ занимает больше времени, поскольку они практически не влияют на способность вируса к репликации (Deeks 2001, Birk 2001). Нужно исходить из того, что вирус дикого типа вытесняет резистентные мутантные формы. Резистентный вирус во время перерывов в лечении сохраняется в небольших количествах, которые можно обнаружить только методом ПЦР (Izopet 2000), а при возобновлении терапии резистентные штаммы вновь быстро начинают доминировать (Delaugerre 2001). Зарегистрированы лишь единичные случаи «вымывания» резистентности. Это произошло с пациентом из Эрлангена (Walter 2002), который не смог достичь достаточного подавления репликации вируса, несмотря на интенсивную АРТ, вследствие чего полностью прекратил терапию. Во время 7-месячного перерыва в лечении произошел постепенный сдвиг в сторону дикого типа, вследствие чего при возобновлении АРТ (которая, согласно результатам предшествующих анализов на резистентность, была неэффективной) было достигнуто многолетнее подавление репликации вируса.

Может ли перерыв до начала резервной терапии повысить эффективность лечения у носителей мультирезистентных вирусов? Несмотря на то, что в двух ранних исследованиях были установлены преимущества данного метода (Miller 2000, Katlama 2004), в настоящее время результаты подавляющего количества исследований свидетельствуют в пользу отсутствия каких-либо вирусологических преимуществ и даже говорят о частичном повышении риска развития СПИДа (Lawrence 2003+2006, Ruiz 2003, Ghosn 2005, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodny 2011). Сомнений не осталось: ввиду повышения риска развития СПИДа и в высшей степени спорного положительного эффекта использование перерывов в лечении в рамках стратегии резервной терапии было признано неоправданным.

Перерывы в лечении с целью снижения токсичности: эффект сомнителен

АРТ характеризуется наличием побочных эффектов. Можно ли их «сэкономить» путем перерывов в лечении? Несмотря на то, что повышенные показатели трансаминаз или липидов могут относительно быстро снижаться после прекращения терапии (Hatano 2000, Wolf 2005), остается открытым вопрос о том, сопровождается ли это значимым снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании SMART (см. ниже) риск сердечнососудистых и метаболических осложнений во время СПТ был даже повышенным, кроме того, в отличие от других исследований, не было выявлено значимого улучшения липидного профиля (Lampe 2010). В исследовании SMART и других исследованиях во время перерывов в лечении регистрировалось повышение биомаркеров сердечно-сосудистого риска (Baker 2011, Olmo 2012). В настоящее время возможность благоприятного влияния перерывов в лечении на профиль сердечно-сосудистого риска является крайне сомнительной – более вероятен отрицательный эффект.

278 Антиретровирусная терапия (АРТ)

А как насчет липодистрофии и митохондриальной токсичности? В ряде исследований было установлено, что во время перерывов в лечении может происходить регенерация митохондриальной ДНК (Cote 2002, Mussini 2005, Kim 2007), тем не менее, для этого требуется несколько месяцев. В других исследованиях, напротив, данного эффекта не наблюдалось (Negredo 2006). Факт уменьшения выраженности клинических проявлений липодистрофии также не подтвержден. По-видимому, короткие перерывы в лечении не вызывают морфологических изменений (Hatano 2000). В другом исследовании, напротив, было выявлено улучшение показателей функции жировой ткани после 6 месяцев перерыва в лечении, тем не менее, благоприятные макроскопические изменения при этом отсутствовали (Kim 2007). В подисследовании, являющемся частью крупнейшего на сегодняшний момент исследования SMART (см. ниже), перерыв в лечении под контролем уровня CD4 характеризовался умеренным положительным влиянием на периферическую жировую ткань и липидный профиль (Martinez 2010). В другом исследовании было зарегистрировано в некоторой мере более выраженное снижение костной плотности на фоне непрерывной терапии – тем не менее, это не соответствует другим цифрам, отражающим лишь небольшое снижение риска переломов на фоне прерывания терапии (Grund 2009).

Вывод: Как бы ни хотелось теоретически обосновать прекращение терапии из соображений долгосрочной токсичности, современные данные характеризуются отсутствием убедительных аргументов в пользу данной тактики. Тем не менее, ее краткое описание должно быть представлено. Следует проводить различия между структурированными перерывами в терапии (СПТ), которые имеют четкие интервалы, и перерывами в лечении под контролем уровня CD4, продолжительность которых зависит от конкретной иммунологической ситуации.

Структурированная интермиттирующая терапия: в первые дни и недели после прерывания АРТ вирусная нагрузка чаще всего является крайне низкой, а риск развития резистентности предположительно невысок (Bonhoeffer 2000). Можно ли данный факт использовать с целью снижения стоимости лечения и долгосрочной токсичности путем применения ультракоротких перерывов в лечении? В двух пилотных исследованиях NIH пациенты принимали АРТ курсами по 7 дней с последующим перерывов на 7 дней (Dybul 2001+2004). Через 44-84 недель не было зарегистрировано подъема ни вирусной нагрузки, ни уровня провирусной ДНК. Уровень клеток CD4 и ВИЧ-специфического иммунного ответа остался без изменений, однако наблюдалось снижение липидемии (Dybul 2001). У нескольких пациентов регистрировались скачки вирусной нагрузки. Тем не менее, никто сегодня не может сказать, означает ли это долгосрочное повышение риска развития резистентности. Сегодня, на стадии ожидания крупных исследований, наблюдается подозрительно спокойное отношение к данной тактике лечения. Для участия в пилотных исследованиях уже были отобраны пациенты с хорошим иммунным статусом и многолетним подавлением репликации вируса. Тем не менее, уже были получены отрицательные результаты применения схемы 7/7 в трехгрупповом исследовании, проведенном в Таиланде (Cardiello 2005). Уже через короткое время эта методика привела к вирусологической неудаче у 19 из 36 пациентов. По-видимому, основная причина данного явления заключалась в том, что значительная часть пациентов ранее получала препараты класса НИОТ. Проще говоря: если эффект НИОТ сомнителен, применение стратегии интермиттирующей терапии является крайне проблематичным.

АРТ только в будние дни? В рандомизированном исследовании FOTO («Five On, Two Off», «пять дней приема, два дня перерыва») изучались варианты приема комбинации TDF+FTC+эфавиренз ежедневно или с понедельника по пятницу с перерывом на выходные (экономия препаратов = 28 %). У 60 включенных пациентов уровень вирусной нагрузки был неопределяемым на протяжении как минимум трех месяцев. Через 48 недель вирусная нагрузка была повышенной только у одного пациента, несмотря на снижение остаточной плазменной концентрации (Cohen 2007+2009).

6.10. Когда можно прекращать АРТ? 279

Более длительные, систематические перерывы в лечении неблагоприятны в любом случае. Установлено, что они способствуют развитию резистентности. В одном из рандомизированных исследований NIH в группе, делавшей перерывы в лечении (один месяц перерыв, два месяца терапия), наблюдалось значительное повышение частоты вирусологических неудач и резистентности к ННИОТ и 3TC, в связи с чем исследование было преждевременно прекращено (Dybul 2003). Несколько случаев развития резистентности было зарегистрировано в исследовании SSITT (две недели перерыв, два месяца терапия) (Yerli 2003), а также в итальянском исследовании (Palmisano 2007), однако во французском исследовании WINDOW (два месяца перерыв, два месяца терапия, Charreau 2008) подобные случаи отсутствовали. Применение систематических трехмесячных перерывов в лечении в африканском исследовании DART привело к повышению риска развития СПИДа (DART 2008).

Перерывы в лечении под контролем уровня CD4: От интермиттирующей терапии с фиксированными интервалами следует отличать стратегию индивидуальной терапии под контролем уровня CD4. При хорошем уровне CD4 АРТ прекращается до тех пор, пока не будет достигнута пороговая величина данного иммунологического показателя, затем терапия возобновляется. Многие нерандомизированные исследования с различным дизайном, в которых изучались различные популяции пациентов, пришли к выводу о том, что данный метод безопасен и позволяет сэкономить значительную часть лекарственных препаратов

(Maggiolo 2004, Skiest 2004, Fernandez 2005, Mussini 2005). В настоящее время проводится несколько рандомизированных исследований по прямому сравнению стратегии перерывов в лечении под контролем CD4 и стратегии непрерывной АРТ (Таблица 10.2).

Четко видно, что полученные результаты местами значительно отличаются. В исследованиях TIBET, Staccato и ACTG 5170 ученые пришли к выводу о том, что перерывы в лечении под контролем уровня CD4 безопасны как минимум с клинической точки зрения, однако в двух других исследованиях (Trivacan и SMART) были сделаны другие выводы.

Вчастности, на сенсацию претендуют результаты исследования SMART. В этом крупнейшем на сегодняшний момент рандомизированном исследовании по ВИЧ-инфекции в качестве порогового значения количества CD4 для прерывания терапии был установлен уровень 350 клеток/мкл, для возобновления терапии – 250 клеток/мкл. Это исследование, проведенное независимо от фармацевтических компаний, было крайне успешным во всем мире. Для наблюдения в 318 медицинских центрах, расположенных в 33 странах, было отобрано в общей сложности 5472 пациента из запланированных 6000 пациентов. Как и следовало ожидать, исходные данные обеих групп не различались ввиду крайне большого количества участников.

Вянваре 2006 года Комитет по мониторингу данных по безопасности пришел к выводу о том, что перерывы в лечении сопровождаются повышением риска заболеваемости и смертности: в группе, делавшей подобные перерывы, в течение 17 месяцев наблюдения было зарегистрировано повышение частоты СПИД-ассоциированных заболевания приблизительно в два раза. Это было характерно, в том числе, для тяжелых ОИ и злокачественных новообразований. Общий риск был низким, однако в сравнении с контрольной группой он был однозначно повышенным, что позволило принять решение о нецелесообразности использования данной стратегии в будущем.

280 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Таблица 10.2: Рандомизированные исследования. Сравнительная оценка непрерывной терапии и интермиттирующей терапии под контролем уровня CD4

ОРС = острый ретровирусный синдром. ИУ = исходный уровень. ПЭ = побочные эффекты.

Таблица 10.3: Результаты исследования SMART, цифры на 100 пациенто-лет (El Sadr 2006)

* Значительные различия ** в скобках 95 %-ные доверительные интервалы

Кроме того, было сделано поразительное наблюдение: в группе интермиттирующей терапии сердечно-сосудистые осложнения встречались не реже (как надеялись ученые), а даже чаще

(см. Таблицу 10.3 и сайт исследования SMART: http://www.smart-trial.org/news.htm).

Перерывы в лечении не улучшали качество жизни пациентов, а даже наоборот – ухудшали (Burman 2008). Результаты новых исследований свидетельствуют о сохранении клинических и иммунологических недостатков интермиттирующей терапии, которые сохраняются даже после возобновления АРТ (El Sadr 2008).

Тем не менее, после получения результатов исследования SMART некоторые вопросы остаются открытыми. К примеру, бросается в глаза высокая частота клинических осложнений в сравнении с исследованием Staccato, небольшим исследованием, в котором приняли участие 430 пациентов. На основании частоты случаев СПИДа/летальных исходов, зарегистрированной в исследовании SMART, можно предположить, что в исследовании Staccato должно быть зарегистрировано как минимум 17 подобных случаев – тем не менее, не было зарегистрировано ни одного.

6.10. Когда можно прекращать АРТ? 281

Данные о значительном повышении риска СПИД-индикаторных злокачественных новообразований во время перерывов в лечении (Silverberg 2007), ставятся под сомнение на основании того факта, что большинство пациентов, у которых в ходе исследования SMART была диагностирована саркома Капоши или лимфома, уже имели СПИД-индикаторные заболевания ранее. Возникает вопрос: почему эти пациенты вообще были включены в исследование SMART?

Кроме того, о повышении частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек и печени во время перерывов в лечении можно рассуждать лишь отвлеченно. Возникают следующие вопросы: Сколько пациентов с хроническим гепатитом В пережили рецидив HBV-инфекции во время перерыва в лечении? У скольких пациентов, ранее страдавших ВИЧАН, возникли проблемы с почками? Сколько пациентов во время перерыва

влечении прекратили прием препаратов сопутствующей терапии, в том числе статинов? Что,

всущности, привело к каждому сердечно-сосудистому осложнению? Следует отметить, что

внастоящее время проводится несколько исследований, предварительные результаты которых свидетельствуют о повышении воспалительных и коагуляционных показателей во время перерывов в лечении (Kuller 2008, Calmy 2009, Baker 2011, Olmo 2012). Кроме того,

было установлено, что цистатин C повышает степень почечной дисфункции (Mocroft 2009).

Практические указания по интермиттирующей терапии

Если АРТ проходит без проблем, нет причины ее прерывать!

Делать перерыв в терапии с целью обратного развития резистентности или на основании иммунологических соображений нецелесообразно даже со «стратегической» точки зрения.

Положительный эффект в отношении частоты сердечно-сосудистых осложнений и липодистрофии не доказан, результаты исследования SMART являются спорными.

Следует уважать желание пациента сделать перерыв в терапии. Лучше перерыв под контролем врача, чем за спиной у врача.

Заранее обсудите с пациентом клинические (ретровирусный синдром, СПИД), иммунологические (снижение уровня CD4) и вирусологические (резистентность) последствия прерывания терапии.

Пациенты должны быть предупреждены о повышении риска передачи инфекции, а также о том, что даже после длительного подавления репликации вирусная нагрузка вновь вернется на прежний уровень через 4-6 недель.

Соблюдайте особую осторожность при HBV-коинфекции (опасность обострения гепатита)!

Во время перерыва в лечении необходимо ежемесячно контролировать уровень клеток CD4 (а также их процентное содержание), вирусную нагрузку и показатели анализа крови (тромбоциты!).

Риск развития резистентности потенциально выше при приеме ННИОТ (выбирайте надежный режим терапии и по возможности прекращайте прием ННИОТ на несколько дней раньше, чем других препаратов, – учитывайте период полувыведения).

Пациенты, по сегодняшним меркам «слишком рано» начавшие АРТ, вероятно, могут относительно безопасно прервать терапию.

Выполнять анализ на резистентность во время перерывов в лечении нецелесообразно, чаще всего будет обнаружен вирус дикого типа.

Своевременно возобновляйте АРТ!

Все же можно сделать следующий вывод: после получения результатов исследования SMART тяжело найти аргументы для интермиттирующей терапии. Прежде всего, не оправдались надежды на повышение качества жизни. Таким образом, пациентов следует принципиально мотивировать на продолжение АРТ. С учетом того, что появляются новые

282 Антиретровирусная терапия (АРТ)

классы лекарственных средств, и увеличивается их выбор, врач может адекватно отреагировать на потенциальные побочные эффекты.

Тем не менее, если пациент непременно желает сделать перерыв в лечении, его желание нужно уважать. В большинстве случаев он все равно сделает этот перерыв, независимо от того, согласен ли с этим врач. Перерыв под наблюдением врача лучше, чем за спиной у врача. При врачебном наблюдении риск клинических осложнений является невысоким.

Литература

Ananworanich J, Kerr SJ, Vernazza P et al. Genital shedding of HIV after scheduled treatment interruption.Int J STD AIDS 2011, 22:61-6.

Ananworanich J, Phanuphak N, Nuesch R, et al. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatmentinterruption in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 2003; 37:723-5.

Angus B, Lampe F, Tambussi G, et al. TILT: a randomized controlled trial of interruption of antiretroviral therapy with or without interleukin-2 in HIV-1 infected individuals. AIDS 2008;22:737-40.

Beatty G, Hunt P, Smith A, et al.A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Antivir Ther 2006; 11: 315-9. Benson CA, Vaida F, Havlir DV, et al. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. J Infect Dis 2006, 194: 1309-18.

Bernasconi E, Vernazza PL, Bernasconi A, Hirschel B. HIV transmission after suspension of highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2001,-27:209.

Bloch MT, Smith DE, Quan D, et al. The role of hydroxyurea in enhancing the virologic control achieved through structured treatment interruption in primary HlV infection: final results from a randomized clinical trial (Pulse). J AIDS 2006; 42: 192-202. Bonhoeffer S, Rembiszewski M, Ortiz GM, Nixon DF. Risks and benefits of structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14:2313-22.

Bouldouyre MA, Charreau I, Marchou B, et al. Incidence and risk factors of thrombocytopenia in patients receiving intermittent antiretroviral therapy: a substudy of the ANRS 106-window trial. J AIDS 2009, 52:531-7. Burman W, Grund B, Neuhaus J, et al. Episodic antiretroviral therapy increases HIV transmission risk compared with continuous therapy: results of a randomized controlled trial. J AIDS 2008, 49:142-50.

Burman WJ, Grund B, Roediger MP, Friedland G, Darbyshire J, Wu AW. The impact of episodic CD4 cell countguided antiretroviral therapy on quality of life. J AIDS 2008;47:185-93.

Calmy A, Gayet-Ageron A, Montecucco F, et al. HIV increases markers of cardiovascular risk: results from a randomized, treatment interruption trial. AIDS 2009, 23:929-39.

Cardiello PG, Hassink E, Ananworanich J, et al. A prospective, randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection.Clin Infect Dis 2005, 40:594-600.

Charreau I, Jeanblanc G, Tangre P, et al. Costs of intermittent versus continuous antiretroviral therapy in patients with controlled HIV infection: a substudy of the ANRS 106 Window Trial. AIDS 2008, 49:416-21.

Chun TW, Davey RT Jr, Engel D, Lane HC, Fauci AS.Re-emergence of HIV after stopping therapy. Nature 1999, 401:874-5.

Chun TW, Davey RT Jr, Ostrowski M, et al. Relationship between pre-existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of HAART. Nat Med 2000, 6:757-761.

Cohen C, Colson A, Pierone G, et al. The FOTO study: the 48 week extension to assess durability of the strategy of taking efavirenz, tenofovir and emtricitabine five days on, two days off (FOTO) each week in virologically suppressed patients. Abstract MOPEB063, 5th IAS 2009, Cape Town.

Cohen CJ, Colson AE, Sheble-Hall AG, McLaughlin KA, Morse GD. Pilot study of a novel short-cycle antiretroviral treatment interruption strategy: 48-week results of the five-days-on, two-days-off (FOTO) study. HIV Clin Trials 2007;8:19-23.

Colven R, Harrington RD, Spach DH, Cohen CJ, Hooton TM. Retroviral rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients with chronic HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133: 430-4.

Cote HC, Brumme ZL, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIVinfected patients. N Engl J Med 2002, 346:811-20.

Danel C, Moh R, Minga A, et al. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIVinfected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial. Lancet 2006; 367: 1981-9.

DART. Fixed duration interruptions are inferior to continuous treatment in African adults starting therapy with CD4 cell counts < 200 cells/microl. AIDS 2008;22:237-47.

Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C, et al. HIV-1 and T cell dynamics after interruption of HAART in patients with a history of sustained viral suppression. PNAS 1999, 96:15109-14.

De Jong MD, de Boer RJ, de Wolf F, et al. Transient overshoot of HIV-1 viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target cell availability. AIDS 1997, 11:F79-84

Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. N Engl J Med 2001, 344: 472-80. Delaugerre C, Valantin MA, Mouroux M, et al. Re-occurrence of HIV-1 drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with multiple treatment failure. AIDS 2001, 15: 2189-91.

Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS 1999, 13: F123-7.

Dore GJ, Soriano V, Rockstroh J, et al. Frequent hepatitis B virus rebound among HIV-hepatitis B virus-coinfected patients following antiretroviral therapy interruption. AIDS 2010, 24:857-65.

Dorman KS, Kaplan AH, Lange K, Sinsheimer JS. Mutation takes no vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of drug-resistant HIV-1? J AIDS 2000, 25: 398-402.