ВИЧ-инфекция

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 223

AZT+3TC плюс эфавиренз или невирапин: В течение длительного времени эта схема терапии относится к наиболее часто используемым, к настоящему времени она изучалась в ряде исследований (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). Следует обратить внимание на нежелательные явления, многие из которых обусловлены приемом AZT. В исследовании 934 иногда регистрировались серьезные анемии и нарушения со стороны ЖКТ, при этом эффективность AZT+3TC была ниже, чем TDF+FTC (Arribas 2008). При переключении на TDF+FTC наблюдалось значительное снижение частоты липидных нарушений и липоатрофий (Fisher 2010). Дополнительный аргумент, свидетельствующий против данной комбинации, заключается в том, что AZT необходимо принимать 2 раза в сутки – прием 1 раз в сутки недопустим. Применение данной схемы в рамках первичной терапии рекомендовано только в тех случаях, когда имеются существенные основания для отказа от тенофовира или абакавира. В настоящее время для AZT+3TC, как и для невирапина (старые галеновые препараты), существуют генерические аналоги, имеющие более низкую стоимость.

2. 2 НИОТ + один ингибитор протеазы

Это единственная трехкомпонентная комбинация, эффект которой в отношении клинических конечных точек доказан в рандомизированных исследованиях (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Ввиду высокого барьера к развитию резистентности и надежности усиленных ИП многие эксперты сегодня склоняются к применению данной комбинации в рамках первичной терапии, особенно у пациентов с высокой виремией и СПИДом. Применяется три основных препарата группы ИП: дарунавир/r, лопинавир/r и атазанавир/r. Лопинавир имеет форму, усиленную ритонавиром, дарунавир и атазанавир могут быть усилены кобицистатом: в таких случаях вместо 100 мг ритонавира препарат содержит 150 мг кобицистата. Саквинавир и фосампренавир уже практически не играют роли, нелфинавир и ампренавир в настоящее время отозваны с рынка. Типранавир выполняет свою функцию только в рамках резервной терапии.

На фоне приема усиленных ИП резистентность встречается значительно реже, чем на фоне приема ННИОТ, резистентность к ИП является наиболее низкой, по сравнению с ранее регистрируемыми данными (Gupta 2008). Недостатком ИП-содержащей схемы первичной терапии является некоторое увеличение количества принимаемых таблеток и повышение частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ – и то, и другое снижает комплаентность. Выбор определенного типа ИП характеризуется лишь небольшими особенностями (см. также Таблицу 6.6). Наиболее часто применяются следующие комбинации:

TDF+FTC плюс дарунавир/r: С февраля 2009 года данная комбинация официально зарегистрирована и указана как рекомендованная для применения в рамках первичной терапии в большинстве руководств. В исследовании ARTEMIS данная комбинация была как минимум так же эффективна, как TDF+FTC+лопинавир/r. Преимущества в отношении переносимости (менее выраженная диарея, менее выраженные изменения липидного профиля) были зафиксированы уже после 192 недель лечения (Ortiz 2008, Orkin 2013). В

224 Антиретровирусная терапия (АРТ)

небольшом исследовании метаболический профиль был сравним с наблюдаемым у атазанавира (Aberg 2013). Барьер к развитию резистентности крайне высок, развитие резистентности на фоне первичной терапии является в высшей степени маловероятным. Препарат хорошо переносится, чаще всего регистрируются жалобы со стороны ЖКТ. Прием дарунавира в исследованиях FLAMINGO и ACTG 5257 (в комбинации с TDF+FTC или ABC+3TC) сопровождался некоторым ухудшением результатов, по сравнению с приемом ингибиторов интегразы, таких как долутегравир или ралтегравир (Clotet 2014, Landovitz 2014). С 2014 года дарунавир также может применяться в усиленном виде: в комбинации с фармакоэнхансером кобицистатом; данная лекарственная форма появилась в конце года. Биоэквивалентность обеих лекарственных форм уже была подтверждена (Kakuda 2014).

TDF+FTC плюс атазанавир/r: В исследовании CASTLE была установлена эквивалентность атазанавира/r и лопинавира/r в вирусологическом отношении. Применение указанной комбинации сопровождалось благоприятными изменениями липидного профиля при сходной переносимости (Molina 2010). Несмотря на то, что в рандомизированных исследованиях не было выявлено различий между усиленным и неусиленным атазанавиром (Malan 2008, Squires 2009), рекомендуется применять ритонавир с целью усиления. Существенными аргументами для применения данной комбинации является уменьшение количества принимаемых таблеток и благоприятный липидный профиль в сравнении с лопинавиром (в этом отношении отсутствуют отличия от дарунавира) (Aberg 2013). Основным недостатком является гипербилирубинемия, которая нередко является безвредной, однако при этом манифестирует желтуха. В исследовании ACTG 5257 8% пациентов прекратили прием атазанавира/r (в комбинации с TDF+FTC или ABC+3TC) по причине желтухи (Landovitz 2014). С целью усиления атазанавира также можно применять кобицистат, эффективность и переносимость которого сравнима с аналогичными характеристиками ритонавира (Gallant 2013). Подобная лекарственная форма разрабатывается для дарунавира.

TDF+FTC или ABC+3TC плюс лопинавир/r: Во многих руководствах данную комбинацию продолжают относить к предпочтительным, поскольку она характеризуется достаточно обширным набором данных. Тем не менее, после получения результатов исследований CASTLE, ARTEMIS и ACTG 5142 (см. выше) в США ее статус (DHSS) был понижен до «альтернативной комбинации». Применение в качестве базовой комбинации TDF+FTC характеризуется большим количеством данных, однако в исследовании HEAT не было выявлено актуальных отличий от ABC+3TC (Smith 2009). С 2009 года лопинавир/r зарегистрирован в качестве препарата для приема 1 р/сутки у пациентов, ранее не получавших лечение, после того как в нескольких исследованиях была подтверждена сравнимая эффективность и переносимость обеих схем терапии (Molina 2007, Gathe 2009). Тем не менее, существуют признаки, свидетельствующие о более слабом эффекте при приеме препарата 1р/сутки (Ortiz 2008, Flexner 2010). Превосходство лопинавира над другими усиленными ИП, заключавшееся в отсутствии необходимости хранения в прохладном месте, перестало существовать после внедрения в практику таблеток Норвир в 2010 году. Основной проблемой данной комбинации являются слабовыраженные поносы, которые нередко становятся причиной отмены терапии. В последнее время было проведено несколько исследований по двухкомпонентной терапии лопинавир/r+3TC, предусматривающей отказ от применения других НИОТ, таких как тенофовир или абакавир (информацию о нуклеозид-сберегающей терапии см. ниже). Компания AbbVie интенсивно работает над производством комбинированного препарата, применение которого могло бы помочь уменьшить экономические издержки и долгосрочную токсичность.

ABC+3TC (или TDF+FTC) плюс фосампренавир/r: в исследовании KLEAN данная комбинация была практически эквивалентна по эффективности и переносимости комбинации ABC+3TC+лопинавир/r. Тем не менее, также нередко встречаются случаи диареи или повышения уровня холестерина (Eron 2006). В исследовании ALERT

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 225

фосампренавир/r был практически так же эффективен, как атазанавир/r, при использовании базовой комбинации TDF+FTC (Smith 2006). Тем не менее, четкая аргументация для применения данной комбинации отсутствует. Кроме того, в Европе данный препарат не разрешен к применению с частотой 1р/сутки, несмотря на то, что эта комбинация также эффективна, и при этом достаточно дозы ритонавира 100 мг (Hicks 2009, Cohen 2010). Эта комбинация применяется редко и фигурирует в немецко-австрийских руководствах только как «альтернативная».

TDF+FTC плюс саквинавир/r: Саквинавир – это первый ИП, для которого было выявлено преимущество в отношении продолжительности жизни (Stellbrink 2000). В относительно небольшом исследовании GEMINI применение саквинавира/r при использовании базовой комбинации TDF+FTC не уступало лопинавиру/r (Walmsley 2009). В небольшом исследовании BASIC прием препарата 1р/сутки (1000 мг/100 мг) также характеризовался эффектом в отношении липидного профиля, сравнимым с наблюдаемым на фоне приема атазанавира/r (Vrouenraets 2009). Недостатком, отличающим саквинавир от других ИП, является прием 2 р/сутки и относительно большое количество принимаемых таблеток. На основании информации об удлинении интервала QT фирма-производитель направила предупреждение о необходимости ЭКГ-контроля и постепенного повышения дозы саквинавира в течение недели. Таким образом, эта комбинация, которая еще применяется в крупных медицинских учреждениях и у длительно получающих терапию пациентов, больше не должна применяться в рамках первичной терапии.

3. 2 НИОТ + один ингибитор интегразы

Ралтегравир, появившийся в 2009 году стал первым ингибитором интегразы, зарегистрированным в качестве препарата для первичной терапии, в настоящее время на рынке представлены еще два препарата этого же класса – элвитегравир и долутегравир. Предшествующая переносимость и эффективность данной схемы терапии была отличной, однако долгосрочные данные по ее применению более 5 лет отсутствуют. Тем не менее, сейчас стоит предполагать, что терапия на основе ингибиторов интегразы будет играть все большую роль в первичной терапии.

TDF+FTC (TDF+3TC) плюс ралтегравир: В крупном исследовании STARTMRK ралтегравир был как минимум так же эффективен, как эфавиренз (Lennox 2010). В группе ралтегравира вирусная нагрузка снижалась быстрее, а количество клеток CD4 увеличивалось в большей степени. Кроме того, это сопровождалось улучшением переносимости терапии, а ее эффект сохранялся более 196 недель (Rockstroh 2011). Следует обратить внимание на то, что до настоящего времени представлены исключительно данные по применению ралтегравира в составе TDF-содержащих схем на основе НИОТ, данные по применению комбинации ABC+3TC или других базовых комбинаций все еще крайне ограничены. Тем не менее, в ходе пилотного исследования по ралтегравиру в комбинации с ABC+3TC отрицательного эффекта выявлено не было (Young 2010). В отличие от большинства схем первичной терапии, в данном случае прием 1р/сутки не возможен (Vispo 2010, Eron 2011). Тем не менее, в настоящее время разрабатывается новая лекарственная форма ралтегравира для приема 1р/сутки (1 x 2 таблетки по 600 мг). Наряду с хорошей переносимостью, к преимуществам терапии ралтегравиром относится, в частности, низкий потенциал лекарственных взаимодействий с препаратами для сильнодействующей сопутствующей терапии (препараты для химиотерапии, туберкулостатики и т. д.).

TDF+FTC плюс элвитегравир/кобицистат: В июне 2013 года данная схема была зарегистрирована в качестве режима приема одной таблетки 1 р/сутки (Стрибилд®). В двух крупных исследованиях III фазы эффективность комбинации элвитегравир/кобицистат на протяжении более чем 144 недель была сравнима с эффективностью эфавиренза или атазанавира (Clumeck 2014, Wohl 2014). Комбинация характеризовалась хорошей переносимостью, чаще всего наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота и

226 Антиретровирусная терапия (АРТ)

диарея. Определенной проблемой является наличие в составе данной комбинации потенциально нефротоксичного тенофовира и кобицистата. Последний ингибирует канальцевую секрецию креатинина и приводит к повышению плазменного уровня креатинина (чаще легкой степени), что не является признаком нарушения функции почек (German 2012). В любом случае рекомендуется тщательный мониторинг. Элвитегравир в форме монопрепарата (зарегистрирован, но не доступен на рынке) должен применяться совместно с усиленными ИП, таким образом, его применение в рамках первичной терапии редко является целесообразным.

ABC+3TC (или TDF+FTC) плюс долутегравир: Долутегравир, доказавший свою крайне высокую эффективность с момента своей регистрации в начале 2014 года, быстро приобрел большое значение даже в первичной терапии. В исследовании SPRING-2, имеющем двойной слепой дизайн, было установлено, что данный препарат не уступает ралтегравиру (Raffi 2013). Особенно впечатляют данные исследования FLAMINGO, в котором его применение сопровождалось не только в некоторой мере усиленным ответом на лечение, по сравнению со схемой терапии на основе ИП/r (дарунавир), но и отсутствием мутаций резистентности (Clotet 2014). Препарат характеризуется хорошей переносимостью, нежелательные явления со стороны ЖКТ наблюдаются редко. В исследовании SINGLE комбинация ABC+3TC+долутегравир характеризовалась более высокой эффективностью и переносимостью, чем Атрипла® (Walmsley 2014). Вскоре будет доступен комбинированный препарат Триумек® - основа первой схемы приема одной таблетки один раз в сутки без тенофовира. Тем не менее, как и для всех абакавир-содержащих схем терапии, обязательно выполнение предварительного HLA-типирования. При использовании комбинации TDF+FTC следует обратить внимание на то, что при применении долутегравира возможно легкое повышение уровня креатинина вследствие ингибирования канальцевой секреции. Определенным недостатком следует считать отсутствие долгосрочного опыта применения этих еще молодых комбинаций препаратов.

4. Экспериментальные комбинации препаратов

Новые варианты антиретровирусной терапии должны характеризоваться повышением переносимости и эффективности. Несмотря на появление новых методов лечения, основанных на применении ингибиторов интегразы и ингибиторов проникновения, должны продолжать изучаться и классические схемы АРТ. В настоящее время максимальный интерес представляют два метода лечения: применение комбинаций, не содержащих НИОТ (нуклеозид-сберегающая терапия), и так называемая индукционная терапия. Оба метода обсуждаются ниже.

«Нуклеозид-сберегающая терапия» и «двухкомпонентная терапия»

Тот факт, что все классические схемы АРТ содержат два НИОТ («нуклеозидная базовая комбинация»), обусловлен исторически: НИОТ были первыми препаратами на рынке, и когда были разработаны ННИОТ и ИП, двухкомпонентная терапия НИОТ уже стала стандартом. С учетом возрастающих данных о митохондриальной токсичности НИОТ стала изучаться «нуклеозид-сберегающая терапия», не содержащая НИОТ, в том числе ее применение в рамках первичной терапии. Легкой модификацией данного подхода является «двухкомпонентная терапия», при которой в комбинации оставляют только один нуклеозидный препарат. Чаще всего это 3TC, поскольку он малотоксичен, и на протяжении нескольких лет на рынке представлены его генерические аналоги.

В одном из разделов будет обсуждаться применение нуклеозид-сберегающей и двухкомпонентной терапии у пациентов, ранее получавших лечение (см. раздел Когда следует менять схему АРТ?), здесь обсуждаются только данные, касающиеся первичной терапии (Таблица 6.7). До настоящего времени они ограничены, тем не менее, опубликованные в 2014 году результаты исследований MODERN и NEAT001, проведенные в двух различных регионах, предположительно сформируют новую тактику в этой сфере.

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 227

Таблица 6.7: Нуклеозид-сберегающая терапия у наивных пациентов и пациентов, ранее получавших терапию низкого уровня, в проспективных исследованиях, согласно ITT-анализу

* все пациенты были ИП-наивными, но некоторые из них ранее получали НИОТ. ВН = вирусологическая неудача. Жирный шрифт: Основные исследования

ННИОТ плюс ИП: Эти комбинации уже изучаются в течение длительного времени, однако исследования с достаточной статистической мощностью не проводились. Первым крупным исследованием, в котором были представлены убедительные данные по нуклеозидсберегающей терапии, стало исследование ACTG 5142 (Riddler 2008, Haubrich 2011, см. выше). Его результаты свидетельствовали о том, что комбинация лопинавира/r и эфавиренза не уступала сочетанию лопинавира/r или эфавиренза с двумя НИОТ. В небольшом рандомизированном исследовании недостатков терапии выявлено не было (Harris 2009), в другом исследовании на жителях Африки, напротив, были выявлены недостатки нуклеозидсберегающей терапии (различные ННИОТ + ИП) по сравнению со стандартным режимом (Duvivier 2008). В целом, количество данных является ограниченным. В настоящее время вопрос о том, действительно ли нуклеозид-сберегающие схемы терапии имеют более низкую частоту побочных эффектов, остается открытым. Результаты исследования HIVNAT009 свидетельствуют об обратном развитии липоатрофии (Boyd 2005), а в исследовании CTN 177 нуклеозид-сберегающая терапия оказывала благоприятное влияние на содержание лактата в крови (Harris 2005). В исследовании ACTG 5142 наблюдалось снижение частоты липоатрофии (Haubrich 2009), тем не менее, переносимость данной терапии была выше, чем переносимость традиционных режимов терапии. При этом чаще наблюдалась дислипидемия (Riddler 2008). Предпринимались попытки применения стратегий на основе двух ИП, однако ввиду плохого ответа на лечение исследования были прекращены (Landman 2009, Ulbricht 2011). В целом, применение нуклеозид-сберегающих комбинаций ИП+ННИОТ осталось экспериментальным вариантом первичной терапии. Подобные варианты должны рассматриваться только в исключительных случаях.

ИИ плюс ИП: В этой области проведено много исследований на наивных пациентах, прежде всего, они касаются применения ралтегравира в комбинации с тремя важнейшими усиленными ИП: лопинавиром/r, атазанавиром/r или дарунавиром/r. В последующих исследованиях будет изучаться, прежде всего, долутегравир. Далее будет представлено обобщение актуальных данных:

В рандомизированном исследовании PROGRESS, проведенном на 206 наивных пациентах, в течение 48 недель изучалась комбинация лопинавир/r+ралтегравир. Было установлено, что противовирусный эффект и переносимость данной комбинации были сравнимы с аналогичными характеристиками, наблюдаемыми в контрольной группе

228 Антиретровирусная терапия (АРТ)

TDF+FTC+лопинавир/r; при приеме комбинации лопинавир/r+ралтегравир регистрировалось быстрое снижение вирусной нагрузки, как и при приеме всех комбинаций, содержащих ингибитор интегразы. Несмотря на некоторое повышение уровня креатинкиназы, положительный эффект лечения оставался стабильным на протяжении более чем 96 недель

(Reynes 2012).

В исследовании NEAT001, крупнейшем из проведенных к настоящему времени, приняли участие в общей сложности 805 пациенток, которые открыто получали нуклеозидсберегающую комбинацию дарунавир/r+ралтегравир или стандартную терапию TDF+FTC+дарунавир/r (Raffi 2014). После 96 недель терапии случаи вирусологической неудачи в обеих группах регистрировались практически с одинаковой частотой (19 % и 15 % соответственно), переносимость терапии также была сравнимой. Тем не менее, было установлено, что нуклеозид-сберегающая терапия сопровождается небольшим недостатком в вирусологическом отношении у пациентов с низким уровнем CD4 и высокой вирусной нагрузкой. В общей сложности у 5/401 пациентов, получавших дарунавир/r+ралтегравир, развилась резистентность к ингибиторам интегразы, все пять пациентов имели высокую вирусную нагрузку. Также в группе нуклеозид-сберегающей терапии наблюдалась тенденция к ухудшению липидного профиля и некоторому повышению СКФ. Таким образом, в исследовании NEAT001 были представлены доказательства, свидетельствующие о том, что нуклеозид-сберегающая терапия, содержащая дарунавир+ралтегравир, является равноценной

ввирусологическом отношении схемой терапии, как минимум у пациентов с уровнем CD4 более 200/мкл. Также были опровергнуты опасения о повышении резистентности, возникшие

впилотном исследовании (ACTG 5262, Taiwo 2011).

ИП всегда должны быть усилены: в исследовании SPARTAN на фоне терапии ралтегравиром и неусиленным атазанавиром (300 мг 2 раза в сутки) резистентность к ралтегравиру развилась у 4/63 пациентов (6,3 %) (Kozal 2012). Это исследование было преждевременно прекращено. Также бросалась в глаза высокая частота тяжелых гипербилирубинемий (21 %), в то время как в группе сравнения, получавшей TDF+FTC+атазанавир/r, подобные случаи были единичными. Таким образом, данной комбинации следует избегать.

Антагонисты CCR5 плюс ИП/r: Первые многообещающие результаты свидетельствовали об отсутствии резистентности при применении комбинации атазанавира/r, лопинавира/r или дарунавира/r с низкими дозами маравирока (Calcagno 2013, Mills 2013, Taiwo 2013). В

исследовании MODERN, первом крупном исследовании по изучению маравирока и дарунавира/r, были получены, к сожалению, неутешительные результаты (Stellbrink 2014). После 48 недель нуклеозид-сберегающей терапии частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл составила 77 %, в то время как в стандартной группе, получавшей TDF+FTC+дарунавир/r, она составила 87 %. Было установлено, что нуклеозид-сберегающая терапия четко уступает стандартной, особенно при высокой вирусной нагрузке, превышающей 100 000 копий/мл (65 % и 80 % соответственно). Несмотря на то, что полученные результаты не зависели от применения анализа на тропизм (генотипирование или Трофайл®), предполагается, что анализ на тропизм, выполняемый в рамках исследования MODERN (как и в некоторых ранее проведенных исследованиях по маравироку), не во всех случаях показывал валидные результаты. Переносимость препарата в обеих группах была сравнимой. К счастью, при неудаче в лечении случаев резистентности выявлено не было, однако вопрос о применении концепции нуклеозид-сберегающей терапии, содержащей маравирок+ИП/r, может быть снят, как минимум у наивных пациентов. В целом, данная терапия несколько слабее стандартной, а на сегодняшний момент частота вирусологического успеха, равная 77 %, считается слишком низкой.

Нуклеозид-сберегающая терапия с одним НИОТ (двухкомпонентная терапия): 3TC –

это препарат, доступный в генерической форме и представляющий интерес для различных типов комбинаций. Оптимальные данные на настоящий момент получены для лопинавира/r. Так двухкомпонентная комбинация, содержащая лопинавир/r+3TC (400/100+150 2р/сутки), изучалась в исследовании GARDEL на примере 426 пациентов в сравнении со схемой

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 229

терапии, содержащей лопинавир+2 НИОТ (Cahn 2014). После 48 недель лечения частота снижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл в группе двухкомпонентной терапии составила 88 % и 84 % соответственно (при высокой вирусной нагрузке даже 87 и 79 % соответственно), причем в группе стандартной АРТ наблюдалось больше случаев отмены терапии вследствие нежелательных явлений. Таким образом, комбинация лопинавир/r+3TC представляет собой интересную терапевтическую возможность, которая нуждается в дальнейшем изучении. Ее применение в бедных странах могло бы снизить экономические издержки.

Монотерапия, альтернирующая терапия

Возможно ли дальнейшее упрощение терапии? Летом 2003 года была представлена авангардистская концепция монотерапии усиленными ИП. Ввиду высокого барьера к развитию резистентности применение усиленных ИП сопровождалось значительным успехом (Gathe 2009). В частности, данная терапия позволила избежать развития липоатрофии (Kolta 2011). Тем не менее, при этом чаще всего сохраняется низкий, но определяемый уровень виремии. Так частота достижения вирусной нагрузки менее 50 копий/мл после 48 недель исследования MONARK составила только 64 % на фоне применения лопинавира/r (по сравнению с 75 % на фоне применения комбинации AZT+3TC+лопинавир/r) (Delfraissy 2008). После 96 недель лечения данный показатель составил 47 % (Ghosn 2010). В небольшом пилотном исследовании была установлена слабая эффективность дарунавира/r (Patterson 2009). Монотерапия несколько менее эффективна, в связи с чем не может быть рекомендована к использованию в качестве первичной терапии. Ввиду большого выбора хорошо переносимых комбинаций, тяжело найти аргументы для монотерапии, даже с учетом снижения экономических издержек.

Еще одним методом, который больше не рекомендуется сегодня, является альтернирующая терапия. В исследовании SWATCH принял участие 161 пациент, все пациенты были рандомизированы в группы, одна из которых получала D4T+DDI+эфавиренз, вторая – AZT+3TC+нелфинавир (Martinez-Picado 2003). Третья группа в течение 3 месяцев чередовала обе схемы терапии. После 48 недель лечения частота достижения вирусологической неудачи в группе альтернирующей терапии была значительно снижена. В отношении других показателей (количество клеток CD4, нежелательные явления) различий выявлено не было. Несмотря на то, что схемы терапии, применяемые в исследовании SWATCH, уже устарели, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что чередование схемы АРТ, как правило, является возможным.

Ввиду хорошей переносимости современных схем терапии, подобные альтернирующие стратегии, которые могут привести к дезориентировке пациента, не приобретут большого значения. В ближайшее время следует ожидать новых исследований по данному вопросу.

Интенсивная (индукционная) терапия с применением 4-5 лекарственных препаратов

Сегодня периодически также поднимается вопрос о том, обязательно ли применять у пациентов с высокой вирусной нагрузкой более интенсивную терапию, чем традиционные трехкомпонентные комбинации. Из-за проблем с быстро возникающей резистентностью некоторые врачи в данных случаях начинают с «индукционной» терапии, включающей в себя 4 или даже 5 лекарственных препаратов, а затем, при достижении выраженного подавления репликации вируса, упрощают терапию до трехкомпонентной комбинации. Данная неутвержденная концепция базируется на теоретическом превосходстве или результатах модельных исследований, свидетельствующих о более быстром снижении вирусной нагрузки при применении интенсивной комбинированной терапии, по сравнению со стандартной терапией (Ramratnam 2004). Нужно отличать схемы лечения, в состав

230 Антиретровирусная терапия (АРТ)

которых входит большее количество отдельных лекарственных веществ, от схем лечения, в состав которых входит три класса лекарственных веществ вместо двух.

Увеличение количества отдельных лекарственных средств: Метод практически лишен преимуществ. Применение двух ИП вместо одного или двух ННИОТ вместо одного приводит даже к отрицательным последствиям (Katzenstein 2000, van Leth 2004). Также отсутствуют аргументы для применения трех НИОТ вместо двух (Orkin 2005, Mallolas 2008, Hammer 2010). В исследовании ACTG 5095, проведенном на 765 пациентах, каких-либо различий между схемами терапии Комбивир®+эфавиренз и Тризивир®+эфавиренз выявлено не было, в том числе при высокой вирусной нагрузке (Gulick 2005).

Увеличение количества классов лекарственных средств: Имеющиеся данные по вопросу о том, следует ли применять три класса лекарственных средств вместо двух, не являются столь же однозначными. Тем не менее, были проведены крупные исследования по данной теме, в том числе ACTG 388 (Fischl 2003), ACTG 384 (Robbins 2003, Shafer 2003), INITIO (Yeni 2006) и FIRST (MacArthur 2006), в которых изучались устаревшие на сегодняшний день комбинации. Основным ИП чаще всего был нелфинавир, базовая комбинация включала

всебя DDI+D4T. Таким образом, информативность этих данных ограничена. Результаты нового рандомизированного исследования свидетельствуют о том, что дополнительное применение T-20 в течение 24 недель приводит к определенному положительному влиянию на вирусную нагрузку у поздно обратившихся пациентов, однако после 48 недель данный эффект больше не определялся (Joly 2013). Тем не менее, в одном небольшом исследовании,

вкотором приняли участие пациенты с относительно свежей инфекцией, не было выявлено каких-либо преимуществ интенсивной терапии на основе ИП/r, дополнительно усиленной маравироком и ралтегравиром (Markovitz 2013).

Вывод: При интенсификации терапии наблюдается только увеличение материальных издержек и токсичности. В вышеупомянутых исследованиях ожидаемое усиление эффекта (которое чаще всего вообще не наблюдалось) нивелировалось увеличением выраженности нежелательных явлений. Существует также опасность того, что подобная терапия будет предъявлять к пациентам повышенные требования. Таким образом, в настоящее время вопрос о том, для каких категорий пациентов целесообразна интенсификация первичной терапии, и какие препараты следует для этого выбрать, остается открытым. Исключением могут быть пациенты, которые еще до начала терапии являлись носителями вируса, обладающего множественной резистентностью – до настоящего времени подобные случаи регистрируются крайне редко.

5. Три или четыре НИОТ – «Трехкомпонентная или четырехкомпонентная нуклеозидная терапия»

Чистая нуклеозидная терапия, состоящая из трех НИОТ (трехкомпонентная нуклеозидная терапия), однозначно слабее, чем комбинации препаратов, относящихся к различным классам. Несмотря на то, что это, возможно, не будет относиться к четырехкомпонентной терапии, чистая нуклеозидная терапия вряд ли будет применяться. Она больше не должна рассматриваться в качестве первичной терапии, и здесь описана только кратко.

AZT+3TC+ABC: В одной таблетке Тризивир® (предназначена для приема 2 раза в сутки) содержится классическая трехкомпонентная нуклеозидная схема. По последним данным, полученным в исследовании ACTG 5095, Тризивир® не более чем эквивалентен (Gulick 2004) терапии AZT+3TC+эфавиренз и однозначно слабее по эффективности. Эти данные относятся к так называемым развивающимся странам, в которых Тризивир® еще иногда пропагандируется (Munderi 2010).

AZT+3TC+TDF: Очевидно, AZT оказывает протективный эффект в отношении тенофовирассоциированных мутаций, наличие которых сопряжено с различными механизмами

6.6. С какой схемы АРТ следует начинать? 231

резистентности (Mauss 2005, см. главу, посвященную лекарственной резистентности). Тем не менее, крупные исследования не проводились.

AZT+3TC+ABC+TDF: В некоторых исследованиях сообщается о низкой частоте вирусологических неудач на фоне четырехкомпонентной нуклеозидной терапии (Moyle 2006, Gulick 2007). Тем не менее, до настоящего времени данную схему не начали внедрять в практику, поскольку в двух рандомизированных исследованиях было зарегистрировано большое количество случаев отмены терапии вследствие нежелательных явлений (Mallolas 2008, Puls 2010), а в исследовании ALTAIR данная схема была менее эффективна, чем классическая схема АРТ (Puls 2010). Кроме того, слишком мало данных о долгосрочной токсичности и эффективности.

TDF+3TC+ABC/DDI: Данной комбинации следует избегать (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). При этом пациенту угрожает ранняя вирусологическая неудача, вероятно, вследствие низкого генетического барьера к развитию резистентности (Landman 2005). Это также относится к пациентам, ранее получавшим лечение, у которых применение данных комбинаций рассматривается как «упрощение» АРТ (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

6. Неблагоприятные варианты первичной терапии

К неблагоприятным комбинациям относятся все виды моно- и двухкомпонентной терапии, в частности, два НИОТ, а также один НИОТ + один ННИОТ (Montaner 1998). При назначении НИОТ следует обращать внимание на то, чтобы они не конкурировали за один и тот же тип азотистого основания. Два тимидиновых аналога (AZT+D4T), как и два цитидиновых аналога (FTC+3TC), характеризуются даже антагонистичным эффектом (Pollard 2002). В марте 2011 года компания BMS направила предупреждение о необходимости избегать назначения D4T.

Следует избегать применения ритонавира в полной дозировке (не в качестве усиления!) ввиду плохой переносимости. Назначение DDI, индинавира или саквинавира (удлинение QT!) не будет считаться врачебной ошибкой, однако больше нет рациональных причин для их применения в рамках первичной терапии. T-20, маравирок, этравирин и типранавир не зарегистрированы в качестве препаратов для первичной терапии. Такие препараты, как ампренавир (Агенераза®), DDC (ХИВИД®), капсулы саквинавира в мягкой оболочке (Фортоваза®) и нелфинавир, в настоящее время отозваны с рынка.

Ошибки, которые можно предотвратить: чего не следует назначать в рамках первичной терапии

Моноили двухкомпонентная терапия (кроме клинических исследований), а также терапия медленно нарастающей интенсивности: всегда следует начинать с полной АРТ!

Постепенное увеличение дозы (кроме невирапина!)

T-20, делавирдин, типранавир, этравирин, маравирок (все они не зарегистрированы в Европе в качестве препаратов для первичной терапии)

DDC (ХИВИД®), SQV-SGC (Фортоваза®), ампренавир (Агенераза®), нелфинавир (Вирасепт®) – производство прекращено

Ритонавир (непереносимость – только в качестве фармакоэнхансера)

AZT+D4T и 3TC+FTC (антагонистический эффект)

D4T в целом

TDF+DDI (комплекс причин), D4T+DDI (слишком высокая токсичность), DDI+FTC (слишком низкая эффективность)

TDF в рамках трехкомпонентной нуклеозидной терапии (прежде всего без тимидиновых аналогов)

Одновременное начало терапии ABC и ННИОТ без предварительного HLA-типирования (потенциальная аллергенность)

232 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Эфавиренз + невирапин (слишком высокая токсичность)

Эфавиренз или невирапин + ралтегравир (низкий барьер к развитию резистентности)

Комбинации ННИОТ: оказывают неконкурентное действие на одну и ту же мишень. Все они могут вызывать кожную сыпь, при которой сложно провести дифференциальную диагностику. На фоне приема невирапина наблюдается значительное снижение плазменной концентрации эфавиренза (Veldkamp 2001). В исследовании 2NN применение данной комбинации было отвергнуто, прежде всего, по причине более высокой токсичности, чем наблюдаемая в группе сравнения (Van Leth 2004).

Трехкомпонентная нуклеозидная терапия, содержащая TDF: Тенофовир не должен применяться в рамках трехкомпонентной нуклеозидной терапии (см. выше). Во многих исследованиях наблюдался слабовыраженный ответ на лечение, в частности, на ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005).

TDF+DDI: Как минимум в пяти исследованиях, в которых изучалась комбинация TDF+DDI + ННИОТ, была зарегистрирована высокая частота вирусологической неудачи (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005), особенно у пациентов с выраженным иммунодефицитом и высокой вирусной нагрузкой. Компания BMS даже направила предупредительное письмо в отношении TDF+DDI. Также к настоящему моменту получены сообщения о неблагоприятном действии на уровень клеток CD4 (Kakuda 2004). Потенциальной причиной является неблагоприятные взаимодействия между TDF и DDI. Также получены сообщения об усилении токсического эффекта, особенно резко проявляющегося в отношении развития панкреатита (Blanchard 2003, Martinez 2004), ввиду этого комбинация TDF+DDI больше не играет какой-либо роли в АРТ. В новом исследовании также были получены данные, свидетельствующие против дальнейшего применения FTC+DDI (Campbell 2013).

Медленное нарастание интенсивности терапии: Прием всех лекарственных препаратов должен быть начат одновременно. Существуют значительные различия между пациентами, которые изначально получают все три препарата или только два препарата (Gulick 1998, AitKhaled 2002). В последней группе риск вирусологической неудачи по прошествии нескольких лет остается повышенным в 2 раза, даже если период двухкомпонентной терапии продолжается только в течение нескольких недель (Phillips 2002). Метод «проб и ошибок», который иногда применяется на практике из-за возможных нежелательных явлений, также является вредным и опасным. То же самое относится и к дозировке препаратов: все препараты должны применяться в полной дозе (исключение: невирапин!).

Литература

Aberg JA, Tebas P Overton ET, et al. Metabolic effects of darunavir/ritonavir versus atazanavir/ritonavir in treatment-naive, HIV type 1-infected subjects over 48 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2012, 28:1184-95. Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitorsparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV- 1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6. Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8.

Behrens GM, Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Curr Opin Infect Dis 2010, 23:9-14.

Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62.

Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIVNAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20.

Brothers CH, Hernandez JE, Cutrell AG, et al. Risk of myocardial infarction and abacavir therapy: no increased risk across 52 GlaxoSmithKline-sponsored clinical trials in adult subjects. J AIDS 2009;51:20-28.

Calcagno A, Nozza S, de Requena DG, et al. Pharmacokinetics of maraviroc administered at 150 mg once daily in association with lopinavir/ritonavir in HIV-positive treatment-naive patients. J Antimicrob Chemother 2013, 68:1686-8

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.