ВИЧ-инфекция

294 Антиретровирусная терапия (АРТ)

2002). В связи с тем, что с возрастом часто наблюдется дегенерация тимуса, процесс повышения уровня клеток CD4 у пожилых людей протекает не так, как у молодых пациентов (Viard 2001). Тем не менее, мы видели пациентов с плохой динамикой восстановления уровня CD4 уже в 20 лет и, наоборот, 60-летних пациентов с крайне хорошей динамикой восстановления. Способность иммунной системы к регенерации характеризуется резко выраженными индивидуальными различиями, и до сегодняшнего дня отсутствуют методы, позволяющие с достаточной надежностью прогнозировать эту способность.

Вероятно, существуют определенные схемы антиретровирусной терапии, к примеру, DDI+тенофовир, при применении которых иммунное восстановление будет менее выраженным, по сравнению с другими. В некоторых современных исследованиях установлено, что особенно хорошее восстановление наблюдается на фоне приема антагонистов CCR5. Также необходимо обратить внимание на сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая может влиять на процесс восстановления иммунитета.

Практические указания по мониторингу уровня клеток CD4

Основной принцип такой же, как и для измерения вирусной нагрузки: анализы следует выполнять в одной и той же лаборатории (имеющей необходимый опыт).

Чем выше показатели, тем более выражены колебания (следует учитывать множество дополнительных факторов) – всегда нужно смотреть на относительные показатели и соотношение CD4/CD8, в сравнении с исходными данными!

Не сходите с ума (и не давайте пациентам сходить с ума) при предполагаемом снижении уровня CD4: при достаточном подавлении вирусной нагрузки снижение данного показателя может не быть обусловлено прогрессированием ВИЧ-инфекции! Берегите нервы! При крайне неожиданных результатах анализ следует повторить.

При снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня, анализ на уровень клеток CD4 достаточно выполнять один раз в три месяца.

При выраженном подавлении репликации вируса и нормальном уровне CD4, повидимому, также можно снизить частоту контроля данного показателя (но к вирусной нагрузке это не относится!). Его значение как вспомогательного маркера течения инфекции при стабильном состоянии пациента является спорным

У пациентов, не получающих терапию, уровень клеток CD4 остается важнейшим вспомогательным маркером!

Показатели уровня CD4 и вирусной нагрузки должны обсуждаться с врачом. Пациент не должен остаться один на один с результатами обследования.

Информация о дальнейшей типичной динамике уровня клеток CD4 представлена в разделе Принципы лечения. Так имеются исследования по детальному изучению функции клеток CD4 в рамках качественной способности иммунной системы к борьбе против специфических антигенов (Telenti 2002). Тем не менее, эти методы не обязательны для применения в стандартной диагностике, до настоящего времени их польза считается сомнительной. Когданибудь они, возможно, помогут выявить тех немногих пациентов, у которых имеется опасность развития оппортунистических инфекций даже при нормальном уровне клеток CD4. Далее будет представлено еще два примера из практики, отражающих динамику иммунного статуса и вирусной нагрузки на фоне долгосрочной терапии.

Регулярные осмотры – что еще надо контролировать?

Наряду с количеством клеток CD4 и вирусной нагрузкой, есть дополнительные показатели, которые нужно контролировать. Ниже представлены рекомендации по обследованию пациентов без клинических жалоб, имеющих нормальные значения стандартных лабораторных показателей на фоне стабильной АРТ в течение нескольких месяцев или

6.11. Мониторинг АРТ 295

отсутствия АРТ. Само собой разумеется, что непосредственно после начала или переключения терапии, а также при появлении жалоб обследования должны проводиться чаще, кроме того, необходимы дополнительные обследования, в зависимости от конкретной проблемы. У пациентов, имеющих нормальные значения стандартных лабораторных показателей, в дальнейшем можно значительно увеличить интервалы между обследованиями. После первых месяцев АРТ вероятность возникновения новых лабораторных отклонений является крайне низкой (Taiwo 2012).

Физикальное обследование должно проводиться регулярно. Нередко только во время подобных обследований врач обращает внимание на признаки таких заболеваний, как саркома Капоши, кондиломатоз или микозы (сюда относится и молочница!). Чем ниже уровень клеток CD4, тем чаще пациент должен подвергаться физикальному обследованию.

У пациентов, имеющих уровень CD4 менее 200 клеток/мкл, мы рекомендуем каждые 3 месяца проводить фундоскопию с целью исключения ЦМВ-ретинита. В таких ситуациях желательна совместная работа с опытным врачом-офтальмологом. Чем выше количество клеток CD4, тем реже необходимо выполнять фундоскопию, а при нормальном значении данного показателя, по нашему мнению, от этого обследования вообще можно отказаться. Регулярное гинекологическое обследование с выполнением мазка по Папаниколау, напротив, рекомендуется проводить независимо от уровня CD4. Кроме того, многие эксперты рекомендуют проводить ректальное обследование (включая проктоскопию) с целью своевременного выявления предраковых заболеваний и рака прямой кишки. Тем не менее, врачи придерживаются этих рекомендаций в различной степени.

Таблица 11.2: Ежегодная минимальная программа обследования при стабильных лабораторных показателях и отсутствии жалоб

С нашей точки зрения (которая, вероятно, противоречит мнению некоторых защитников профилактического подхода), в регулярном выполнении рентгенологических исследований, УЗИ (кроме пациентов с хроническим гепатитом, поскольку при наличии ВИЧ-инфекции нередко развивается гепатоцеллюлярная карцинома!), серологических анализов или измерении уровня молочной кислоты нет необходимости (без особых показаний). Пациентов с нормальным состоянием иммунной системы лучше вообще оставить в покое.

Ежегодное выполнение ЭКГ, с нашей точки зрения, показано только при наличии определенных особенностей профиля сердечно-сосудистого риска (подробнее см. в главе, ВИЧ-инфекция и заболевания сердца). Повторно выполнять туберкулиновый тест (внутрикожная проба Менделя-Манту с 5 МЕ туберкулина, выполняемая один раз в год) мы рекомендуем только в том случае, если первичный результат был отрицательным. Важно не забывать об обследованиях общего характера, рекомендованных, в том числе, ВИЧ-отрицательным пациентам и используемым с целью раннего выявления заболеваний. Сюда относится, к примеру, скрининг на рак толстой кишки (выполнение колоноскопии в возрасте старше 55 лет).

296 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ)

Плазменная концентрация многих антиретровирусных препаратов может в значительной мере колебаться по различным причинам (нарушения комплаентности, метаболизма, всасывания). Измерение концентрации лекарственных препаратов в сыворотке или плазме крови носит название терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). Достаточная плазменная концентрация препаратов – это необходимое условие вирусологического успеха в лечении (Acosta 2000). В исследовании VIRADAPT достаточная плазменная концентрация ИП имела даже большее значение, чем наличие мутаций резистентности (Durant 2000). При приеме ННИОТ достаточная плазменная концентрация также играет важную роль (Marzolini 2001, Veldkamp 2001). Тем не менее, все эти данные были получены на раннем этапе становления АРТ.

Факт улучшения вирусологического ответа на фоне ТЛМ с коррекцией дозы сегодня не подтвержден однозначно (Kredo 2009): слишком мало проведено контролируемых исследований. В одном из рандомизированных исследований, проведенном на 183 пациентах, переключенных на другую схему терапии в связи с неудачей в лечении, сравнивались варианты коррекции дозы или отсутствия коррекции дозы при низкой плазменной концентрации нового ИП. В первой группе пациентов вирусологического превосходства не наблюдалось. Положительная тенденция в отношении вирусной нагрузки была характерна только для той подгруппы пациентов, в которой наблюдалась частичная активность ИП (Albrecht 2011). В дополнительных рандомизированных исследованиях положительного эффекта выявлено не было (Best 2007). Таким образом, польза ТЛМ остается в целом сомнительной, и данный метод является экспериментальным (обзор: Liu 2010). С другой стороны, слишком высокая плазменная концентрация лекарственных препаратов коррелирует с повышением частоты побочных эффектов. Так резкое повышение плазменной концентрации индинавира вызывает проблемы с почками (Dieleman 1999), ритонавира – желудочно-кишечные нарушения (Gatti 1999), невирапина – проявления гепатотоксичности (Gonzalez 2002), эфавиренза – нарушение функции ЦНС (Marzolini 2001). Таким образом, ТЛМ остается вспомогательным методом мониторинга АРТ: на данный момент еще не изучены все взаимодействия между антиретровирусными препаратами и препаратами сопутствующей терапии. Согласно немецко-австрийским рекомендациям, измерение плазменной концентрации ННИОТ или ИП может быть целесообразно в следующих ситуациях:

Прием большого количества препаратов, комплексное усиление

Выраженное ожирение или дефицит массы тела у пациента

Нежелательные явления

Неудача в лечении (дифференциальный диагноз с резистентностью)

Ошибки в приеме препаратов, недостаточная приверженность лечению

Нарушение всасывания в кишечнике, нарушение функции печени

АРТ у детей и беременных женщин

Прием новых препаратов (риск новых лекарственных взаимодействий)

При всем этом имеется ряд проблем, ограничивающих широкое применение ТЛМ на практике. Так проводить измерение концентрации НИОТ не имеет большого смысла, поскольку они превращаются в активные метаболиты только внутри клетки, а метод измерения внутриклеточной концентрации препаратов еще находится на стадии разработки. Также до настоящего времени отсутствуют утвержденные данные в отношении новых препаратов, таких как T-20, ралтегравир или маравирок.

В связи с этим в настоящее время измерение плазменной концентрации препаратов проводят только в отношении ННИОТ или ИП, входящих в состав комбинации, потерпевшей неудачу в лечении. Другими проблемами являются наличие вирусных штаммов с различной

6.11. Мониторинг АРТ 297

резистентностью и различной ингибирующей концентрацией, разная способность связывания с белками, зависимость концентрации препаратов от времени, а также методологические проблемы выполнения анализа. Дополнительные трудности создает отсутствие четко установленных пограничных значений. Таким образом, оценка плазменной концентрации препаратов характеризуется значительным уровнем ненадежности. До получения результатов рандомизированных исследований, которые действительно подтвердят клиническую пользу ТЛМ, выполнение данной процедуры и интерпретация ее результатов должны выполнять только в специализированных медицинских центрах.

На момент измерения плазменной концентрации препаратов важно заранее знать, что именно вы хотите узнать с помощью ТЛМ. Если речь идет о недостаточной эффективности АРТ, решающее значение имеет остаточная концентрация препарата, т.е. концентрация, зарегистрированная непосредственно перед следующим приемом препарата. Если речь идет о токсичности, концентрацию следует измерять через 1-3 часа после приема препарата, чтобы зарегистрировать ее максимальное значение.

Литература

Acosta EP Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S151-9.

Albrecht M, Mukherjee AL, Tierney C, et al. A randomized clinical trial evaluating therapeutic drug monitoring (TDM) for protease inhibitor-based regimens in antiretroviral-experienced HIV-infected individuals: week 48 results of the A5146 study. HIV Clin Trials 2011, 12:201-14.

Best BM, Goicoechea M, Witt MD, et al. A randomized controlled trial of therapeutic drug monitoring in treatment-naive and -experienced HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:433-42.

Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. AIDS 2004, 18:2075-2079.

Chaiwarith R, Praparattanapan J, Salee P et al. Frequency of HIV-RNA Monitoring: impact on outcome of antiretroviral therapy. Abstract 500, 17th CROI 2010, San Francisco.

Clevenbergh P Mouly S, Sellier P et al. Improving HIV infection management using antiretroviral plasma drug levels monitoring: a clinician's point of view. Curr HIV Res 2004, 2:309-21.

COHERE. Factors associated with short-term changes in HIV viral load and CD4(+) cell count in antiretroviralnaive individuals. AIDS 2014, 28:1351-6.

Coste J, Montes B, Reynes J, et al. Comparative evaluation of three assays for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. J Med Virol 1996, 50:293-302.

Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. ACTG Protocol 320. Ann Intern Med 2001, 135: 954-64.

Dieleman JP Gyssens IC, van der Ende ME, de Marie S, Burger DM. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. AIDS 1999, 13:473-8.

Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2000, 14:1333-9. Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. AIDS 2002; 16:1521-7.

Farber CM, Barath AA, Dieye T. The effects of immunization in HIV type 1 infection. N Engl J Med 1996, 335:817; discussion 818-9.

Gale HB, Gitterman SR, Hoffman HJ, et al. Editor's choice: Is Frequent CD4+ T-Lymphocyte Count Monitoring Necessary for Persons With Counts >300 Cells/pL and HIV-1 Suppression? Clin Infect Dis, 56: 1340-1343 Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, et al. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. AIDS 1999, 13:2083-9.

Ghani AC, de Wolf F, Ferguson NM, et al. Surrogate markers for disease progression in treated HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28: 226-31..

Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol 1996, 157:1271-8.

Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1. Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Haubrich RH, Riddler SA, Ribaudo H, et al. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of protease inhibitor-sparing, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing, and nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing regimens for first-line therapy of HIV infection. AIDS 2011, 25:2269-78.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Hoover DR. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993, 6:537-9.

298 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Hughes MD, Johnson VA, Hirsch MS, et al. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeutic response. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. Ann Intern Med 1997; 126: 929-38.

Kaufmann GR, Bloch M, Zaunders JJ, Smith D, Cooper DA. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: 959-69.

Kitchen CM, Kitchen SG, Dubin JA, Gottlieb MS. Initial virological and immunologic response to HAART predicts longterm clinical outcome. Clin Infect Dis 2001; 33: 466-72.

Kofoed K, Gerstoft J, Mathiesen LR, Benfield T. Syphilis and human immunodeficiency virus (HIV)-1 coinfection: influence on CD4 T-cell count, HIV-1 viral load, and treatment response. Sex Transm Dis 2006;33:143-8.

Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.

Kolte L, Dreves AM, Ersboll AK, et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIVinfected patients receiving HAART. J Infect Dis 2002, 185:1578-85.

Kredo T, Van der Walt JS, Siegfried N, Cohen K. Therapeutic drug monitoring of antiretrovirals for people with HIV.Cochrane Database Syst Rev 2009, 8;(3):CD007268.

Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.

Lepri AC, Miller V, Phillips AN, et al. The virological response to HAART over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8 viral load. AIDS 2001, 15: 47-54.

Liu X, Ma Q, Zhang F. Therapeutic drug monitoring in highly active antiretroviral therapy.Expert Opin Drug Saf 2010, 9:74358.

Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:3643.

Malone JL, Simms TE, Gray GC, et al. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1- infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. J Acquir Immune Defic Syndr 1990, 3:144-51.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV- 1 infection. Ann Intern Med 1997, 126:946-954.

Napravnik S, Poole C, Thomas JC, Eron JJ Jr. Gender difference in HIV RNA levels: a meta-analysis of published studies. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:11-9.

Notermans DW, Pakker NG, Hamann D, et al. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults. J Infect Dis 1999, 180: 1050-6.

O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood 1995, 86:1082-9.

Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med 1998, 4: 208-14. Palacios R, Jimenez-Onate F, Aguilar M, et al. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44:356-9.

Parekh B, Phillips S, Granade TC, et al. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, 15:133-42.

Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. Nature 1997, 387:188-91.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 1073-5.

Polis MA, Sidorov IA, Yoder C, et al. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. Lancet 2001, 358: 1760-5

Portman MD, Lacey CJ. Apparent low-level HIV RNA viraemia related to sample processing time. HIV Med 2012, 13:578-9. Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76.

Rizzardi GP, DeBoer RJ, Hoover S, et al. Predicting the duration of antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. J Clin Invest 2000, 105:777-782.

Roger PM, Breittmayer JP, Durant J, et al. Early CD4(+) T cell recovery in HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a down-regulation of apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2002, 185: 463-70. Smith CJ, Sabin CA, Youle MS, et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004, 190:1860-8.

Smith CJ, Staszewski S, Sabin CA, et al. Use of viral load measured after 4 weeks of highly active antiretroviral therapy to predict virologic outcome at 24 weeks for HIV-1-positive individuals. J AIDS 2004, 37:1155-1159. Stellbrink HJ, Schewe

6.11. Мониторинг АРТ 299

CK, Hoffmann C, Wolf E. Is there a harmless level of plasma viremia in untreated HIV infection? CD4+ T cells in the longterm follow-up of elite controllers and controls. Abstract 351, 14th CROI 2008, Boston

Taiwo B, Yanik E, Napravnik S, et al. Laboratory Abnormalities Following Initiation of Modern ART in the US, 2000-2010 among the CNICS Cohort. Abstract 633, 19th CROI 2012, Seattle.

Telenti A. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Clin Microbiol Infect 2002, 8:137-43. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14: 971-8.

Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95.

Viard JP Burgard M, Hubert JB, et al. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. AIDS 2004, 18:45-9.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Walter EA, Gilliam B, Delmar JA, et al. Clinical implications of identifying non-B subtypes of HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2000, 31:798-802.

Whitlock GG, Ahmed N, Benn P, Edwards S, Waters L. Stop routine CD4 monitoring in HIV-infected patients with fully suppressed virus and CD4> = 350 cells/ml. Clin Infect Dis 2013, 57: 327-328.

Wu H, Kuritzkes DR, McClernon DR, et al. Characterization of viral dynamics in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy: relationships to host factors, cellular restoration, and virologic end points. J Infect Dis 1999, 179: 799-807.

300 Антиретровирусная терапия (АРТ)

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции

CHRISTIAN HOFFMANN

Даже через 30 лет после первого описания СПИДа профилактическая вакцина еще не изобретена. В 2007 году было преждевременно прекращено два крупных исследования по вакцинации, на которые изначально возлагались большие надежды. В настоящее время продолжаются лишь несколько крупных исследований. Таким образом, появления вакцины, эффективно предупреждающей заражение ВИЧ, в ближайшие годы ожидать не следует. Повидимому, это уже достоверный факт. Умеренный успех исследования по вакцинации RV144 тоже ничего не изменит в данном вопросе (Rerks-Ngarm 2009, см. главу Профилактическая вакцинация против ВИЧ-1).

По мнению многих экспертов среди разрабатываемых в настоящее время вакцин отсутствует даже один перспективный препарат. Даже пациенты, уже инфицированные ВИЧ, иммунная система которых должна была бы обеспечивать протективный иммунный ответ, могут заражаться новыми вирусами, и суперинфекция происходит, по-видимому, чаще, чем предполагается (Redd 2013). Возможно, что вакцина не появится никогда. Призывы к дальнейшей работе и даже установление четких временных границ для плановых разработок ни к чему не приведут, во всяком случае, этой точки зрения придерживаются многие эксперты. Это касается и крупных исследований по вакцинации, которые могли бы быть проведены в прошлом. Они бы не были продуктивными и только утомили бы потенциальных инвесторов и сообщество ученых.

По этим причинам основным инструментом, способным сдержать эпидемию ВИЧ-инфекции в течение ближайших лет, будет оставаться профилактика. Тем не менее, следует признать, что применяемые ранее стратегии профилактики, которые соответствовали правилу ABC (абстиненция, верность, применение презервативов), уже не укладываются в границы распространения инфекции: в 2012 году, согласно данным исследования UNAIDS, во всем мире проживало 2,3 млн впервые инфицированных людей, тем не менее, наблюдается некоторая тенденция к снижению заболеваемости. Практически в каждом крупном городе США или Европы регистрируется эндемическая заболеваемость сифилисом среди ВИЧ-инфицированных лиц. В Германии существенного снижения количества впервые инфицированных пациентов в последние годы не наблюдается. Рекламные ролики и брошюры сами по себе не могут изменить ситуацию, поскольку не действуют непосредственно на группы высокого риска. Профилактика по-прежнему остается трудным делом. Успехи часто не заметны, денег на этом никто не зарабатывает, а сексуальное поведение человека не так просто поддается модификации.

Область медицины, занимающаяся профилактикой ВИЧ-инфекции, выбирает все новые, иногда очень необычные пути целенаправленного воздействия на целевые группы населения. Появление таких понятий, как серосортинг и стратегическое позиционирование, четко свидетельствуют о становлении реального взгляда на вещи: люди все равно занимаются сексом и при этом равнодушны к многим правилам ABC. Что касается серосортинга (сознательный выбор сексуального партнера по ВИЧ-серостатусу), уже проведено несколько исследований, подтвердивших профилактический эффект данной методики (Morin 2008).

В данной главе будут обсуждаться преимущественно медицинские стратегии профилактики. Здесь представлены, в том числе, данные от 2010 года, касающиеся ПрЭП, и новые сведения о применении микробицидных средств. В 2011 году был впервые официально подтвержден протективный эффект АРТ (хотя его существование предполагалось на протяжении длительного времени). Получение этих сведений надолго изменило стратегию профилактики ВИЧ-инфекции.

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 301

АРТ и профилактика

Пожалуй, ни одно из событий в ВИЧ-медицине не вызвало такого отклика, как результаты исследования HTPN 052. Во всяком случае, спонтанные овации по поводу презентации, представленной на международной конференции по СПИДу, состоявшейся в Риме в июле 2011 года, - это нечастое явление в научном мире. Такой серьезный журнал, как SCIENCE, подобрал данные для статьи «Прорыв 2011 года», а журнал «The Economist» даже издал статью «Конец СПИДа». Что произошло? Летом того года были опубликованы данные, свидетельствующие о протективном эффекте АРТ (Cohen 2011). В исследовании HTPN-052 приняли участие в общей сложности 1763 ВИЧ-дискордантные пары, проживающие в США, Индии, Бразилии, Таиланде и 5 африканских странах. ВИЧ-инфицированный партнер не должен был получать АРТ и должен был иметь уровень CD4 от 350 до 550 клеток/мкл. Около 97 % пар были гетеросексуальными, доля мужчин приближалась к 50 %, возраст большинства участников составлял от 26 до 40 лет. Со всеми парами проводилась беседа с тщательным разъяснением необходимости использования презервативов. Инфицированные партнеры были рандомизированы на две группы: одна начинала получать АРТ сразу, другая

– только при снижении уровня CD4 менее 250 клеток/мкл или появлении признаков СПИДа. В качестве первичной конечной точки рассматривалось инфицирование ВИЧ-отрицательного партнера, источник которого однозначно приписывался инфицированному партнеру («связь инфицирования»). На момент обнародования промежуточных результатов в феврале 2011 года, когда медиана продолжительности наблюдения составила 1,7 года, было зарегистрировано в общей сложности 39 случаев инфицирования, 28 из них были идентифицированы как «связанные» с инфицированным партнером. При этом были выявлены резко выраженные межгрупповые различия: в группе, где инфицированный партнер сразу начал получать АРТ, был зарегистрирован лишь один случай инфицирования. Последующее обследование показало, что в этом случае инфицирование, вероятно, произошло еще до непосредственного начала АРТ инфицированным партнером. Даже если учитывать этот случай, общая протективная эффективность АРТ составила 96 %. По сравнению со всеми остальными профилактическими мероприятиями, такими как ПрЭП или вакцинация, эти результаты были непревзойденными (Karim 2011).

Тот факт, что АРТ вносит большой вклад в профилактику ВИЧ-инфекции и, вероятно, играет в этом самую важную роль, известен уже давно. Об этом свидетельствовали результаты нескольких исследований на ВИЧ-дискордантных парах:

Среди 415 пар из Уганды на протяжении 30 месяцев наблюдения было диагностировано 90 новых случаев инфицирования, при этом не было зарегистрировано ни одного случая передачи вируса от инфицированного партнера, имеющего вирусную нагрузку менее 1500 копий/мл. При увеличении вирусной нагрузки на 1 log риск инфицирования повышался на 2,45 порядка (Quinn 2000).

В таиландском исследовании, проведенном на 493 парах, в этой же ситуации риск инфицирования повышался на 1,81 порядка. Не было зарегистрировано ни одного случая передачи инфекции от партнера, имеющего вирусную нагрузку менее 1094 копий/мл

(Tovanabutra 2002).

В испанском исследовании, проведенном на 393 гетеросексуальных парах в 1991-2003 гг., частота передачи инфекции составила 8,6 %. Случаев передачи инфекции от партнера, получавшего АРТ, не наблюдалось (Castilla 2005).

Среди 534 МСМ, проживавших в Сан-Франциско и состоящих в партнерских отношениях с 1994 по 1998 год, наблюдалось снижение риска передачи инфекции приблизительно на 60 % (Porco 2004). Частота передачи ВИЧ при этом снижалась, несмотря на сообщения о большом количестве партнеров и незащищенных половых контактов, а также тот факт, что далеко не все ВИЧ-инфицированные мужчины получали АРТ.

302 Антиретровирусная терапия (АРТ)

В испанском исследовании, проведенном на 62 парах (22 ВИЧ-инфицированные женщины, 40 ВИЧ-инфицированных мужчин, все они получали АРТ), естественным путем наступило 76 беременностей. Случаев передачи ВИЧ-инфекции

неинфицированному партнеру зарегистрировано не было (Barreiro 2006).

Результаты вышеперечисленных клинических исследований однозначно свидетельствуют о том, что чем ниже вирусная нагрузка в плазме крови, тем ниже риск передачи инфекции. В ходе метаанализа 5021 гетеросексуальной пары из 11 когорт был зарегистрирован 461 случай передачи ВИЧ-инфекции, при этом вероятность передачи инфекции на фоне АРТ составила 0,46 на 100 пациенто-лет (5 событий). При уровне вирусной нагрузки менее 400 копий/мл случаев передачи инфекции не наблюдалось (Attia 2009).

Надо ли всех обследовать и немедленно назначать лечение?

В конце 2008 года был представлен на обсуждение следующий статистический документ: исследовательская группа под руководством директора ВОЗ Kevin De Cock рассматривала вопрос о как минимум теоретической возможности эффективного сдерживания эпидемии ВИЧ-инфекции в мире и даже возможности элиминации ВИЧ-инфекции (Granich 2008, De Cock 2009). При этом предлагалось полностью сконцентрироваться на профилактическом эффекте АРТ. При этом проводилась сравнительная оценка современной стратегии, которая предусматривает начало АРТ только у пациентов, имеющих симптомы заболевания или определенный уровень клеток CD4, и теоретической стратегии, которая кажется одновременно простой и утопической: каждый человек в среднем один раз в год проходит обследование на наличие ВИЧ-инфекции, в случае положительного результата анализа он начинает получать АРТ, независимо от уровня клеток CD4 или вирусной нагрузки. В основу данной стратегии были положены данные южно-африканской популяции, в которой носителями ВИЧ-инфекции являются около 17 % взрослого населения, а также данные о приверженности лечению и успехе в лечении, полученные в популяции Малави. Есть и другие условия математической модели, которые в данном разделе не могут быть рассмотрены подробно. Но в целом: риск передачи инфекции от пациента, получающего лечение, составляла только 1 % от риска передачи инфекции от пациента, не получающего лечение. Основную роль в расчетах играет количество случаев воспроизведения, так называемый показатель R0 – количество новых случаев инфекции, обусловленных заражением от инфицированного партнера. Из этого следует банальный вывод: для снижения частоты передачи инфекции и долгосрочной элиминации ВИЧ необходимо длительное поддержание значения R0 < 1. Элиминацией инфекции следует считать снижение частоты инфицирования до < 1 нового случая на 1000 пациенто-лет.

Перейдем к основным результатам: в настоящее время каждый ВИЧ-инфицированный человек, не получающий АРТ, в течение своей жизни заражает еще 7 человек (R0 = 7). При регулярном обследовании всего населения и начале АРТ на уровне 200 клеток CD4/мкл показатель R0 снижается до 4, а при начале АРТ на уровне 350 клеток CD4/мкл – даже до 3. Тем не менее, снижение R0 до уровня < 1 только посредством АРТ невозможно, поэтому идея об ограничении эпидемии могла бы остаться утопической. Ситуация меняется при регулярном обследовании населения и немедленном начале лечения всех ВИЧ-положительных лиц – это может позволить добиться элиминации инфекции даже в регионах с крайне тяжелой ситуацией, таких как Южная Африка, уже к 2020 году, т.е. в течение ближайших 10 лет. По сравнению с сегодняшней стратегией начала АРТ при определенном уровне CD4, немедленное начало терапии позволит уменьшить количество смертей от СПИДа вдвое уже к 2050 году. Согласно расчетам, приблизительно с 2032 года данная стратегия станет значительно более дорогой в финансовом отношении, разумеется, это будет наблюдаться только на начальных этапах.

Мнения по документу, опубликованному ВОЗ, разумеется, разделились, данную стратегию называли «провокационной» (Cohen 2008) и даже «резко радикальной» (Garnett 2008). Критики указывали на риск, связанный с проблемами этического (неприемлемость