ВИЧ-инфекция

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 303

обществом, нарушение автономии пациента, необходимость изменения сексуального поведения), медицинского (низкая комплаентность, опасность развития резистентности, побочные эффекты и ненужное лечение) и финансового (страны Южной Африки должны будут тратить как минимум в 3 раза больше средств, чем сегодня) характера.

Подобные расчеты сегодня уже не являются чем-то новым. Исследования на других группах в прошлом пришли к аналогичным результатам (Velasco-Hernandez 20002, Montaner 2006).

Тем не менее, современная АРТ характеризуется более высокой переносимостью и потенциально лучше подходит для применения в рамках такой программы, чем АРТ, применяемая несколько лет назад. Кроме того, ученые созрели до мысли о том, что существующие методы профилактики вряд ли могут быть улучшены, и в среднесрочной перспективе вакцины или микробицидные препараты не появятся. В настоящее время около 80 % ВИЧ-инфицированных лиц, проживающих в странах южнее Сахары, не знают о своем заболевании. Более 90 % людей не знают, инфицирован ли их половой партнер – и это создает гигантский потенциал для расширения масштабов эпидемии.

Эти цифры, на первый взгляд, могут показаться нереальными. Тем не менее, вопреки всем возражениям методологического, этического, финансового или логистического характера, следует понимать следующее: ежегодно в мире происходит 2,3 млн новых случаев инфицирования, и нет оснований полагать, что в будущем эта проблема решится, в том числе с учетом крупных неудач многих исследований по вакцинации и профилактике. Сегодня четко ясно лишь одно: антиретровирусная терапия является одним из важнейших столпов профилактической работы. Поэтому сегодня идеи ВОЗ должны развиваться далее, необходимо разрабатывать новые, нетипичные стратегии борьбы с инфекцией. Проведение терапии среди большего количества людей не может навредить в любом случае – ведь уже несколько миллионов человек во всем мире нуждаются в АРТ, но не получают ее.

АРТ и вирусная нагрузка в других биологических жидкостях

Являются ли процессы изменения вирусной нагрузки в плазме крови и других биологических жидкостях параллельными? Этому вопросу посвящено несколько исследований на мужчинах:

В одном из итальянских исследований на фоне ИП-содержащей АРТ наблюдалось снижение вирусной нагрузки на несколько логарифмических степеней как в плазме крови,

так и в сперме (Liuzzi 1999).

У 114 ВИЧ-инфицированных МСМ с вирусной нагрузкой менее 500 копий/мл частота выявления вируса в семенной жидкости составила 9,6 %, прежде всего, это наблюдалось при низкой виремии, равной 50-500 копий/мл (Gianella 2013).

Среди 225 пар мужчин, имевших вирусную нагрузку менее 40 копий/мл на фоне АРТ, у 7 пациентов была выявлена изолированная вирусная нагрузка в сперме (3 %) (Marcelin 2009). Эти 7 пациентов получали АРТ дольше всех, при этом в сперме определялись также следы препаратов, входящих в схему АРТ.

В 19 из 116 проб спермы (14%), полученных от 25 жителей Канады, подвергавшихся проспективному наблюдению на фоне АРТ, была выявлена изолированная вирусная нагрузка (Sheth 2009). В этом исследовании связь с концентрацией лекарственных препаратов в семенной жидкости отсутствовала.

Что касается женщин:

Среди 205 ВИЧ-инфицированных женщин, имеющих плазменную виремию менее 400, 400-9999 и более 10000 копий/мл, частота обнаружения РНК ВИЧ-1 в половых путях составила 3, 17 и 48 % соответственно (Cu-Uvin 2000). У 7 АРТ-наивных женщин вирусная нагрузка снижалась на 0,7-2,1 Log в течение первых 14 дней АРТ. Аналогичная картина наблюдалась у 11 жительниц Бразилии (Vettore 2006).

304 Антиретровирусная терапия (АРТ)

У 44 из 290 женщин (15%), имеющих плазменную виремию менее 500 копий/мл, РНК ВИЧ-1 была обнаружена в мазке из цервикального канала (Neely 2007). На фоне ННИОТ-содержащей АРТ риск был вдвое выше, чем на фоне ИП-содержащей АРТ.

В ходе анализа 122 проб цервиковагинального лаважа было установлено, что вирусная нагрузка в лаважной жидкости тесно коррелирует с вирусной нагрузкой в плазме крови (Fiore 2003). Тем не менее, в 25 % случаев вирус в лаважной жидкости был обнаружен, несмотря на неопределяемый уровень плазменной виремии.

Согласно данным более нового анализа 959 проб, частота выявления вирусной нагрузки в цервиковагинальном лаваже составила только 1,6 %. Наличие более высокой вирусной нагрузки было ассоциировано с повышенной плазменной виремией, признаками воспаления, цервикальном эктопией, экссудацией и обнаружением трихомонад (Homans 2012).

Вывод: В большинстве случаев изменение вирусной нагрузки в плазме крови и других биологических жидкостях происходит параллельно. При снижении вирусной нагрузки в плазме, аналогичный процесс очень быстро происходит в сперме или вагинальном секрете. Таким образом, если вирусная нагрузка в плазме является неопределяемой, она чаще всего будет неопределяемой и в других биологических жидкостях. Тем не менее, очевидно существуют исключения. В вышеназванных исследованиях их частота составила от 1 до 14 %. Тем не менее, имеются указания на то, что обнаруженные в сперме вирусные частицы являются неполными вирусами, не способными вызывать инфицирование (Nunnari 2002), также нельзя исключить, что пациент останется потенциально заразным даже на фоне в остальном достаточной АРТ. Чаще всего генитальной виремии могут способствовать воспалительные процессы в половых органах. У женщин, по-видимому, определенную роль играет фаза менструального цикла (Curlin 2013).

Согласно краткому обзору клинических данных, передача вируса от пациента с низкой вирусной нагрузкой представляется крайне маловероятной. До настоящего времени опубликовано лишь несколько случаев, когда передача инфекции произошла, несмотря на эффективную АРТ (Stürmer 2008). Без сомнения, эти случаи являются казуистическими и свидетельствуют о сохранении остаточного риска. Тем не менее, основной вопрос об уровне этого остаточного риска продолжает рассматриваться.

Документ EKAF

В январе 2008 года Федеральная комиссия во вопросам СПИДа (EKAF) опубликовала документ, взрывоопасность которого можно было прогнозировать уже по заголовку: «ВИЧ-инфицированные люди, не имеющие других ЗППП и получающие эффективную антиретровирусную терапию, не передают вирус половым путем». Рукопись можно найти на сайте: http://www.saez.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF

EKAF постановила, что ВИЧ-инфицированный человек не передает вирус при соблюдении трех следующих условий:

1. Пациент получает АРТ под наблюдением лечащего врача 2. Вирусная нагрузка находится на неопределяемом уровне как минимум в течение

6 месяцев

3.Отсутствуют другие инфекции, передаваемые половым путем

Очевидно, что это заявление подняло бурю эмоций. Критики опасались, что публикация этого документа, несмотря на существующие противоречия, будет неправильно понята как «отмена бдительности», и люди начнут подвергать себя или своего партнера риску заражения ВИЧ. Также критики заявляют о недостаточности данных, особенно в отношении риска заражения при анальных половых контактах. Вероятность заражения достоверно ниже 1:100.000, но далеко не равна 0 (Wilson 2009). Кроме того, повышенная готовность заинтересованных лиц к такому риску могла бы идти вразрез с профилактической стратегией антиретровирусной терапии. Согласно математической модели, повышение частоты рискованного поведения даже на 10 % уже может нивелировать положительные эффекты

306 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Результаты как минимум трех крупных рандомизированных исследований, проведенных в последние годы на гетеросексуальных мужчинах, проживающих в Уганде, Кении и Южной Африке, свидетельствуют о том, что это может относиться и к ВИЧ-инфекции. В этих исследованиях ученые пришли к поразительно сходным результатам (Таблица 12.1).

TR = риск передачи инфекции, иногда рассчитывался различным образом

Метаанализ результатов этих исследований показал, что относительный риск, связанный с обрезанием составил 0,44 (Mills 2008). Количество пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить один случай (NNT, number needed to treat), составило около 72, что является сравнительно хорошим результатом.

Положительный эффект обрезания объясняется тем, что в крайней плоти мужчины содержатся CD4-положительные клетки Лангерганса, которые являются первичными клетками-мишенями для ВИЧ. У обрезанных мужчин также снижается частота передачи генитального герпеса (ВПГ-2) (Tobian 2008), что, однако, не является основанием считать эту процедуру протективной (Gray 2009). По некоторым оценкам, обрезание могло бы позволить предотвратить около 2 млн случаев ВИЧ-инфекции в течение следующего года только в Африке (Williams 2006). В связи с этим ВОЗ рекомендует выполнение обрезания в рамках профилактических мероприятий для гетеросексуальных мужчин. Благоприятным побочным эффектом является и то, что при этом значительно снизится риск передачи ВПЧ-инфекции

(Serwadda 2010, Davis 2013).

Тем не менее, процедура обрезания не лишена проблем. Хирургические осложнения (инфекции, послеоперационные кровотечения) встречаются с частотой около 3-4 % (Gray 2007). Сексуальное поведение после обрезания, этические и другие внутренние проблемы – это лишь некоторые аспекты (Lie 2006). Также следует обратить внимание, что риск заражения снижается лишь у самих обрезанных мужчин, но не у их партнерш. Согласно данным рандомизированного исследования, проведенного в Уганде, даже существует тенденция к более частому заражению женщин от обрезанных мужчин (Waver 2008). Основная причина, вероятно, заключалась в том, что пара возобновляла половую жизнь после хирургического вмешательства в более ранние сроки, чем рекомендуется (после обрезания необходим период воздержания в течение нескольких недель).

Имеется ли протективный эффект обрезания у гомосексуальных мужчин? Если он и есть, то существующие данные менее однозначны, чем у гетеросексуальных мужчин: результаты метаанализа 15 исследований в высшей степени различного дизайна, в которых приняли участие в общей сложности 53567 МСМ (52 % из них были обрезанными), свидетельствуют об отсутствии значительных различий между обрезанными и необрезанными мужчинами (Millet 2008). В одном из новых исследований положительного эффекта обрезания у МСМ выявлено не было (Sanchez 2011). Таким образом, вопрос о возможности неограниченного переноса эффекта процедуры обрезания на данную группу пациентов остается спорным.

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 307

Профилактическое лечение с целью предотвращения передачи ВПГ и других возбудителей

Наличие генитальных инфекций значительно повышает риск инфицирования ВИЧ. Так наличие бактериального вагиноза повышает риск передачи инфекции от женщины к мужчине в 3 раза (Cohen 2012). Еще большее значение для профилактики имеет, прежде всего, вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-2), содержание которого легко поддается количественной оценке. При наличии ВПГ-инфекции наблюдается повышение вирусной нагрузки ВИЧ как в плазме крови, так и в вагинальном секрете (LeGoff 2007). Согласно данным метаанализа, риск передачи ВИЧ при ВПГ-2-серопозитивности (наличие в крови антител к ВПГ-2) возрастает на 2,7 порядка для мужчин, на 3,1 порядка – для женщин (Freeman 2006). Таким образом, значительную доля новых случаев инфицирования ВИЧ следует объяснять наличием сопутствующей ВПГ-инфекции, приблизительная частота которой составляет около 38-69 % у женщин и 8-49 % у мужчин. В связи с получением этих данных, проводятся многочисленные исследования по изучению протективного эффекта лечения герпетической инфекции как у ВИЧ-отрицательных, так и у ВИЧ-положительных лиц.

ВИЧ-отрицательные: Может ли медикаментозное подавление ВПГ-2 у ВИЧотрицательных лиц снизить риск заражения ВИЧ? Этому вопросу посвящено двойное слепое, рандомизированное исследование III фазы HPTN 039 (Celum 2008). В общей сложности 1871 мужчина-гомосексуалист из США и Перу, а также 1380 женщин из Зимбабве, Замбии и ЮАР получали 400 мг ацикловира или плацебо 2 раза в сутки. На момент начала исследования все участники были ВИЧ-отрицательными и ВПГ-2- положительными. Несмотря на меньшее количество ВПГ-ассоциированных изъязвлений в группе, получавшей ацикловир, частота передачи ВИЧ-инфекции не снизилась: она составила 3,9/100 пациенто-лет в опытной группе и 3,3/100 пациенто-лет в группе плацебо. Неутешительные результаты были получены и в исследовании Mwanza: снижения частоты заражения у 821 жительницы Танзании не наблюдалось (Watson-Jones 2008). Причина данного явления остается неизвестной, по-видимому, о резистентности к ацикловиру речь не идет (Watson-Jones 2010). Вероятно, ацикловир не позволяет избежать генитальной реактивации ВПГ (Johnston 2012). Таким образом, первые данные о применении ацикловира у ВИЧ-отрицательных пациентов с целью предотвращения заражения являются сомнительными. При профилактическом приеме азитромицина, который может предотвращать заражение бактериальными возбудителями, передаваемыми половым путем, также не оказало протективного эффекта (Kaul 2004).

ВИЧ-положительные: Снижается ли частота передачи инфекции, если терапию ацикловиром получает не ВИЧ-отрицательный, а ВИЧ-положительный партнер? Масштабное исследование, проведенное на 3408 дискордантных африканских парах, не выявило влияния на частоту передачи ВИЧ-инфекции, несмотря на отчетливое снижение частоты ВПГ-ассоциированных изъязвлений (Celum 2010). Тем не менее, в этом исследовании был выявлен интересный побочный эффект, который, очевидно, заключается в слабом, но определяемом влиянии ацикловира и его производных на вирусную нагрузку ВИЧ. Амплитуда данного эффекта, в сравнении с плацебо, составляла 0,25 Log, он даже приводил к определенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов, не получавших лечение (Lingappa 2010). Тем не менее, на частоту передачи инфекции это не влияло. Резистентность к ацикловиру при этом не развивалась (Baeten 2011).

Противовирусный эффект наблюдался также в многочисленных рандомизированных исследованиях: было установлено, что прием ацикловира или валацикловира снижает вирусную нагрузку в крови и цервиковагинальном секрете на 0,26-0,53 Log (Delany 2009, Nagot 2007, Zuckerman 2007, Baeten 2008, Dunne 2008, Paz-Bailey 2009). У беременных

(Roxby 2012) или кормящих женщин (Drake 2012) данный эффект также был определяемым. Результаты метаанализа свидетельствуют о том, что среднее снижение вирусной нагрузки

308 Антиретровирусная терапия (АРТ)

ВИЧ на фоне приема ацикловира или валацикловира составляет 0,33 Log (Ludema 2011). При приеме валацикловира в высоких дозах этот эффект усиливался (Perti 2013). Следует отметить, что существует возможность разработки новых производных ацикловира, противовирусная активность которых в отношении ВИЧ при хорошей переносимости будет выше (Vanpouille 2010).

Микробицидные средства, смазки, диафрагма

Микробициды – это химические вещества, которые чаще всего применяют местно, в виде вагинального геля, с целью уничтожения или нарушения подвижности ВИЧ и других возбудителей. Здесь играют роль различные механизмы. В состав подобных средств входят инактивирующие вещества, нарушающие целостность вирусных структур, а также вещества, которые ингибируют связывание вируса с клеткой-мишенью или обладают антиретровирусным действием. Желательно появление микробицидных препаратов, которые являются не только недорогими, простыми в применении и нетоксичными, но и по возможности обладают активностью против других заболеваний, передаваемых половым путем, которые, как уже было сказано, повышают риск передачи ВИЧ-инфекции. Получение результатов исследования CAPRISA (см. ниже) привело к заметному усилению активности ученых в этой сфере в течение последних месяцев.

Инактивирующие микробицидные препараты: До сих пор ни один продукт, изучаемый в клинических исследованиях, не показал убедительного протективного эффекта, при этом риск передачи ВИЧ иногда даже возрастал, как в случае с ноноксинолом-9 (Van Damme 2002) или сульфатом целлюлозы (van Damme 2008). Исследование PRO 2000, в ходе которого были опубликованы впечатляющие первичные результаты (Abdool Karim 2011), также в конечном итоге не имело успеха (McCormack 2010). Применение диафрагмы и/или специальной смазки в дополнение к презервативам также характеризовалось отсутствием протективного эффекта, о чем свидетельствуют результаты рандомизированного исследования (Padian 2007).

Антиретровирусные микробицидные препараты: Настоящим прорывом в сфере разработки микробицидных препаратов стали результаты исследования CAPRISA, полученные в сентябре 2010 года. В данном исследовании изучалось двойное слепое применение 1%-ного геля тенофовира на примере 889 ВИЧ-отрицательных жительниц ЮАР (Abdool Karim 2010). Частота заражения ВИЧ при использовании геля, по сравнению с плацебо, снизилась с 9,1 до 5,6 случаев/100 пациенто-лет. У женщин, использовавших гель регулярно, было даже достигнуто снижение риска передачи инфекции на 54 %. Безопасность и переносимость тенофовир-содержащего геля была крайне высокой (Sokal 2013). Даже при редком применении внедрение данного средства в таких странах как ЮАР, могло бы, по предварительным подсчетам, предотвратить сотни тысяч случаев инфицирования (Williams 2011). После первичного успеха («доказательство концепции») усилия ученых в сфере разработки микробицидных препаратов в настоящее время полностью сконцентрированы на антиретровирусных препаратах, изучаются экспериментальные продукты, которые, наряду с тенофовиром, содержат ННИОТ дапивирин и MIV-150, а также маравирок и ралтегравир

(обзор: Mertenskötter 2011).

ПрЭП (предэкспозиционная профилактика)

В ВИЧ-медицине под ПрЭП понимается профилактический прием антиретровирусных препаратов. Эта методика аналогична профилактике малярии, прием препаратов допустим не только до потенциального контакта с возбудителем, но и после него. Применение метода ПрЭП в группах высокого риска (прежде всего, проститутки) чаще всего предусматривает прием тенофовира, иногда – комбинации тенофовир + FTC. Тем не менее, подобные исследования не лишены критики. Под давлением активистов в 2004 году было прекращено исследование на камбоджийских проститутках, в 2005 году были прекращены исследования,

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 309

проводимые в Камеруне и Нигерии (Cohen 2004, Sing 2005). В большинстве случаев ученых и представителей компаний-спонсоров упрекали в пренебрежении разъяснительной работой среди участников исследований и отсутствии соответствующего медицинского снабжения инфицированных пациентов в рамках исследования. Прорыв в сфере ПрЭП произошел в 2010 году, одновременно с получением результатов исследования CAPRISA по микробицидным препаратам. Так в исследовании iPrEx 2499 МСМ из 6 стран принимали TDF+FTC или плацебо. По прошествии медианы наблюдения, равной 1,2 года, количество случаев инфицирования составило 36 и 64 случая соответственно, что соответствует снижению риска на 44 % (Grant 2011). В опытной группе несколько чаще регистрировалась тошнота и немотивированная потеря массы тела, в остальном различия отсутствовали. Следует отметить, что лишь у 3/34 пациентов, заразившихся ВИЧ в ходе исследования, в плазме крови были обнаружены тенофовир или FTC. Протективный эффект ПрЭП также наблюдался в исследованиях PARTNERS (крупное исследование, в котором приняли участие почти 5000 гетеросексуальных пар из Кении и Уганды) и TDF2 (Thigpen 2011, Baeten 2012). В исследовании PARTNERS PrEP в июле 2011 года группа плацебо была закрыта, и была проведена повторная рандомизация в группы приема тенофовира или TDF+FTC. У жителей Таиланда, принимающих наркотики, на фоне приема тенофовира также наблюдалось снижение частоты передачи ВИЧ-инфекции в сравнении с плацебо: среди 2413 участников было зарегистрировано 17 случаев в группе тенофовира и 33 случая в группе плацебо (0,35 и 0,68 на 100 пациенто-лет соответственно), что соответствует снижению риска на 49% (Choopanya 2013).

Таблица 12.2: Крупные рандомизированные исследования по ПрЭП, данные на 2014 год

Тем не менее, история успеха не была лишена недостатков. Так было в исследовании FEM PrEP: при общей частоте заражения ВИЧ 5 % было зарегистрировано 33 случая в группе TDF+FTC и 35 случаев в группе плацебо. В апреле 2011 года это крупное исследование было прекращено ввиду отсутствия эффективности. В исследовании VOICE, проведенном на африканских женщинах, не было выявлено каких-либо преимуществ ни при применении тенофовира в виде геля, ни при пероральном приеме тенофовира или TDF+FTC (Marrazzo 2013). Обзор данных представлен в таблице выше.

В настоящее время не до конца понятно, почему одни исследования были успешными, а другие – нет. Разумеется, важную роль играет приверженность лечению: если пациент не принял препарат для ПрЭП, то защитного эффекта ожидать не следует. Так в исследованиях iPREX или PARTNERS PReP была выявлена четкая корреляция между плазменной

310 Антиретровирусная терапия (АРТ)

концентрацией препаратов и риском инфицирования (Anderson 2012, Donnell 2012). В исследовании FEM-PrEP, напротив, приверженность ПрЭП была низкой, поскольку молодые женщины считали риск заражения ВИЧ минимальным. В исследовании VOICE комплаентность также была скорее низкой, возможно, это было обусловлено тем, что женщин утомлял ежедневный прием таблеток или применение геля. Периодическая ПрЭП, т.е. прием по необходимости до незащищенного полового контакта, потенциально более эффективен и сопровождается более высокой приверженностью. В настоящее время проводятся исследования по этому вопросу, результаты ожидаются.

Во всяком случае, на сегодняшний момент ясно, что ПрЭП целесообразна не во всех случаях, и ее успех зависит от ряда факторов, основным из которых является приверженность лечению. Имеют значение также вирусная нагрузка у инфицированного полового партнера, наличие сопутствующих ЗППП, различные биологические особенности, сексуальное поведение и сексуальная практика – это лишь некоторые факторы, которые можно назвать. Впрочем, прием гормональных контрацептивов, по-видимому, не оказывает на это никакого влияния (McCoy 2012). Спорным является также вопрос экономической эффективности.

Тем не менее, врачи должны ориентироваться в вопросах, касающихся ПрЭП. При этом следует понимать, что многие аспекты еще не изучены и не объясняются результатами вышеназванных исследований. Кто должен получать ПрЭП? После какого типа сексуальной практики? Когда? Как часто? И, наконец, за чей счет? Кто должен выдавать препараты для ПрЭП (служба скорой помощи, врачи, аптека?), чтобы обеспечить ее оптимальную доступность для пациентов групп риска? Как насчет безопасности для беременных женщин, подростков, лиц с гепатитом В? Какова долгосрочная переносимость? К примеру, есть данные о том, что применение тенофовира в рамках ПрЭП приводит к значительному снижению костной плотности (Liu 2011, Mulligan 2011). Как насчет развития резистентности (при неустановленном источнике ВИЧ-инфекции)? Можно ли реже пользоваться презервативами? Нужно ли менять сексуальное поведение? Будут ли препараты для ПрЭП продаваться на черном рынке (что не способствует регулярному приему)? Это только несколько аспектов, которые необходимо учитывать.

Вывод: Ввиду огромных значений показателей, отражающих рост частоты инфицирования во всем мире, профилактика должна приобрести новое направление. Убеждать пациента в необходимости безопасного секса недостаточно. Наиболее эффективной среди существующих медицинских стратегий является антиретровирусная терапия. Волна эмоций, которую породила публикация документа EKAF, постепенно утихает. Микробицидные препараты и ПрЭП изменят представление о профилактике заражения ВИЧ, хотят этого ученые или нет. И ваши пациенты и их партнеры будут задавать вам все эти вопросы.

Литература по профилактике ВИЧ-инфекции

Abdool Karim Q, Abdool Karim SS, Frohlich JA, et al. Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. Science 2010, 329:1168-74.

Abdool Karim SS, Richardson BA, Ramjee G, et al. Safety and effectiveness of BufferGel and 0.5% PRO2000 gel for the prevention of HIV infection in women. AIDS 2011, 25:957-66.

Anderson PL, Glidden DV, Liu A, et al, iPrEx Study Team. Emtricitabine-tenofovir concentrations and pre-exposure prophylaxis efficacy in men who have sex with men. Sci Transl Med 2012, 4:151ra125.

Attia S, Egger M, Müller M, Zwahlen M, Low N. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. AIDS. 2009, 23:1397-404.Apr 17.

Auvert B, Taljaard D, Lagarde E, et al. Randomized, controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. PLoS Med 2005; 2: 298.

Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. N Engl J Med 2012, 367:399-410.

Baeten JM, Lingappa J, Beck I, et al. Herpes simplex virus type 2 suppressive therapy with acyclovir or valacyclovir does not select for specific HIV-1 resistance in HIV-1/HSV-2 dually infected persons. J Infect Dis 2011, 203:117-21.

6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 311

Baeten JM, Strick LB, Lucchetti A, et al. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV- 1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. J Infect Dis 2008, 198:1804- 8.

Bailey RC, Moses S, Parker CB, et al. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: a randomised controlled trial. Lancet 2007;369:643-56.

Barreiro P del Romero J, Leal M, et al. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. J AIDS 2006;43:324-6.

Castilla J, Del Romero J, Hernando V, et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J AIDS 2005, 40:96-101.

Castilla J, Del Romero J, Hernando V, Marincovich B, Garcia S, Rodriguez C. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 40: 96-101. Celum C, Wald A, Hughes J, et al. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:2109-19.

Celum C, Wald A, Lingappa JR, et al. Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2. NEJM 2010, 362:427-39.

Choopanya K, Martin M, Suntharasamai P, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand (the Bangkok Tenofovir Study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013, 381:2083-90.

Cohen CR, Lingappa JR, Baeten JM, et al. Bacterial vaginosis associated with increased risk of female-to-male HIV- 1 transmission: a prospective cohort analysis among African couples. PLoS Med 2012, 9:e1001251.

Cohen J. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. Science 2004, 305:1092. Cohen J. Treat Everyone Now? A 'Radical' Model to Stop HIV's Spread. Science. 2008;322:1453.

Cohen MS, Ying QC, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy. N Engl J Med 2011; 365:493-505

Crepaz N, Hart TA, Marks G. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. JAMA 2004, 292:224-36.

Curlin ME, Leelawiwat W, Dunne EF, et al. Cyclic changes in HIV shedding from the female genital tract during the menstrual cycle. J Infect Dis 2013, 207:1616-20.

Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21. Davis MA, Gray RH, Grabowski MK, et al. Male circumcision decreases high-risk human papillomavirus viral load in female partners: a randomized trial in Rakai, Uganda. Int J Cancer 2013, 133:1247-52.

De Cock KM , Gilks CF, Lo YR, et al. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet 2009, 373:7- 9.Lancet. 2008. Nov 25.

Delany S, Mlaba N, Clayton T, et al. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized placebo-controlled trial in South Africa. AIDS 2009, 23:461-9.

Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. AIDS 2002, 16:2329-33.

Desrosiers R. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. Abstract 91, 15 th CROI 2008, Boston.

Donnell D, Baetenn J, Hendrix C, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate Drug Levels Indicate PrEP Use Is Strongly Correlated with HIV-1 Protective Effects: Kenya and Uganda. Abstract 30, 19th CROI 2012, Seattle.

Drake AL, Roxby AC, Ongecha-Owuor F, et al. Valacyclovir suppressive therapy reduces plasma and breast milk HIV-1 RNA levels during pregnancy and postpartum: a randomized trial. J Infect Dis 2012, 205:366-75.

Dunne EF, Whitehead S, Sternberg M, et al. Suppressive acyclovir therapy reduces HIV cervicovaginal shedding in HIVand HSV-2-infected women, Chiang Rai, Thailand. J AIDS 2008, 49:77-83.

Fiore JR, Suligoi B, Saracino A, et al. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. AIDS 2003;17:2169-76.

Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2006;20:73-83. Garnett GP , Baggaley RF. Treating our way out of the HIV pandemic: could we, would we, should we? Lancet. 2008. Nov 25.

Gianella S, Morris SR, Vargas MV, et al. Role of seminal shedding of herpesviruses in HIV Type 1 Transmission. J Infect Dis 2013, 207:257-61.

Gianella S, Smith DM, Vargas MV, et al. Shedding of HIV and Human Herpesviruses in the Semen of Effectively Treated HIV-1-Infected Men Who Have Sex With Men. Clin Infect Dis 2013 May 22. [Epub ahead o Granich RM , Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2008. Nov 25.

Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men. N Engl J Med 2010, 363:2587-99.

Gray R, Kigozi G, Serwadda D, et al. Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai, Uganda, Abstract 155LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Gray RH, Serwadda D, Tobian AA, et al. Effects of genital ulcer disease and herpes simplex virus type 2 on the efficacy of male circumcision for HIV prevention: Analyses from the Rakai trials. PLoS Med 2009, 6:e1000187. Homans J, Christensen S, Stiller T, et al. Permissive and protective factors associated with presence, level, and longitudinal pattern of cervicovaginal HIV shedding. J Acquir Immune Defic Syndr 2012, 60:99-110.

Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002, 34:1391-5.

312 Антиретровирусная терапия (АРТ)

Johnston C, Saracino M, Kuntz S, et al. Standard-dose and high-dose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-label, cross-over trials. Lancet. 2012, 379:641-7.

Karim SS, Karim QA. Antiretroviral prophylaxis: a defining moment in HIV control. Lancet 2011, 378:e23-5. Kaul R, Kimani J, Nagelkerke NJ, et al. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HlV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:2555-62. Lampinen TM, Critchlow CW, Kuypers JM, et al. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. AIDS 2000;14:

Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P Kippax S. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS 2001, 15:1287-94.

LeGoff J, Weiss HA, Gresenguet G, et al. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. AIDS 2007;21:1569-78.

Lie RK, Emanuel EJ, Grady C. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Lancet 2006; 368: 522-5. Lingappa JR, Baeten JM, Wald A, et al. Daily aciclovir for HIV-1 disease progression in people dually infected with HIV-1 and herpes simplex virus type 2: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010, 375:824-33.

Liu A, Vittinghoff E, Irby R, et al. BMD Loss in HIVMen Participating in a TDF PrEP Clinical Trial in San Francisco. Abstract 93, 18th CROI 2011, Boston.

Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, Clementi M, Piazza M. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther.1999, 4:95-9. Ludema C, Cole SR, Poole C, Chu H, Eron JJ. Meta-analysis of randomized trials on the association of prophylactic acyclovir and HIV-1 viral load in individuals coinfected with herpes simplex virus-2. AIDS 2011, 25:1265-9. Marcelin AG, Tubiana R, Lambert-Niclot S, et al, and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. Abstract 51, 16th CROI 2009 Montréal. Marrazzo J, Ramjee G, Nair G, et al. Pre-exposure prophylaxis for HIV in women: daily oral tenofovir, oral tenofovir/emtricitabine or vaginal tenofovir gel in the VOICE study (MTN 003). Abstract 26LB, 20 th CROI 2013, Atlanta. McCormack S, Ramjee G, Kamali A, et al. PRO2000 vaginal gel for prevention of HIV-1 infection (Microbicides Development Programme 301): a phase 3, randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2010, 376:1329-37. McCoy S, Zheng W, Montgomery E. Oral and Injectable Contraception Use and Risk of HIV Acquisition among Women: MIRA Study. Abstract 20LB, 19th CROI 2012, Seattle.

Mertenskotter T, Kaptur PE. Update on microbicide research and development - seeking new HIV prevention tools for woman. Eur J Med Res 2011, 16:1-6.

Millett GA, Flores SA, Marks G, Reed JB, Herbst JH. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. JAMA 2008, 300:1674-84.

Mills E, Cooper C, Anema A, Guyatt G. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11,050 men. HIV Med 2008, 9:332-5. Review. Montaner JS, Hogg R, Wood E, Kerr T, Tyndall M, Levy AR, Harrigan PR. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. Lancet 2006, 368:531-536.

Morin SF, Shade SB, Steward WT, et al. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. J AIDS 2008, 49:544-51. Mulligan K, Glidden D, Gonzales P, et a l. Effects of FTC/TDF on bone mineral density in seronegative men from 4 continents: DEXA results of the Global iPrEx Study. Abstract 94LB, 18th CROI 2011, Boston.

Nagot N, Ouedraogo A, Foulongne V, et al. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. NEJM 2007;356:790-9.

Nathanson N. AIDS vaccine at the crossroads. Abstract 92, 15th CROI 2008, Boston.

Neely MN, Benning L, Xu J, et al. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2007;44:38-42.

Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without on-going cellular infections. AIDS 2002;16:39-45.

Padian NS, van der Straten A, Ramjee G, et al. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:251-61.

Patel P, Borkowf CB, Brooks JT, et al. Estimating per-act HIV transmission risk: a systematic review. AIDS 2014, 28:150919.

Paz-Bailey G, Sternberg M, Puren AJ, et al. Improvement in healing and reduction in HIV shedding with episodic acyclovir therapy as part of syndromic management among men: a randomized, controlled trial. J Infect Dis 2009, 200:1039-49.

Perti T, Saracino M, Baeten JM, et al. High-dose Valacyclovir Decreases Plasma HIV-1 RNA More Than Standarddose Acyclovir in HIV-1, HSV-2 Positive Persons: a Randomized, Crossover Trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013 Mar 28. [Epub ahead of print]

Porco TC, Martin JN, Page-Shafer KA, et al. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. AIDS 2004, 18:81-8.

Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219.

Redd AD, Quinn TC, Tobian AA. Frequency and implications of HIV superinfection. Lancet Infect Dis 2013, 13:622-8. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009, 361:2209-20.