ВИЧ-инфекция
.pdf6.12. Профилактика ВИЧ-инфекции 313
Reynolds SJ, Makumbi F, Newell K, et al. Effect of daily aciclovir on HIV disease progression in individuals in Rakai, Uganda, co-infected with HIV-1 and herpes simplex virus type 2: a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis 2012, 12:441-8.
Rodger A, Bruun T, Cambiano V, et al. HIV Transmission Risk Through Condomless Sex If HIV+ Partner On Suppressive ART: PARTNER Study. Abstract 153LB, 21st CROI 2014, Boston
Roxby AC, Drake AL, Ongecha-Owuor F, et al. Effects of valacyclovir on markers of disease progression in postpartum women co-infected with HIV-1 and herpes simplex virus-2. PLoS One 2012, 7:e38622.
Sanchez J, Sal Y Rosas VG, Hughes JP et al. Male circumcision and risk of HIV acquisition among MSM. AIDS 2011, 25:519-23.
Schwebke JR. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. J Infect Dis 2005, 192:1315-7.
Serwadda D, Wawer MJ, Makumbi F, et al. Circumcision of HIV-infected men: effects on high-risk human papillomavirus infections in a randomized trial in Rakai, Uganda. J Infect Dis 2010, 201:1463-9.
Sheth P, Kovacs C, Kemal K, et al, and the Toronto Mucosal HIV Res Group. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Abstract 50, 16th CROI 2009 Montréal.
Siegfried N, Muller M, Deeks J, et al. HIV and male circumcision—a systematic review with assessment of the quality of studies. Lancet Infect Dis 2005; 5: 165-73.
Singh JA, Mills EJ. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005, 2:e234. Sokal DC, Karim QA, Sibeko S, et al. Safety of tenofovir gel, a vaginal microbicide, in South African women: results of the CAPRISA 004 Trial. Antivir Ther 2013, 18:301-10.
Stone A, Jiang S. Microbicides: stopping HIV at the gate. Lancet 2006; 368: 431-3.
Stürmer M, Doerr HW, Berger A, Gute P Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008, 13:729-32.
Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et al. Antiretroviral preexposure prophylaxis for heterosexual HIV transmission in Botswana. N Engl J Med. 2012 Aug 2;367(5):423-34.
Tobian A, Serwadda D, Quinn T, et al. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners, Rakai, Uganda. Abstract 28LB, 15th CROI 2008, Boston.
Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83.
Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, et al. Preexposure prophylaxis for HIV infection among African women. N Engl J Med 2012, 367:411-22.
Van Damme L, Govinden R, Mirembe FM, et al. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. N Engl J Med 2008, 359:463-72.
Van Damme L, Ramjee G, Alary M, et al. Effectiveness of COL-1492, a nonoxynol-9 vaginal gel, on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 971-7.
Van de Perre P Segondy M, Foulongne V, et al. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Lancet Infect Dis 2008, 8:490-7.
Vanpouille C, Lisco A, Derudas M, et al. A new class of dual-targeted antivirals: monophosphorylated acyclovir prodrug derivatives suppress both human immunodeficiency virus type 1 and herpes simplex virus type 2. J Infect Dis 2010, 201:63543.
Velasco-Hernandez JX, Gershengorn HB, Blower SM. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002, 2:487-93.
Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2000;14:117-21.
Vettore MV, Schechter M, Melo MF, Boechat LJ, Barroso PF. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV- 1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. J Infect 2006;52:290-3. Watson-Jones D, Wald A, Celum C, et al. Use of acyclovir for suppression of human immunodeficiency virus infection is not associated with genotypic evidence of herpes simplex virus type 2 resistance to acyclovir: analysis of specimens from three phase III trials. J Clin Microbiol 2010, 48:3496-503.
Watson-Jones D, Weiss HA, Rusizoka M, et al. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. N Engl J Med 2008, 358:1560-71.
Wawer M, Kigozi G, Serwadda D, et al. Trial of male circumcision in hiv+ men, rakai, uganda: effects in HIV+ men and in women partners. Abstract 33LB, 15th CROI 2008, Boston.
Weiss HA, Thomas SL, Munabi SK, Hayes RJ. Male circumcision and risk of syphilis, chancroid, and genital herpes: a systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect 2006; 82: 101-9
Williams BG, Abdool Karim SS, Karim QA, Gouws E. Epidemiological impact of tenofovir gel on the HIV epidemic in South Africa. J AIDS 2011, 58:207-10.
Williams BG, Lloyd-Smith JO, Gouws E, et al. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. PLoS Med 2006; 3:
Wilson DP, Law MG, Grulich AE, et al. Relation between HIV viral load and infectiousness: a model-based analysis. Lancet 2008, 372:314-20.
Yang O, Daar E, Jamieson B, et al. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. J Virol 2005; 79:860-8
Zuckerman RA, Lucchetti A, Whittington WL, et al. Herpes simplex virus (HSV) suppression with valacyclovir reduces rectal and blood plasma HIV-1 levels in HIV-1/HSV-2-seropositive men: a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J Infect Dis 2007, 196: 1500-8.
314 Антиретровирусная терапия (АРТ)
7. Лечение побочных эффектов
THOMAS BUHK UND CHRISTOPH SPINNER
Побочные эффекты лекарственных препаратов, также называемые нежелательными эффектами лекарственных препаратов, могут значительно осложнять лечение ВИЧ-инфекции. В субъективном ощущении пациента эти эффекты могут быть основными, что влечет за собой проблемы приверженности лечению, замену препарата или даже прекращение терапии (Al-Dakkak 2012). В прежние времена до 25 % случаев коррекции АРТ в первые годы было обусловлено побочными эффектами (d'Arminio Monforte 2000, Yuan 2006), в настоящее время это наблюдается реже, что не в последнюю очередь обусловлено применением новых схем терапии (Carr 2009, Cicconi 2010, Cooke 2014). Риск прекращения терапии вследствие побочных эффектов остается повышенным у пациентов, страдающих зависимостью от введения инъекционных наркотиков или алкогольной зависимостью, а также у пациентов афроамериканского происхождения (Robison 2008, Hendershot 2009). Пациенты должны быть максимально информированы о потенциальных побочных эффектах, причем данная информация должна быть донесена до них простым и понятным языком. Во многих случаях чем раньше будут выявлены побочные эффекты, тем в большей степени можно будет предотвратить поражение органов. Кроме того, это повышает уровень принятия терапии пациентом и повышает приверженность лечению. Разумеется, запугивать пациентов тоже не стоит: тут свою роль играют инструкции к препаратам.
Чтобы в жизни большинства пациентов не наблюдалось побочных эффектов АРТ или наблюдалось их минимальное количество, нужно обратить внимание на необходимость повторной беседы с пациентом через 1-2 недели после внедрения новой схемы АРТ, в последующие три месяца мы рекомендуем проводить наблюдение пациента с 4-недельным интервалом. Осмотр пациента должен включать в себя сбор анамнеза (аллергии, непереносимость?), физикальное обследование с ориентацией на симптомы, указанные пациентом, а также измерение показателей жизненно важных функций и, само собой разумеется, основных лабораторных показателей. Стандартное лабораторное исследование включает в себя общий анализ крови, показатели функции печени, поджелудочной железы и почек, электролитные показатели, липидограмму и анализ гликемии натощак. Анализ мочи по тест-полоске/анализ осадка мочи может выполняться не только на фоне тенофовирсодержащей терапии, он позволяет выявить протеинурию или глюкозурию.
В данном разделе будут обсуждаться важнейшие потенциальные побочные эффекты антиретровирусной терапии:
1.Желудочно-кишечные нарушения
2.Проявления гепатотоксичности
3.Осложнения со стороны почек
4.Аллергии и нарушения со стороны кожи
5.Синдром липодистрофии
6.Другие проблемы: со стороны сердца, нервной системы, костной ткани, крови/системы гемостаза. В информации о лечении побочных эффектов, представленной в этой главе, акцент сделан на митохондриальные функции.
7.1 Желудочно-кишечные нарушения
В прежние времена желудочно-кишечные нарушения были одной из наиболее частых причин прекращения терапии (Chubineh 2008, Robison 2008). На фоне применения современных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции эти явления наблюдаются значительно реже. Наряду с чувством тяжести в животе, потерей аппетита и диареей, могут наблюдаться такие побочные эффекты, как изжога, боли в животе, метеоризм, иногда – запор. Тошноту, вплоть до рвоты, можно наблюдать преимущественно на фоне применения практически не
Лечение побочных эффектов 315
используемого сегодня препарата AZT. Диарея может возникать на фоне приема любых ИП, а также ингибиторов интегразы (Lee 2012), реже – при приеме 3TC.
Помимо частичного нарушения качества жизни, жалобы со стороны ЖКТ могут привести к дегидратации и нарушениям статуса питания с потерей массы тела, а также снижению степени абсорбции антиретровирусных препаратов с повышением риска развития резистентности.
В большинстве случаев симптомы возникают сразу после начала лечения и проходят приблизительно через 1-4 недели. Если желудочно-кишечные нарушения возникают повторно после длительного периода применения данной схемы АРТ, более вероятны другие причины, такие как гастрит или инфекционный энтерит.
Тошнота и рвота
Если прием препаратов на голодный желудок вызывает тошноту и рвоту, можно принимать их после еды. Прием препарата не натощак, как предписано инструкцией, а после небольшой порции соленой соломки или нежирного крекера может предотвратить тошноту. Также помогают имбирь, мятный или ромашковый чай, леденцы. Имеет смысл принимать пищу часто и малыми порциями. Следует быть осторожным с жирными и молочными продуктами, а приема кофе, никотина, алкоголя, аспирина, а также острой пищи следует избегать.
Если это не помогает, можно попробовать медикаментозное лечение. Хорошо зарекомендовал себя метоклопрамид (Паспертин®, MCP®, препарат высокой дозы, к сожалению, был отозван с рынка). Также можно использовать дименгидринат (Вомекс A®), диметикон (Саб симплекс®, жевательные таблетки), симетикон (Саб симплекс®, суспензия) или антагонисты 5HT3, такие как ондансетрон (Зофран®). Однако последние препараты подлежат возмещению стоимости по страховке только при назначении по поводу тошноты, индуцированной химиотерапией. Противорвотные препараты должны приниматься не по необходимости, а регулярно в течение 1-2 недель, лучше всего за 30-45 минут до каждого приема препаратов. При длительно сохраняющейся тошноте необходимо выполнить ФГДС. Сохранение тошноты на протяжении более чем одного месяца – это крайний срок, в данном случае при наличии достаточного количества альтернативных схем терапии необходимо рассмотреть вопрос о «переключении».
Диарея
Все комбинации препаратов потенциально могут вызывать диарею. Тем не менее, наиболее вероятно ее появление при применении схемы терапии на основе усиленных ИП. При наличии терапевтических альтернатив пациента можно переключить на схему терапии, не содержащую ритонавира (к примеру, содержащую ингибиторы интегразы или неусиленный атазанавир). С 2014 года возможно усиление атазанавира и дарунавира кобицистатом. При исключении других причин, таких как инфекции, целиакия, лактазная недостаточность (ДД – анализ кала с посевом копрокультуры, колоноскопия с биопсией), рекомендуется избегать трудноперевариваемых пищевых продуктов (богатых жирами и сахаром). Кроме того, помогают проверенные домашние средства (Таблица 1).
Таблица 1: «Народные методы» борьбы с диареей
Прием в пищу пектинов Пектин – это неперевариваемое балластное вещество, которое связывает воду и токсины, облегчая
диарею. Пектины содержатся в следующих продуктах:
•Яблоки (сырые, с кожурой, но без сердцевины и косточек, натереть на терке)
•Бананы (в виде пюре или размятые вилкой)
•Морковь (сваренная, в виде пюре – как в суп)
•Хлеб из плодов рожкового дерева (овсяный или рисовый кисель с мукой из плодов рожкового дерева).
316 Антиретровирусная терапия (АРТ)
Таблица 1: «Народные методы» борьбы с диареей (продолжение)
Слизистые супы Овсяные и рисовые слизистые супы оказывают успокаивающее действие на ЖКТ, их можно
комбинировать с пектинсодержащими продуктами питания и йодированной солью Дубильные вещества
Черный и зеленый чай, высушенные ягоды черники (чай порошок) и темный шоколад содержат большое количество дубильных веществ, которые облегчают диарею.
Самое важное лечебное мероприятие при массивной диарее – это восполнение жидкости и минеральных веществ в организме. При потере электролитов целесообразно применение спортивных напитков или травяного чая, а также электролитных растворов в форме порошка (к примеру, Элотранс®, Оралпедон®, Санталит®). Раствор для регидратации можно приготовить самостоятельно: сок 5 выжатых апельсинов довести кипяченой водой комнатной температуры или чаем до объема 1 литр, добавить чайную ложку йодированной соли и две столовые ложки сахара.
При ИП-ассоциированной диарее эффективны овсяные отруби в таблетках. Они могут применяться на фоне АРТ (суточная доза 1500 мг).
Пероральный прием глутамина (10-30 г/сутки) или аланилглутамина (до 44 г/сутки) может облегчать диарею и существенно уменьшать выраженность мальабсорбции антиретровирусных препаратов (Bushen 2004, Heiser 2004). Также эффективны семена индийского подорожника (Мукофальк®, 1-2 раза в сутки по 1 ст. ложке, максимальная доза 30 г/сутки), они всасывают жидкость и возвращают стулу нормальную консистенцию. Эти препараты не следует принимать совместно с лоперамидом или настойкой опия, а также препаратами для АРТ. При ИП-ассоциированной диарее могут быть эффективны препараты кальция (2 x 500 мг/сутки) (Turner 2004). Поскольку кальций связывает различные вещества, его следует принимать как минимум за 2 часа до АРП.
Дрожжи и пробиотики вытесняют из кишечника патогенные бактерии, что требуется при инфекционном энтерите. Иногда они также могут облегчать медикаментозную диарею, поэтому можно рассмотреть возможность применения препаратов, содержащих, к примеру,
Saccharomyces boulardii (Перентерол®) или Lactobacillus acidophilus и bifidus (капсулы Омнисепт®). К средствам симптоматического лечения диареи относятся также таблетки активированного угля или Таннакомп®. В отдельных случаях эффективны препараты ферментов поджелудочной железы (Креон®, Панцитрат®).
В случае недостаточности этих мероприятий и невозможности модификации АРТ, можно назначить лоперамид (Имодиум®, начальная доза 2-4 мг, затем по 2 мг после каждого жидкого стула, максимальная доза 16 мг/сутки) или настойку опия с целью замедления моторики кишечника. Настойку опия (обязателен рецепт BTM) удобно дозировать, поскольку она выпускается в форме капель. Начальная доза составляет около 5 капель (максимальная доза 15-20 капель – при передозировке существует опасность кишечной непроходимости). Особое внимание: лоперамид – это фентанилоподобное вещество, обладающее высокой аффинностью ко всем опиоидным рецепторам, однако у взрослых оно не может проникать через гематоэнцефалический барьер. Злоупотребление лоперамидом возможно при его поступлении ингаляционным путем (к примеру, при курении самодельных сигарет) или сублингвальном применении. Это нивелирует эффект «первого прохождения». Кроме того, следует обратить внимание на то, что такие препараты, как верапамил и хинин, являются мощными ингибиторами p-GP, поэтому при их одновременном применении снижается скорость периферического выведения лоперамида, и усиливается его центральное действие. При регулярном приеме лоперамида противопоказано назначение следующих ингибиторов p-GP: верапамил, нифедипин, хинин, хинидин, циклоспорин и кларитромицин. Пациенты, регулярно принимающие лоперамид, нуждаются в тщательном наблюдении!
Лечение побочных эффектов 317
7.2 Проявления гепатотоксичности
Заболеваемость и смертность при возникновении АРТ-индуцированных проявлений гепатотоксичности особенно высоки у пациентов с предшествующими заболеваниями печени (к примеру, коинфекция гепатитом, наркозависимость) (Price 2010, Joshi 2011). Небольшое повышение уровня печеночных показателей часто возникает на фоне АРТ и может наблюдаться при применении любой схемы терапии. Печеночная недостаточность, напротив, возникает крайне редко (Nunez 2005). Проявления гепатотоксичности чаще возникают у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции печени (Soriano 2008).
Тяжелые, иногда фатальные поражения печени возникают редко и обусловлены, прежде всего, приемом невирапина, ритонавира и типранавира (Bjornsson 2006, Rachlis 2007, ChanTack 2008). Также имеются сообщения о повышении уровня печеночных ферментов, вплоть до тяжелых реакций гепатотоксичности, при приеме всех остальных ИП, ННИОТ, различных НИОТ (Carr 2001, Clark 2002, Nunez 2010), а также маравирока и всех ингибиторов интегразы. К факторам риска относится повышение уровня трансаминаз до начала АРТ, хронический гепатит B или C, прием гепатотоксичных препаратов, включение ИП в схему АРТ, пожилой возраст, высокое значение ИМТ, тромбоцитопения, алкогольная зависимость, высокая вирусная нагрузка и почечная недостаточность. Сюда также относится подъем уровня клеток CD4 более 50/мкл на фоне АРТ (Sulkowski 2002, Servoss 2006, Nunez 2010).
Повреждение печени имеет 4 возможных механизма. К ним относятся реакции гиперчувствительности, митохондриальная токсичность/стеатогепатит, прямое поражение печени/метаболизм лекарственных препаратов и процесс иммунного восстановления. Важным признаком следует считать время возникновения данных проявлений: реакции гиперчувствительности с вовлечением печени являются типичными для ННИОТ, данные симптомы не зависят от дозы препарата и, как правило, разрешаются после его отмены (Joshi 2012). Они развиваются в течение первых 4-12 недель и стали поводом для внесения производителем предупреждающей информации в инструкции по таким препаратам, как невирапин, рилпивирин (Cohen 2011, Molina 2011), абакавир и тенофовир (Lattuada 2008), а также в инструкцию по антагонисту CCR5 маравироку. Наряду с этим, в течение месяца могут возникать проявления прямой медикаментозной токсичности (Price 2010). Стеатоз печени, обусловленный митохондриальной токсичностью НИОТ, напротив, развивается после как минимум 6 месяцев терапии. Прием ИП может привести к прямому повреждению клеток печени и развитию проявлений гепатотоксичности в любой момент времени. Прием таких ИП, как усиленный атазанавир, индинавир или типранавир, особенно часто приводит к поражению печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом (Sulkowski 2004). Возможной причиной также является синдром восстановления иммунитета на фоне АРТ, который сопровождается повышенной цитолитической активностью в отношении клеток, инфицированных HBV/HCV. Как правило, это наблюдается в течение первых двух месяцев после начала АРТ, чаще всего, этот процесс сопровождается снижением вирусной нагрузки и повышением уровня клеток CD4 (Price 2010).
При наличии HBV-коинфекции отмена 3TC, FTC или тенофовира, а также резистентность к ним может привести к реактивации HBV-инфекции с развитием тяжелого острого гепатита (Price 2010). Поэтому мы рекомендуем непрерывное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В, чтобы не пропустить данный диагноз при переключении терапии.
ННИОТ
При приеме невирапина проявления гепатотоксичности развиваются чаще, чем при приеме других антиретровирусных препаратов. Спектр возможных проявлений варьирует от бессимптомного подъема печеночных показателей до печеночной недостаточности с летальным исходом. Поскольку последнее состояние может развиться достаточно быстро, применение невирапина в рамках постэкспозиционной профилактики противопоказано. При
318 Антиретровирусная терапия (АРТ)
однократном приеме невирапина с целью предупреждения передачи вируса от матери к плоду до настоящего времени летальных исходов зарегистрировано не было (Jackson 2003, Bjornsson 2006, McKoy 2009).
Развитию проявлений гепатотоксичности при приеме невирапина способствуют различные факторы риска: прежде всего, в группе риска женщины с ИМТ < 18,5 (Sanne 2005), а также пациенты с хроническим гепатитом C (Torti 2007). По-видимому, также играет роль иммунный статус: информация, представленная в базе данных Boehringer, свидетельствует о повышении риска у женщин, имеющих уровень CD4 более 250/мкл, и мужчин, имеющих уровень CD4 более 400/мкл. В связи с небольшим количеством исследований этот факт не мог быть изучен полностью (Manfredi 2006, Peters 2010), однако в специальной информации указано, что у данных категорий пациентов назначение невирапина является сомнительным и возможно только в тех случаях, «когда польза превышает риск». Тем не менее, повышенный риск существует только у наивных пациентов, а у пациентов, ранее получавших лечение и переключенных на невирапин, этого не наблюдается (Mallolas 2006, De Lazarri 2008, Kesselring 2009). В связи с этим в сентябре 2010 года специальная информация по препарату была обновлена. Так установлено, что пациенты, имеющие неопределяемую вирусную нагрузку, могут быть переключены на невирапин, независимо от уровня клеток CD4. Реакции гепатотоксичности ассоциированы с наличием HLA-DRB1*01, однако эта взаимосвязь не является однозначной, поэтому предварительное HLA-типирование не рекомендуется (Martin 2005).
Данные о применении невирапина у беременных женщин являются противоречивыми. Так в одних исследованиях связь с иммунным статусом была выявлена (Jamisse 2007), в других – нет (Ouyang 2010). Следует отметить, что беременность сама по себе связана с повышенным риском проявлений гепатотоксичности (Ouyang 2009). У пациентов с HCV-коинфекцией прием ННИОТ должен осуществляться с осторожностью, особенно при наличии цирроза печени класса B или C по Чайлд-Пью (Nunez 2010).
Развитие реакции гепатотоксичности при приеме невирапина наблюдается, как правило, в течение первых 18 недель. В случае повышения уровня печеночных ферментов более чем в 3,5 раза препарат нужно отменить. Особое внимание следует уделить ситуации, когда параллельно с умеренным подъемом уровня трансаминаз наблюдается непрерывный подъем уровня ГГТП. В случае последующей нормализации печеночных показателей и отсутствии клинических признаков гепатита, сыпи и общей симптоматики следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата (под тщательным контролем!). При повторном повышении печеночных показателей невирапин должен быть отменен окончательно.
Умеренное повышение печеночных показателей также происходит на фоне приема других ННИОТ, таких как эфавиренз, рилпивирин и этравирин (Kontorinis 2003, Gutierrez 2008, Cohen 2011, Molina 2011). Чаще всего переключение терапии не требуется.
Ингибиторы протеазы и интегразы
ИП атазанавир и индинавир ингибируют УДФ-глюкуронилтрансферазу, обусловливая до 50 % случаев повышения уровня непрямого билирубина (Torti 2009). Этот тип гипербилирубинемии чаще всего не свидетельствует о поражении печени, а патофизиологически соответствует болезни Мейленграхта (Smith 2006). В этих случаях предиктором тяжелой гипербилирубинемии является наличие аллеля UGT1A1*28 (Turatti 2012). Тем не менее, некоторые пациенты все же прекращают терапию из-за желтухи, в исследовании ACTG 5257 общая частота подобных случаев составила 8 % (Landovitz 2014). После отмены препарата уровень билирубина быстро нормализуется. При изолированном и слабовыраженном повышении уровня билирубина (до 3-5 раз выше нормы) необходимости в переключении терапии нет (Sulkowski 2004). При более высоких значениях атазанавир должен быть отменен. Очень высокий уровень билирубина может также оказать
Лечение побочных эффектов 319
неблагоприятное влияние на центральную нервную систему (нарушение сознания) и сопровождаться зудом. Фоновые заболевания печени, по-видимому, не приводят к значительному повышению риска выраженного подъема уровня трансаминаз на фоне приема усиленного атазанавира (Pineda 2008).
Прямое дозозависимое повреждение клеток печени может наблюдаться при приеме ритонавира и типранавира. При применении более высоких доз ритонавира (400 мг/сутки) его токсичность повышается. Профиль гепатотоксичности ИП, усиленного ритонавиром в дозе не более 200 мг, идентичен наблюдаемому при приеме неусиленного ИП (Sulkowski 2003+2004).
Типранавир может вызывать тяжелые поражения печени, в связи с чем назначается только в особых ситуациях. В исследовании RESIST выраженный подъем уровня печеночных показателей (более чем в 5 раз выше нормы) на фоне приема типранавира наблюдался чаще, чем на фоне приема других усиленных ИП (Hicks 2006). С июня 2005 года по март 2007 года FDA зарегистрировала 12 случаев развития печеночной недостаточности с летальным исходом (Chan-Tack 2008). При хроническом гепатите B или C риск повышения уровня трансаминаз или печеночной декомпенсации на фоне приема типранавира повышается в 2,5 раза. При наличии хронического гепатита В и других заболеваний печени типранавир должен назначаться с осторожностью. При циррозе печени класса B или C по Чайлд-Пью прием типранавира противопоказан.
До начала терапии ВИЧ-инфекции, наряду с обязательным серологическим обследованием на вирусные гепатиты, рекомендуется выполнить УЗИ органов брюшной полости, чтобы заранее установить наличие изменений структуры печени (таких как неалкогольный стеатоз печени или рубцовые изменения). Контроль печеночных показателей после начала приема невирапина или ИП должен проводиться каждые 2 недели (при уже имеющихся поражениях печени даже чаще). При приеме всех остальных препаратов на начальном этапе достаточно проводить контроль ежемесячно. При слабовыраженном повышении уровня АлАТ и АсАТ (превышение нормы до 3,5 раз) и отсутствии клинической симптоматики АРТ можно продолжать под тщательным контролем. При повышении уровня печеночных ферментов в более поздний период, после 6 месяцев лечения, показано развернутое диагностическое обследование (серологические анализы на гепатиты A-E, ЦМВ, ВЭБ, УЗИ ОБП). Также следует подумать о лактатацидозе (BGA, плазменная концентрация лактата?), реакциях гиперчувствительности к абакавиру (см. соответствующий раздел) или приеме других гепатотоксичных веществ. Патогенез стеатогепатита обусловлен митохондриальной токсичностью НИОТ. Для дифференциальной диагностики НИОТ-индуцированного стеатоза и других поражений печени применяется биопсия печени, однако к этой манипуляции мы прибегаем крайне редко и только в тяжелых ситуациях.
Чтобы уменьшить частоту тяжелых осложнений со стороны печени, лечение коинфекции гепатитом С следует по возможности начинать еще до АРТ (см. раздел, посвященный гепатиту С). При гепатите B в схему АРТ должны быть включены HBV-активные препараты, такие как тенофовир. Преждевременной отмены АРТ при поражениях печени можно избежать путем мониторинга плазменной концентрации препаратов с возможной коррекцией дозы. Это относится, прежде всего, к ИП; что касается невирапина, четкой связи между гепатотоксичностью и величиной плазменной концентрации препарата выявлено не было.
Следует обратить внимание на то, что прием любых ингибиторов интегразы также может привести к повышению уровня трансаминаз. По данным рандомизированного исследования частота данного побочного эффекта при приеме элвитегравира была лишь незначительно ниже, чем при приеме атазанавира или эфавиренза (DeJesus 2012, Sax 2012). Разумеется, данные препараты отменяют реже.
Наконец, следует учитывать лекарственные взаимодействия и гепатотоксичный эффект других препаратов, таких как ингибиторы АПФ. Тут играет роль даже взаимодействие с травяными препаратами (van den Bout-van den Beukel 2008).
320 Антиретровирусная терапия (АРТ)
7.3 Осложнения со стороны почек
Осложнения со стороны почек возникают преимущественно на фоне приема тенофовира и атазанавира. При приеме атазанавира (а также индинавира, который сегодня уже практически не применяется) происходит кристаллизация препарата с развитием нефролитиаза (см. главу ВИЧ-инфекция и состояние почек). Прием новых ингибиторов интегразы, таких как долутегравир (Тивикей®) и элвитегравир (в комбинации с кобицистатом, тенофовиром и FTC входит в состав препарата Стрибилд®), может привести к умеренному повышению сывороточного уровня креатинина путем ингибирования его секреции в проксимальных почечных канальцах. По-видимому, эти изменения подвергаются обратному развитию после отмены препарата (de Jesus 2012, German 2012, Lee 2012). Такие анализы, как оценка СКФ по цистатину С, уже стали стандартными, поскольку позволяют более точно измерять степень нарушения функции почек (Lucas 2014, Driver 2013).
Тенофовир
Тенофовир (Виреад®, а также входит в состав препаратов Трувада®, Атрипла®, Эвиплера® или Стрибилд®) – это потенциально нефротоксичное лекарственное средство. Несмотря на то, что долгосрочный опыт применения свидетельствует о редкости тяжелых поражений, тенофовир однозначно оказывает влияние на функцию почек: результаты метаанализа 17 исследований указывают на ухудшение функции почек, которое, однако, имело лишь ограниченное клиническое значение (Cooper 2010). Это также подтверждается новыми наблюдениями за популяцией, включающей более 10 000 пациентов (Scherzer 2012). Важно отметить, что особой опасности осложнений со стороны почек подвержены пациенты, уже имеющие заболевания почек, в связи с чем у пациентов данной категории следует рассматривать альтернативные схемы терапии (Brennan 2011). После отмены препарата нефротоксические побочные эффекты тенофовира чаще всего проходят (Izzedine 2004, Rifkin 2004, Roling 2006).
В рамках острой почечной недостаточности на фоне приема тенофовира наблюдаются редкие тяжелые нежелательные явления, такие как проксимальная тубулопатия с синдромом Фанкони и нефрогенный несахарный диабет. Также описаны случаи гипофосфатемической остеомаляции и гипокалиемии (Rollot 2003, Saumoy 2004). Проявления нефротоксичности часто развиваются через несколько месяцев после начала терапии, но могут возникать и раньше (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). К факторам риска относится высокая экспозиция тенофовира, особенно при снижении экскреции и нарушении функции почек, при приеме других нефротоксичных препаратов или низком значении ИМТ (Nelson 2007, Nishijima 2012). Кроме того, тенофовир взаимодействует с такими ИП, как лопинавир/r, на уровне транспорта органических анионов в проксимальных канальцах. Это также приводит к повышению концентрации тенофовира (Rollot 2003, Izzedine 2004+2007). Применение комбинации тенофовира с усиленным атазанавиром и лопинавиром/r во многих исследованиях приводило к четкому снижению СКФ по сравнению с эфавирензом (Albini 2012, Young 2012). Дополнительным фактором риска потенциально можно считать длительный прием НИОТ (Saumoy 2004).
Необходимо избегать одновременного приема тенофовира с другими нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин или цидофовир. Прием высоких доз обезболивающих препаратов (у пациентов с болевым синдромом) группы НПВС, таких как ибупрофен, диклофенак или ацетилсалициловая кислота, в комбинации с тенофовиром на фоне нарушения функции почек также может привести к почечной недостаточности, требующей диализа.
Подводя итоги по тенофовиру, можно сказать, что он должен назначаться с осторожностью, особенно у пациентов с низкой массой тела или известным нарушением функции почек. Следует рассматривать альтернативные схемы лечения. Если назначения данного препарата не избежать, требуется регулярный контроль показателей функции почек, клиренса
Лечение побочных эффектов 321
креатинина, протеинурии, глюкозурии, содержания фосфата в сыворотке крови и в моче,
содержания β2-микроглобулина в моче (Kinai 2005, Gatanaga 2006, Labarga 2009, Nishijima 2013). До начала терапии клиренс креатинина должен составлять >80 мл/мин (для приема препарата Стрибилд® >90 мл/мин). При нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) производитель рекомендует увеличить интервал дозирования с 24 до 48 часов. При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), по нашему мнению и согласно специальным рекомендациям, назначать тенофовир не следует.
7.4Аллергические реакции и нарушения со стороны кожи
Важную роль играют аллергические реакции на антиретровирусные препараты. Чаще всего они возникают на фоне приема ННИОТ, а также абакавира и некоторых ИП.
ИП
Дарунавир и типранавир содержат сульфаниламидную группу, поэтому при наличии аллергии на сульфаниламиды следует соблюдать осторожность. У пациентов с макулопапулезной сыпью на фоне приема дарунавира или фосампренавира можно рассмотреть возможность десенсибилизирующей терапии (Marcos Bravo 2009). Макулезная и макулопапулезная сыпь на фоне приема атазанавира встречается с частотой до 6 %, чаще всего она носит слабовыраженный характер и не требует отмены препарата (Ouagari 2006). Следует помнить, что известная аллергия на сульфаниламиды – это не единственное противопоказание к приему дарунавира. Частота возникновения сыпи на фоне приема дарунавира составляет около 10 %, данный вид сыпи проходит после отмены препарата и хорошо поддается лечению антигистаминными препаратами или пероральными стероидами
(Nishijima 2014).
ННИОТ
У 15-30% пациентов, получающих невирапин, возникает сыпь, преимущественно легкой степени тяжести, приблизительно в 5 % случаев это становится причиной прекращения терапии. На фоне приема эфавиренза, этравирина и рилпивирина сыпь возникает реже и реже приводит к отмене терапии (Carr 2001, Cohen 2011, Molina 2011). Тем не менее, на фоне приема этравирина были зарегистрированы отдельные случаи острого токсического эпидермолиза (синдром Лайелла), а также реакций гиперчувствительности с печеночной недостаточностью (Borras-Blasco 2008).
Аллергия на ННИОТ – это обратимая, иммунологически опосредованная, системная реакция. В типичных случаях она проявляется как макуло-папулезная, сливная, зудящая сыпь, расположенная преимущественно на туловище и руках. Появлению сыпи может предшествовать лихорадка. Другими возможными симптомами являются миалгии, утомляемость и изъязвление слизистых оболочек. Аллергические реакции чаще всего развиваются на 2-3 неделе лечения. У женщин они возникают чаще и протекают тяжелее (Bersoff-Matcha 2001). Симптомы, возникшие по прошествии 8 недель после начала лечения, практически всегда имеют другую причину. Тяжелые проявления, такие как синдром Стивенса-Джонсона, острый токсический эпидермолиз (синдром Лайелла) или безжелтушный гепатит развиваются редко (Madruga 2007). К «сигналам тревоги» при тяжелой кожной реакции относятся поражение слизистых оболочек, образование пузырей, крупнопластинчатое шелушение, подъем уровня трансаминаз (> 5 ВГН) или лихорадка >39°C. При подобных явлениях ННИОТ должен быть отменен сразу и окончательно.
Около 50 % аллергических реакций на ННИОТ проходят, даже несмотря на продолжение терапии. Могут быть эффективны антигистаминные препараты. Тем не менее, профилактический прием кортикостероидов или антигистаминных препаратов не позволяет
322 Антиретровирусная терапия (АРТ)
предотвратить развитие аллергии на невирапин (Montaner 2003, The Grupo Estudio 2004). При тяжелых аллергических реакциях повторное назначение препарата невозможно.
Реакции гиперчувствительности к абакавиру
Реакция гиперчувствительности (РГЧ) к абакавиру – это системный процесс, который может привести к летальному исходу, если не будет своевременно диагностирован (Hughes 2008) (см. также главу, посвященную аспектам дерматологии). Медиана развития данного состояния приходится на 8-ой день после начала лечения, более 90 % случаев регистрируются в течение первых 6 недель. Частота РГЧ у пациентов белой расы составляет около 4-8 %, они чаще развиваются при приеме препарата один раз в сутки. Риск повышен у наивных пациентов, пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, а также известной аллергией на невирапин.
Существует четкая связь данного явления с наличием аллеля HLA-B*57:01, частота носительства которого в популяции белой расы составляет около 6 % (в популяции негроидной расы – 0,4 %) (Orkin 2010). Абакавир специфически реагирует с молекулами HLA-B*57:01, запуская поликлональный Т-клеточный ответ (Illing 2013). В проспективном исследовании Predict (1956 пациентов из 19 стран) предварительное выполнение анализа на HLA-B*57:01 позволяло относительно эффективно предотвращать РГЧ путем отказа от применения абакавира у HLA-B*57:01-положительных пациентов (Mallal 2008). Таким образом, до назначения абакавира обязательно должно быть проведено скрининговое обследование (Phillips 2009). Развитие РГЧ у пациентов с отрицательным результатом анализа на HLA возможно только в исключительных случаях.
В 70 % случаев в патологический процесс вовлекается кожа, тем не менее, поражения чаще всего занимают меньшую площадь, чем при типичной ННИОТ-индуцированной сыпи. Приблизительно в 80 % случаев наблюдается лихорадка. Часто возникают сопутствующие симптомы со стороны ЖКТ, такие как тошнота, рвота, диарея и боли в животе, причем самочувствие ухудшается с каждым днем. Также описан синдром Стивенса-Джонсона (Bossi 2002). Реже возникают респираторные симптомы, такие как одышка, кашель и боли в горле. Кроме того, РГЧ может сопровождаться изменениями в анализах крови, повышением уровня трансаминаз, ЩФ, креатинина и ЛДГ. Эозинофилия, как правило, отсутствует.
Диагноз РГЧ устанавливается клинически. Дифференциальная диагностика от ВСВИ, других аллергических реакций (ННИОТ!) или интеркуррентных инфекций достаточно сложна. Поэтому нецелесообразно назначать ННИОТ и абакавир одновременно. Критерии установления диагноза РГЧ являются следующими: возникновение симптомов в течение первых 6 недель лечения, ухудшение после каждого приема дозы препарата, наличие жалоб со стороны ЖКТ.
При своевременной отмене абакавира проявления РГЧ полностью исчезают в течение нескольких дней. Если РГЧ не распознана и прием абакавира продолжается, это может привести к летальному исходу. После немедленной отмены препарата следует начать поддерживающую терапию, которая включает в себя внутривенную регидратацию и, при необходимости, введение стероидов. Если принято решение о нецелесообразности отмены абакавира из-за недостаточно четкого первичного клинического подозрения на РГЧ, осмотры и/или беседы с пациентом должны проводиться ежедневно. Если симптомы усиливаются, нужно считать диагноз РГЧ установленным и прекращать терапию.
Повторное назначение абакавира при однозначно установленном диагнозе РГЧ абсолютно противопоказано ввиду риска развития острой жизнеугрожающей реакции. При нечетком клиническом подозрении на РГЧ повторное назначение препарата возможно только в условиях стационара. При перерывах в лечении или изменении частоты приема препарата с двух раз в сутки на один раз в сутки следует учитывать, что повторное применение или переключение терапии в крайне редких случаях может индуцировать развитие РГЧ, даже при их отсутствии в анамнезе. В связи с этим требуется соответствующее скрининговое