Учебники / Адо

Трансформированные клетки способны неограниченно делиться в связи с отсутствием у них так называемого контактного торможения, что позволяет им размножаться многослойно (нормальные клетки, соприкоснувшись своими поверхностями, прекращают деление, в результате чего формируется однослойная культура). У трансформированных клеток ослаблены адгезивные свойства — они утрачивают способность распластываться на подложке и прочно прикрепляться к ней. Их деление перестает зависеть от прикрепления к твердому субстрату; они приобретают свойства размножаться в полужидкой среде и образуют так называемые суспензионные культуры. Последнее свойство коррелирует с опухолеродностью (способностью образовывать опухоли при имплантации животным). Опухолеродность — главный отличительный признак трансформированной клетки.

Иммортализация опухолевых клеток. Нормальные клетки трудно перевести в культуру и практически невозможно поддерживать ее длительно, поскольку после определенного числа клеточных делений (пассажей) их размножение постепенно замедляется, затем прекращается полностью и клетки в конце концов погибают (так называемый барьер Хейфлика). Число пассажей, которые клетки способны пройти в культуре, различно у разных видов и зависит от возраста животного, от которого эти клетки были исходно получены (чем моложе организм, тем больше возможное число пассажей). По-видимому, в клетке существует некий биологический счетчик числа делений, включающий программу старения

игибели по достижении какой-то критической величины.

Впротивоположность этому трансформированные клетки иммортализованы, т.е. могут делиться неограниченно долго, не проявляя признаков старения. У них, кроме того, часто обнаруживают различные дефекты механизма апоптоза, в силу чего они способны выживать в условиях, гибельных для нормальных клеток. Благодаря этому свойству культуры опухолевых клеток можно поддерживать десятилетиями.

11.3.4. Межклеточная кооперация

Установлено, что важную сдерживающую роль по отношению к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реализации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. По достижении некой критической массы трансформированные клетки способны ускользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли.

11.3.5. Свойства злокачественных опухолей

Злокачественные опухоли характеризуются катаплазией, метаплазией, дисплазией, инвазивным и деструктивным ростом, метастазированием.

308

Катаплазия (анаплазия — снижение дифференцировки ткани) — появление слабо дифференцированных или недифференцированных, похожих на эмбриональные клеток (приставка «ката» означает движение вниз, снижение уровня дифференцировки). Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки. Этот процесс протекает хаотично и нередко приводит к образованию атипичных клеток, не имеющих аналогов в нормальных тканях.

Метаплазия (от латинского metaplasis — преображение) — стойкое изменение морфофизиологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать кость в неподходящем месте).

Дисплазия (от латинского dys — нарушение, расстройство и plasis — форма, образование) — нарушение в опухолевом очаге характерной для данной ткани структуры, ее атипия (по своему строению, расположению и взаимоотношениям клеточных элементов опухоль резко отличается от исходной нормальной ткани).

Инвазивный и деструктивный рост, метастазирование. Раковые опухоли растут, инфильтрируя (прорастая) окружающие ткани и вызывая их деструкцию. Они часто дают метастазы (вторичные очаги в отдаленных тканях и органах).

Метастазирование — многоэтапный процесс, входе которого отбирается и выживает небольшая субпопуляция клеток, предсуществующих в «родительской» опухоли и дающих начало вторичным опухолевым очагам; в большинстве случаев означает финальную стадию процесса.

Опухоли обладают существенно разным метастатическим потенциалом Конечный результат определяется как свойствами самих опухолевых клеток, так и условиями внутренней среды организма (теория «семени» и «почвы» — Paget, 1889). Клинически значимые метастазы появляются после многоэтапного отбора опухолевых клеток, причем каждый из этапов влияет на скорость процесса в целом.

Исключительно важную роль в росте опухоли (как первичного очага, так и его метастазов) играет ангиогенез. Опухоли диаметром 1 — 2 мм получают все необходимое посредством диффузии, однако их дальнейший рост зависит от кровоснабжения и, следовательно, от новообразования сосудов. Опухоль способна продуцировать стимулирующие ангиогенез факторы, которые обусловливают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток из прилегающей соединительной ткани. Как и в физиологических условиях (заживление раны), активность ангиогенеза в опухоли определяется балансом белковрегуляторов, как позитивных (ангиогенин, фактор роста гепатоцитов, трансформирующие ростовые факторы а и р , фактор некроза опухолей, простагландины Е1 и Е2, интерлейкин-8 и др.) и негативных (ангиостатин, ингибитор хрящевой ткани, гепариназа, интерфероны а и (3, тромбоспондин, тканевой ингибитор металлопротеиназ и др.).

309

Формирование метастаза — событие в принципе маловероятное. В крови онкологических больных, не имеющих метастазов, часто обнаруживают циркулирующие опухолевые клетки. Их подавляющее большинство в кровеносном русле разрушается естественными киллерами и макрофагами, тогда как очень малая часть (менее 0,05 %) выживает благодаря естественному отбору на резистентность к природным «киллерам» и способность подавлять их функцию. Сохранившие жизнеспособность клетки задерживаются в узких сосудах того органа, к которому имеют тропность (многие опухоли проявляют тенденцию к преимущественному метастазированию в определенные ткани, например аденокарцинома молочной железы метастазирует в кости и головной мозг, а нейробластома — в печень и надпочечники).

11.3.6. Взаимоотношения опухоли и организма

Взаимоотношения опухоли и организма весьма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает ей необходимые условия существования и роста (обеспечивая, например, ее кровоснабжение), а с другой —с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию.

Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрессии» опухоли чередуются с ответными «контрмерами» организма). Исход этой борьбы предопределен громадным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.

Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых этапах действует система так называемой естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфоциты, составляющие от 1 до 2,5 % от всей популяции периферических лимфоцитов, и макрофаги.

Специфический противоопухолевый иммунитет обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако в некоторых случаях он, по-видимому, способен играть существенную роль.

Паранеопластический синдром — проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны — состояние иммунодепрессии (повышенная подверженность инфекционным заболеваниям), тенденция к повышению свертываемости крови, сердеч- но-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерматозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и другие.

310

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терминальному, и часто наблюдается при раке желудка, поджелудочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела, в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), атакже истощения жировыхдепо; сопровождается отвращением к пище (анорексией) и изменением вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повышенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом.

11.3.7.Механизмы резистентности опухолей

ктерапевтическим воздействиям

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к различным токсичным агентам, чем клетки покоящиеся. В значительной степени это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках происходит синтез ДНК, на подавлении которого собственно и основано действие многих цитотоксических агентов. С этой точки зрения, казалось бы, уничтожение опухолевых клеток в организме — цель вполне достижимая. Однако ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей, нормальное и быстрое обновление которых поддерживается субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника, кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических соединений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемоетерапевтическоеокно, т.е. интервал доз того или иного лечебного агента, обеспечивающий максимальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.

В то же время неоднократно упоминавшееся кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых клеточных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям. Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в процесселечения онкологических больных, что делает каждый последующий курс менее эффективным. Основными методами консервативного лечения злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в процессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клетках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны, продуцируемые корой

311

надпочечников). Если под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны, в частности глюкокортикоиды, контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гормоны и, частично, прогестины, напротив, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регулируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (полностью выходящие из-под контроля) опухоли. В связи с этим основной задачей является определение степени гормональной зависимости конкретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии.

Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локализованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последовательностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — необходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсутствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми. Определение концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани сегодня обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специфических гормонсвязывающих рецепторов и в результате —• к возникновению гормональной резистентности опухолей.

Присутствие специфического рецептора — хотя и необходимое, но далеко не достаточное условие гормональной зависимости клетки. Существуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязывающие рецепторы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответствующих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих активную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухолевых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов.

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сигнальных путей — процессы, обусловливающие гормональную резистентность опухолей даже при сохранении последними специфических гормонсвязывающих рецепторов.

Отмеченные выше характеристики опухоли — концентрация гормонсвязывающих рецепторов и активность сигнальных путей — не являются чем-то неизменным и статичным. Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частности к действию цитостатических соединений. Стероидные гормоны — не

312

исключение. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать появление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувствительностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным.

Резистентность опухолей кхимиопрепаратам. Существует принципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обладают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Это положение применимо и к феномену резистентности опухолей к химиопрепаратам. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилением в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксе- нобиотиков—чужеродных соединений. Центральным звеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин — белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чужеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачественных опухолей характерен высокий уровень МЛУ, причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках соответствующих генов группы MDR (от англ. multi-drug resistance).

Одна из причин резистентности злокачественных опухолей к действию химиопрепаратов — активация защитной системы множественной лекарственной устойчивости.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных химиопрепаратов.

Таким образом, в области экспериментальной онкологии сделаны фундаментальные открытия, значительно расширившие наши представления не только о том, как нормальная клетка трансформируется в опухолевую, но и каковы механизмы ее размножения, функционирования и гибели. «Загадка рака», как ее представляли еще некоторое время тому назад, более не существует, поскольку при невыясненности пока еще многих деталей совершенно ясны основные принципы клеточной трансформации. Нет никаких сомнений в том, что в исторически короткий срок будут заполнены все недостающие информационные «бреши». Прогресс в теоретическом плане очевиден, однако менее существенны достижения в лечении злокачественных новообразований. Не удалось^пока выявить такие биохимические особенности опухолевых клеток, которые позволяли бы, с одной стороны, идентифицировать процесс на самых ранних, ещедоступныхлечению, стадиях его развития, и, с другой — найти ту «магическую пулю», которая избирательно поражала бы злокачественные клетки, не затрагивая нормальные.

Тем не менее, есть основания для осторожного оптимизма. Во-пер- вых, становятся все более эффективными профилактические мероприя-

313

Часть третья НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИЙ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

Глава 12. Патологическая физиология нервной системы

Расстройства деятельности нервной системы могут быть вызваны наследственно обусловленным нарушением обмена веществ, врожденными дефектами развития нервной системы, патогенным действием химических и физических факторов, расстройствами общего и местного кровообращения, аутоиммунными процессами, инфекциями, неопластическими образованиями, нарушением питания — т.е. всеми теми же факторами, которые вызывают расстройства деятельности других органов и систем. В то же время ответ нервной системы на повреждения, вызванные действием этих факторов, так же как и механизмы компенсации нарушенных функций, иначе говоря, патогенез болезней нервной системы, имеет ряд особенностей, которые определяются физиологией и морфологией нервной системы.

12.1.Общие реакции нервной системы на повреждение

Встрогом смысле слова всякое повреждение нервной системы, вызывающее гибель нейронов, приводит к необратимым последствиям, поскольку нервные клетки взрослого не способны к делению. Тяжесть этих последствий определяется тем, в какой мере деятельность утраченных нейронов может быть компенсирована неповрежденными нейронами.

При этом действуют два главных, отчасти связанных между собой механизма компенсации: один обусловлен способностью нейронов реорганизовывать свои синаптические контакты с клетками-мишенями; другой — способностью нервной системы к обучению и формированию новых навыков.

Примером компенсации первого рода может служить реиннервация волокон какой-либо скелетной мышцы после гибели части ее мотонейронов в результате вирусной инфекции, когда аксоны сохранившихся мотонейронов дают дополнительные коллатерали, образующие синаптические контакты с потерявшими иннервацию мышечными волокнами. Примером компенсации второго рода могут служить новые навыки хождения у людей со спинной сухоткой (tabes dorsalis) — расстройствами проприоцепции в результате нейросифилиса. Когда в результате нару-

315

шения проприоцепции человектеряет ощущение положения своих конечностей, он может стоять и ходить, научившись компенсировать этот дефект с помощью зрения.

системы ярко проявляется при расстройствах нервных механизмов управления движениями в виде «негативных» и «позитивных» симптомов.

Длительное существование в центральной нервной системе очага патологического возбуждения, возникшего, например, в связи с источником хронической боли на периферии или с травматическим повреждением головного мозга, существенно влияет на обмен веществ и действие генов в соответствующих нейронах, что делает их генераторами патологически усиленного возбуждения, способного менять функцию многих (если не всех) отделов нервной системы (принцип «патологической детерминанты»).

Специальный тип патологии нейронов обусловлен нарушением внутриаксонного переноса (транспорта) веществ из тела (сомы) нервной клетки к аксонным окончаниям и обратно. Аксон и аксонные терминал и лишены аппарата белкового синтеза, поэтому поддержание их структуры и функции целиком зависит от синтеза соответствующих белков и субклеточных органелл (в том числе митохондрий и синаптических везикул) в соме нейрона и их антеградного («направленного вперед») транспорта на периферию. В то же время сома «узнает» о состоянии обменных процессов на периферии благодаря существованию обратного (ретроградного) транспорта химических веществ и субклеточных частиц от окончаний аксона к телу нейрона.

Нарушения аксоплазматического транспорта играют определенную роль в патогенезе многих болезней периферической нервной системы, однако их последствия особенно очевидны при травматических разрывах стволов периферических нервов, когда полное прекращение аксоплазматического тока сопровождается полным разрушением нервных волокон, расположенных дистальнее места разрыва нерва — явление так называемой вааллеровской дегенерации. Первыми признаками дегенерации следует считать нарушения синаптической передачи возбуждения с окончаний двигательных волокон на мышцу, которые выявляют уже через несколько часов после острого травматического разрыва нерва. Характерные морфологические дегенеративные изменения дистальных отрезков разорванных нервных волокон обнаруживают в течение первых 7 — 8 сут после травмы. Цитоплазма аксона набухает и распадается на множество отдельных частиц (капелек). Миелиновая оболочка отходит от аксона и фрагментируется. Частички аксона и миелина поглощаются макрофагами и пролиферирующими шванновскими клетками. Полная гибель периферических отрезков разорванных нервных волокон происходит в течение нескольких недель.

Перерыв нервных волокон нарушает ретроградный аксональный транспорт, что вызывает существенные изменения в соме нейрона,

316

обозначаемые термином «ретроградная дегенерация». Объем тела нервной клетки увеличивается, ядро набухает и смещается к периферии. Происходит распад вещества Ниссля (хроматолиз), связанный с реорганизацией шероховатого эндоплазматического ретикулума, что необходимо для усиления синтеза белка и восстановления (регенерации) погибшего

отрезка аксона. Если разрыв нервного волокна происходит вблизи сомы

нейрона, нейрон обычно погибает. В других случаях возможна регенерация аксонов сохранивших жизнеспособность нейронов, которая начинается с того, что на концах культей проксимальных отрезков каждого разорванного нервного волокна образуется множество тонких растущих в разных направлениях веточек («спрутинг»). Некоторые из этих веточек врастают в «рукава» или «каналы», образованные на месте погибших нервных волокон пролиферирующими шванновскими клетками и клетками соединительной ткани, и таким образом достигают своих прежних кле- ток-мишеней или, если речь идет о чувствительных волокнах прежних рецептивных полей. Многие нервные волокна регенерируют ошибочными путями. При травмах крупных смешанных нервов это иногда приводит к тому, что аксоны мотонейронов какой-либо одной мышцы образуют синаптические контакты с волокнами другой мышцы, а чувствительные нервные волокна не возвращаются к прежним рецептивным полям. В результате возникают определенные нарушения в управлении скелетной мускулатурой и ошибки в локализации и оценке ощущений. Скорость регенерации варьирует от 2 до 4 мм в 1 сут.

Явления хроматолиза с последующей регенерацией погибшего периферического отростка нейрона характерны для нейронов, аксоны которых выходят за пределы центральной нервной системы. Нейроны, отростки которых не выходят за пределы ЦНС, отвечают на перерезку аксонов хроматолизом, но затем либо дегенерируют, либо атрофируются,^возможно, потому, что не могут восстановить своих синаптических связей. В ряде клеток, например в нейронах таламуса', перерезка аксонов вообще способствует хроматолизу.

Гибель центральных нейронов вызывает специфическую реакцию глиальных клеток мозга (астроцитов, олигодендроцитов, микроглии, эпендимальных клеток). Некоторые из этих клеток обнаруживают фагоцитарную активность, поглощают продукты распада нейронов, нейтрализуют токсичные продукты распада, способствуя тем самым заживлению. Вместе с тем астроцитарные клетки отвечают на повреждение сильной пролиферацией. Пролиферация астроцитов приводит к образованию в месте травмы глиального рубца, который препятствует регенерации аксонов.

Нервные клетки, лишенные синаптических связей, сморщиваются и дегенерируют, поэтому гибель какой-либо одной популяции нейронов приводит к появлению дегенеративных изменений в популяции денервированных нейронов — явление транснейрональнойдегенерации. Примером может служить дегенерация нейронов латерального коленчатого тела,

317