Учебники / Адо

ром снижении кальция возможен ларингоспазм. Тетанию могут провоцировать эмоциональное напряжение, физическая нагрузка, беременность, тошнота и рвота.

Гипокальциемия может приводить к изменениям на ЭКГ — удлинению интервалов ОТ, ST, инверсии зубца Г, в редких случаях возможна полная блокада.

Гиперкальциемия — повышение концентрации кальция в плазме взрослых до уровня свыше 10,1 мг/100 мл при нормальном содержании альбуминов и глобулинов.

Причины и механизмы развития гиперкальциемии. Частой причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз, который в 85 % случаев обусловлен аденомой паращитовидных желез (локализованной в одной или четырех паращитовидных железах) и в 15% случаев — гиперплазией этих желез. Нередко гиперкальциемия сопутствует злокачественным новообразованием — раку легких, молочной железы, предстательной железы, болезням крови (миелома, лимфома). Биохимические изменения при первичном гиперпаратиреозе обусловлены влиянием на гомеостаз кальция повышенной концентрации в плазме паратгормона и 1,25-дигидроксивитамина D3. Паратгормон вызывает гиперкальциемию путем стимуляции резорбции кости остеокластами и уменьшения экскреции кальция почками. Помимо этого, паратгормон увеличивает синтез 25-дигидроксивитамина D3, который повышает абсорбцию кальция кишечником.

Разные механизмы определяют гиперкальциемию при злокачест-

венных новообразованиях. При раке легких и карциноме почек опухоль продуцирует гуморальный фактор, способствующий резорбции кости и увеличению реабсорбции кальция канальцами почек. При миеломе причиной гиперкальциемии является продукция лимфокинов, способных стимулировать остеокласты. Не полностью ясны механизмы, вызывающие гиперкальциемию при других новообразованиях.

Причинами гиперкальциемии при саркоидозе и других гранулематозных процессах являются высвобождение и увеличение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина D3, который продуцируется гранулематозной тканью. В редких случаях причинами гиперкальциемии могут быть интоксикация витамином D, витамином А, применение избыточного количества антацидов, тиазидов.

Последствия гиперкальциемии. При гиперкальциемии подавляется секреция паратгормона и увеличивается высвобождение кальцитонина. Кальцитонин вызывает падение резорбции кости; наряду с этим уменьшается синтез 25-дигидроксивитамина D3 в канальцах почек. Эти метаболические изменения способствуют нормализации уровня кальция в плазме.

При гиперкальциемии возможны патологические проявления со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек. Неврологические расстройства при гиперкальциемии выражаются в сонливости и летаргии, которые следуют за головными болями,

258

раздражительностью. В некоторых случаях возможна спутанность сознания, в тяжелых случаях — ступор. Нередко возникают мышечная слабость, гипотония мышц. Среди нарушений желудочно-кишечного тракта возможно появление анорексии, тошноты и рвоты, главным образом наблюдающиеся при первичном гиперпаратиреозе; у многих пациентов с гиперкальциемией развивается артериальная гипертензия, однако не получено доказательств определенной корреляции между гипертензией и гипер-

кальциемией. Гиперкальциемия влияет на функцию миокарда, оказыва-

ет инотропный эффект (увеличивает сократимость миокарда) и укорачивает систолу желудочков (хронотропный эффект). При повышении концентрации кальция в сыворотке до 13 мг/100 мл возможны изменения на ЭКГ — укороченные интервалы 07.

Дигоксин и кальций оказывают на миокард синергический эффект. У пациентов с гиперкальциемией нарушается способность концентрировать мочу, поскольку гиперкальциемия способствует резистентности собирательных трубок к эффекту АДГ. Механизм не выяснен. При гиперкальциемии возможно развитие метаболического алкалоза, механизм его также не выяснен.

9.5.4. Нарушение баланса фосфатов

Около 85 % фосфора находится в костях, 14 % — в клетках мягких тканей, 1 % — во внеклеточной жидкости. Фосфор необходим для прочности костей и является их существенным элементом. Дефицит фосфора способствует размягчению костей.

Около 70 % фосфора крови представлено фосфолипидами и 30 % — неорганическими фосфатами. Анализ концентрации фосфатов, проводимый в клинических лабораториях, относится к неорганической фракции фосфора. Неорганические фосфаты циркулируют или в свободной форме (85 %) или — в связанном с белком состоянии (15 %). При физиологическом значении рН около 50 % свободных фосфатов циркулируют в свободной форме НР04~ и 40 % как компонент солей натрия, кальция и магния, 0,01 % — в виде Р04~.

В норме уровень фосфатов в плазме взрослых составляет 2,5—4,5 мг/100 мл. фосфаты плазмы являются «обменным фондом» между разными органами, содержащими фосфаты, и органами, регулирующими уровень фосфатов (тонкая кишка, почки, кости, клеточные фосфаты). Кроме того, фосфаты являются буферной системой. Регуляция баланса фосфатов почками — о д и н из важных механизмов стабилизации кислотноосновного баланса.

Три органа регулируют баланс фосфатов:

•кишечник, где всасываются фосфаты;

•почки — главный орган, выделяющий фосфаты;

•кости, где локализуется резервуар фосфатов.

Уровень фосфатов в крови регулируется паратиреоидным гормоном 1,25-дигидрохолекальциферолом и кальцитонином, т.е. регуляция уровня фосфатов и кальция тесно связана между собой.

259

Гипофосфатемия — снижение концентрации неорганических фосфатов в плазме (сыворотке). Гипофосфатемия может не отражать общего содержания фосфора. Нерезкое снижение фосфатов (до 1 — 2,5 мг/100 мл) обычно не приводит к каким-либо серьезным расстройствам, снижение фосфата до уровня ниже 1 мг/100 мл совпадает с развитием клинических симптомов и требует коррекции.

Причины гипофосфатемии. Различают умеренную и тяжелую гипофосфатемию. Умеренной гипофосфатемии могут способствовать три основных фактора:

•увеличение потери фосфатов с мочой (гиперпаратиреоз, дефицит витамина D, остеомаляция при онкологических заболеваниях, алкогольная интоксикация, ацидоз, увеличение объема внеклеточной жидкости, лекарственные средства — кальцитонин, диуретики, глюко- и минералокортикоиды);

•падение всасывания фосфатов кишечником (применение антацидов, дефицит витамина D, злоупотребление алкоголем, голодание);

•приток фосфатов в клетки (снижение массы тела, респираторный алкалоз, интоксикация салицилатами, введение инсулина, глюкозы, фруктозы).

Тяжелая гипофосфатемия может развиваться при синдроме абстиненции, снижении массы тела, нарушении всасывания фосфатов в кишечнике, диабете, диабетическом катоацидозе.

Обычно тяжелая гипофосфатемия сочетается с падением общего содержания фосфора. При тяжелой гипофосфатемии могут нарушаться функции различных органов. Гипофосфатемия прежде всего приводит к снижению 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах, что способствует повышенному поглощению кислорода гемоглобином и тканевой гипоксии. Наряду с этим возникают падение в тканях аденозинфосфата и последующее снижение усвоения клетками микроэргов. Наряду с дисфункцией эритроцитов развивается дисфункция лейкоцитов (нарушение хемотаксиса, бактерицидных свойств), тромбоцитов (тромбоцитопения, тенденция к геморрагиям).

Повреждение мышц развивается при сочетании уменьшения уровня фосфатов со снижением содержания внутриклеточного фосфора и увеличением содержания в клетках воды, натрия и хлоридов. Очевидное взаимоотношение между гипофосфатемией и алкогольной миопатией обнаруживается при хроническом алкоголизме.

Дефицит фосфора способствует развитию миалгии, миопатии. При падении уровня фосфатов в сыворотке ниже 1 мг/100 мл возможен рабдомиолиз. Гипофосфатемия способствует снижению сократительной способности диафрагмы. Дефекты скелета могут наблюдаться при гипофосфатемии в связи с увеличением синтеза 1,25-дигидроксивитамина D3 в почках и уменьшении высвобождения паратгормона. Повышение концентрации в крови 1,25-дигидроксивитамина D3 увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике, стимулирует резорбцию кости и высвобождение кальция в кровь.

260

Гиперфосфатемия — увеличение содержания фосфатов в плазме свыше 4,5 мг/100 мл.

Причины гиперфосфатемии. Частой причиной гиперфосфатемии является снижение экскреции фосфатов вследствие развития почечной недостаточности. Кдругим причинам относится гиперпаратиреоз, повышенное поступление фосфатов из внеклеточной жидкости, выход фосфора из клеток при усиленных катаболических процессах — инфекциях, синдроме размозжения мышц, перегревании, применении цитостатиков, гемолитической анемии, острой лейкемии.

Гиперфосфатемия, вызванная почечной недостаточностью, играет ведущую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза и почечной остеодистрофии. При падении клубочковой фильтрации и задержке фосфатов (не проявляющейся клинически) уменьшается содержание ионизированного кальция в плазме, что стимулирует секрецию паратгормонов. Повышенный уровень паратгормонов увеличивает фосфатурию, однако при резком падении клубочковой фильтрации все же возникает положительный баланс фосфатов, если не ограничивать потребление фосфатов.

При повышении уровня фосфатов в плазме возникает гипокальциемия, механизм которой до конца не ясен. Установленным фактом считается увеличенное отложение кальция в мягких тканях. В эксперименте при быстром повышении концентрации фосфатов в крови (до 6 мг/100 мл) возникают гипокальциемия и тетания, при медленном повышении влияние гиперфосфатемии на уровень кальция не обнаруживалось. Гипокальциемический эффект введения в плазму фосфатов наблюдается у пациентов с метаболическими нарушениями в костях, в то время как у здоровых подобный эффект отсутствует.

9.5.5. Нарушение баланса магния

В теле человека содержится приблизительно 24 г магния: 60 % костях, 20 % — в скелетных мышцах. Во внеклеточной жидкости содержится 1 % магния и внутри клеток — 39 %. В норме уровень магния в сыворотке составляет 1,4—2,1 мэкв/л. Около 60 % магния в сыворотке представлено в виде свободных ионов, 30 % — в связанном с белком состоянии и 10 % — в комплексе с бикарбонатами, фосфатами и цитратами.

Гомеостаз магния определяется функцией кишечника (всасывание магния), почек (экскреция) и состоянием костей. Характер механизмов, реагирующих на гомеостаз магния, неполностью выяснен. В эксперименте резкое ограничение магния приводит к значительному уменьшению экскреции магния с мочой, хотя уровень магния в сыворотке может оставаться нормальным.

Гипомагниемия — снижение концентрации магния в сыворотке до 1,4 мэкв/л. Три механизма обусловливают гипомагниемию: уменьшение всасывания в кишечнике; увеличение экскреции с мочой; перераспределение магния из внеклеточного пространства в клетки. Дефицит магния часто совпадает со снижением общего содержания магния и наблюдает -

261

ся при поносах, стеаторее. Потеря магния почками отмечается при врожденных дефектах реабсорбционного механизма — синдроме Бартера (калийтеряющая нефропатия, гиперальдостеронизм, нефрокалыдиноз), применении диуретиков, аминогликозидов, циспластина, циклоспорина, амфотерицина В.

При альдостеронизме увеличение экскреции магния является результатом увеличения объема внеклеточной жидкости, что способствует падению реабсорбции магния. Гипомагниемии обычно сопутствует гипокальциемия. Неадекватное высвобождение паратгормона в ответ на гипокальциемию наблюдается при состояниях, сопровождающихся гипомагниемией. В некоторых случаях гиперкальциемия способствует ингибиции реабсорбции магния.

Последствием снижения концентрации магния в крови могут быть расстройства ЦНС (потеря памяти, апатия и депрессия, спутанность сознания), нервно-мышечные нарушения (тетания, тремор, атаксия, слабость мышц), нарушение сердечной деятельности (желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), расстройства эндокринной системы (снижение высвобождения паратгормона, увеличение резистентности органов-мишеней к действию паратгормона). Тетания при снижении концентрации магния обычно развивается при сопутствующей гипокальциемии, нередко выявляется симптом Хвостека.

Гипомагниемия часто сочетается с гипокалиемией, что обусловливает развитие нарушения ритма сердца. Стабильность нарушений ритма сердца, несмотря на концентрацию калия, свидетельствует о необходимости коррекции сопутствующей гипомагниемии.

В редких случаях в генезе гипомагниемии может играть роль перераспределение магния, что может наблюдаться при коррекции метаболического ацидоза при хронической почечной недостаточности, а также при голодании.

Гипермагниемия — концентрация магния в сыворотке, превышающая 2,1 мэкв/л. Чаще всего гипермагниемия является результатом повышенного поступления магния в кровь, не соответствующего экскреторным возможностям почек. Это наблюдается при парентеральном введении растворов, содержащих магний, пациентам с нарушенной функцией почек.

Интенсивное введение антацидов, содержащих магний, также может способствовать гипермагниемии. Гипермагниемия может обусловить нарушение сердечной деятельности (брадикардия, АВ-блокада, остановка сердца) и депрессию симпатических ганглиев, поскольку способствует нарушению нервно-мышечного проведения.

9.6. Нарушение кислотно-основного баланса

Нарушение кислотно-основного баланса (КОБ) может осложнять течение многих заболеваний, являясь следствием изменений газового состава крови, метаболических расстройств, которые возникают, напри-

262

мер, при недостаточности дыхания, кровообращения, печени, почек, при эндокринных заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта, системы крови и др.

Для оценки характера изменений КОБ принято оценивать концентрацию Н+ в артериальной крови, т.е. определять рН крови; рН — отрицательный логарифм концентрации водородных ионов. Увеличение рН крови более 7,45 свидетельствует о защелачивании (алкалемии), уменьшение рН менее 7,55 — о закислении (ацидемии).

При существенных сдвигах рН в ту или иную сторону нарушаются функции клеток, прежде всего работа их многочисленных ферментных систем, изменяются направленность и интенсивность окислительно-вос- становительных процессов, способность гемоглобина связывать и отдавать кислород. Изменяется водный-электролитный баланс, увеличивается проницаемость клеточных мембран и др.

Уменьшение рН крови менее 6,8 и увеличение более 7,7 несовместимы с жизнью. Для поддержания концентрации ионов водорода и соответственно рН в таком узком диапазоне в организме существуют специальные системы — это буферные системы крови и клеток и физиологические — главным образом легкие и почки.

9.6.1. Основы регуляции кислотно-основного баланса

Роль буферных систем. Буфер — это слабая кислота или основание, которые противостоят изменению рН при добавлении сильной кислоты или основания. Буферные системы клеток и плазмы крови играют первостепенную роль в поддержании относительно узкого диапазона рН, в котором протекают физиологические клеточные и внеклеточные процессы. Главной буферной системой крови служит система С02 —бикар- бонат, которая действует во внеклеточной и внутриклеточной.жидкостях организма. Кроме того, внутриклеточные белки, гемоглобин, белки плазмы и составные элементы костей (например, карбонаты и коллаген) также играют роль буферов.

Анион бикарбоната присутствует в большинстве жидкостей организма и является его главным щелочным резервом. Бикарбонат реагирует с ионом водорода, образуя угольную кислоту, которая существует в равновесии с С02 (Н+ + НС03~ о Н2С03 <-> С02 + Н20). Превращение Н2С03 в Н20 и С02 катализируется ферментом карбоангидразой. В ходе метаболизма образующиеся Н+ взаимодействуют с бикарбонатом, образуя Н2С03, а затем С02 и Н20. Углекислый газ выводится легкими. И, наоборот, когда С02 образуется в процессе клеточного метаболизма, угольная кислота диссоциирует на Н+ и НС03~.

рН системы, в которой протекают эти реакции, рассчитывается на основе уравнения Гендерсона-Хассельбаха. Оно выводится из уравнения для константы диссоциации (Ка) угольной кислоты:

_ [Н+]х[НС03] а [Н2С03] '

263

или в логарифмической форме:

Величина рКа для буферной системы С02—бикарбонат равна 6,1 Концентрация бикарбоната в плазме артериальной крови здорового человека — 24 ммоль/л, а нормальное парциальное давление углекислого газа — 40 мм рт.ст. Следовательно, в норме рН артериальной крови составляет 7,4:

6,1 + Ig24 ф 0,03x24

Величина рКа для буферов-белков равна 7,4 (Н-белок <-> Н+ + белок). Величина рКа для буфера-фосфата — 6,8 (Н2Р04 <-> Н+ + НР04 2) Белки и фосфаты являются главными внутриклеточными буферами.

Изменение функций внешнего дыхания. Вдыхаемый воздух содержит незначительное количество С02. Почти вся углекислота крови является продуктом клеточного метаболизма. По мере образования в процессе клеточного метаболизма С02 легко диффундирует в капилляры и транспортируется к легким в трех основных формах:

•растворенная С02;

•анион бикарбоната;

•карбаминовое соединение (рис. 9.7).

С02 очень хорошо растворяется в плазме. Количество растворенной в плазме С02 определяется произведением ее парциального давления и коэффициента растворимости. Около 5 % общей двуокиси углерода в артериальной крови находится в форме растворенного газа, а 90 % — в форме бикарбоната. Последний является продуктом реакции С02 с водой с образованием Н2С03 и ее диссоциацией на водород и ион бикарбоната: С02 + Н20 о Н2С03 н Н + + НС03~ Реакция между С02 и Н20 протекает медленно в плазме и очень быстро в эритроцитах, где присутствует внутриклеточный фермент карбоангидраза. Она облегчает реакцию между С02 и Н2 0 с образованием Н2С03; вторая реакция протекает очень быстро без катализатора.

По мере накопления НС03~ внутри эритроцита анион диффундирует через клеточную мембрану в плазму. Мембрана эритроцита плохо проницаема для Н+, как и вообще для катионов, поэтому ионы водорода остаются внутри клетки. Электрическая нейтральность клетки в процессе диффузии НС03~ в плазму обеспечивается потоком ионов хлора из плазмы в эритроцит, что формирует так называемый хлоридный сдвиг.

Часть Н+, остающихся в эритроцитах, соединяется с гемоглобином. В периферических тканях, где концентрация С02 высока и значительное количество Н+ накапливается эритроцитами, связывание Н+ облегчается

264

Рис. 9.7. С02-транспорт в крови, иллюстрирующий образование НС03~ и карбаминовых соединений, хлоридный сдвиг и связывание Н+.

При поглощении 02 и высвобождении С02 в легочных капиллярах представленные реак-

ции протекают в обратном порядке

(поМайклА Гриппи, 1997)

деоксигенацией гемоглобина. Восстановленный гемоглобин лучше связывается с протонами, чем оксигенированный. Таким образом, деоксигенация артериальной крови в периферических тканях способствует связыванию Н+ посредством образования восстановленного гемоглобина. Это увеличение связывания С02 с гемоглобином известно как эффект

Холдейна.

Третьей формой транспорта С02 являются карбаминовые соединения, образованные в реакции С02 с концевыми аминогруппами белков крови. Основным белком крови, связывающим С02является гемоглобин. Этот процесс описывается реакцией: Hb-NH2 + С02 Hb-NH х СООН Hb-NHCOO" + Н+. Реакция С02 с аминогруппами протекает быстро. Как и в случае более легкого связывания С02 с восстановленным гемоглобином, образование карбаминовых соединений легче протекает с деоксигенированной формой гемоглобина. Карбаминовые соединения состав-

265

ляют около 5 % общего количества С02, транспортируемого артериальной кровью.

Регуляция выделения С02 достигается изменением скорости объема легочной вентиляции, т.е. зависит от величины минутной альвеолярной вентиляции (МАВ). Повышение МАВ приводит к снижению артериального рС02 и наоборот. Афферентные сигналы, изменяющие минутную альвеолярную вентиляцию, связаны с хеморецепторами, которые регулируют функции дыхательного центра. Эти рецепторы находятся в продолговатом мозге, аортальном и каротидном тельцах и реагируют на изменения рС02 и концентрации Н+.

Легкие — это первая линия защиты в поддержании кислотно-основ- ного гомеостаза, поскольку они обеспечивают механизм почти немедленной регуляции выделения кислоты. В то же время любые нарушения дыхания, сопровождающиеся увеличением или уменьшением минутной альвеолярной вентиляции, могут стать причиной развития нарушений КОБ.

Роль почек. Количество нелетучих кислот, образующихся в процессе метаболизма белков и других веществ, гораздо меньше, чем летучих. Тем не менее, почки выделяют от 50 до 100 ммоль нелетучих1 кислот в сутки. Их выделение происходит в проксимальных канальцах и собирательных трубках почек, где секретируются протоны, а в качестве буферных систем участвуют фосфаты, сульфаты (т.е. титруемые кислоты) и аммиак. Однако до того как может произойти экскреция всех кислот, почки должны реабсорбировать НС03~, профильтровавшийся в клубочках.

Способность канальцев почек к реабсорбции НС03~ высока. В среднем человек выделяет менее 5 ммоль НС03" в сутки. Самьм важным местом реабсорбции НС03~ являются проксимальные канальцы, где посредством специального механизма происходит всасывание 90 % бикарбоната. Угольная кислота образуется в клетке из воды и С02 под действием карбоангидразы, Н+ активно переносятся через люминальную мембрану Na+-, Н+-обменником (рис. 9.8). Затем НС03~ транспортируется через базолатеральную мембрану. Секретируемый Н+ быстро соединяется с фильтруемым НС03~, образуя угольную кислоту (Н2С03). Угольная кислота превращается в воду и углекислый газ с помощью карбоангидразы (КА) на люминальной стороне щеточной каемки проксимального канальца. С02 диффундирует обратно в клетку проксимального канальца, где соединяется с Н20 и образует угольную кислоту, завершая тем самым этот цикл (рис. 9.8).

Некарбоновые кислоты секретируются вставочными клетками собирательных трубок коры и наружного мозгового слоя почек. Секрецию Н+ в просвет канальцев осуществляет Н+-АТФаза, тогда как в реабсорбции НС03~ через базолатеральную мембрану участвует обменник С1~, НС03~ (рис. 9.9).

Главным фактором, от которого зависит количество выделяемых кислот, является присутствие буферов в моче. Максимальный рН жидкос-

266

может диффундировать в собирательную трубку, где служит буфером для ионов Н\ секретируемых вставочными клетками.

ти в просвете собирательной трубки — 4,0 (Н+= 0,1 моль/л). Поэтому только 0,1 — 0,2% суточной нагрузки кислот (50—100 ммоль) могут быть выведены в форме незабуференных ионов Н+. Остальная часть Н+ в моче должна быть выведена в форме буферов, обычно таких, как фосфаты и аммоний. Концентрация аммония ре-

гулируется преимущественно почками и колеблется в зависимости от КОБ (рис. 9.10). Объем суточной секреции кислот в наибольшей степени зависит от количества выделяемого аммония.

Факторами, регулирующими транспорт Н+ и НС03~ в проксимальных канальцах почек, являются: рС02, фильтруемая нагрузка НС03~, карбоангидраза, паратиреоидный гормон, концентрация К+ и НР04~2 в сыворотке. В собирательных трубках регуляция транспорта катионов и бикарбоната обеспечивается: градиентом рН, разностью электрических потенциалов

267