Учебники / Адо

но несколько подфракций, важнейшими из которых являются ЛПВП2 (содержат 60 % липидов) иЛПВП3 (содержат 55 % белков). ЛПВП «убирают» избыток холестерина с поверхности фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток и переносят в печень, откуда он либо возвращается в кровь, либо экскретируется.

В плазме при частичном гидролизе ХМ и ЛПОНП под влиянием ЛПЛ образуются сначала липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а затем и липопротеины низкой плотности (ЛПНП); это (З-липопротеины, на 59 % состоящие из холестерина, который они через рецепторы транспортируют в клетки. И, наконец, при активации липолиза из подкожной жировой клетчатки, а также костного мозга и легких высвобождаются НЭЖК.

Увеличение общих липидов в сыворотке крови (свыше 2 ммоль/л) носит название гиперлипемии (ГУ\), ГЛ может быть алиментарной, транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия начинает выявляться через 2 — 3 ч после употребления в пищу жира, достигая максимума через 4 — 6 ч, через 9 ч уровень жира в крови возвращается к норме. Это физиологическое явление. При алиментарной ГЛ плазма (сыворотка) крови имеет молочный цвет и слегка опалесцирует, что обусловлено повышенным содержанием в крови ХМ (хилоз).

В артериальной крови ХМ взаимодействуют с ЛПВП: ХМ отдают апобелки А-1, А-2, А-4, а в обмен получают эфиры холестерина, холестерин, апобелки Е и С-2. Апобелок С-2 служит кофактором ЛПЛ, облегчает связывание ХМ и ЛПОНП с ЛПЛ,а апобелок Е способствует захвату ХМ гепатоцитами через специальные рецепторы. Нарушение этого физиологического процесса при функциональных нарушениях печени, блокаде ретикулоэндотелиальной системы и спленэктомии, а также недостаточности ЛПЛ (I тип гиперлипопротеинемии) сопровождается более выраженной алиментарной ГЛ.

Транспортная гиперлипемия наблюдается при активации расщепления жировой ткани, усиленной мобилизации жирных кислот из депо и переносе липидов из депо в печень. Действие соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина, адреналина, глюкагона способствует развитию транспортной ГЛ. Так, при стрессе повышается тонус симпатической нервной системы, что вызывает увеличение секреции адреналина мозговым слоем надпочечников. Адреналин и норадреналин через (3-адренорецепторы, воздействуя на жировую ткань, вызывают ряд последовательных изменений. Происходит активация аде-

ренорецепторов ингибируется инсулин, оказывающий антилиполитический эффект. При диабете дефицит инсулина приводит к снижению утилизации глюкозы, резкому снижению липогенеза в жировых депо и усиленной мобилизации жирных кислот из депо. Значительное опусто-

218

шение жировых депо вызывает липемию. В печени из НЭЖК синтезируются ЛПОНП, в результате может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия.

При длительном действии СТГ развивается инсулинорезистентность и усиливается синтез белка, что повышает чувствительность адипоцитов ктоническим липолитическим стимулам. В результате усиления мобилизации жира из депо и увеличенного переноса липидов в печень появляется вторичная гипертриглицеридемия.

При голодании снижается уровень глюкозы в крови, что приводит к усилению мобилизации жирных кислот из депо в печень, в результате чего больше синтезируется ЛПОНП и наблюдается вторичная гипертриглицеридемия. При этом часто развивается жировая инфильтрация печени.

Ретенционная гиперлипемия возникает при задержке перехода нейтральных жиров из крови в ткани. Уменьшение содержания в крови альбуминов (например, при нефрозе), которые транспортируют НЭЖК, а также снижение активности ЛПЛ способствуют развитию ретенционной ГЛ. Активность ЛПЛ зависит от соотношения концентрации инсулина и глюкагона. Инсулин стимулирует ЛПЛ, а его антагонисты (глюкагон и СТГ) подавляют секрецию ЛПЛ. При сахарном диабете, сопровождающемся подавлением синтеза ТГ в жировой ткани и увеличенным липолизом в печени, а также дефицитом липокаина, который активирует поступление в кровь ЛПЛ, наблюдается выраженная ГЛ. При механической желтухе, когда большие количества желчных кислот попадают в кровь и ингибируют ЛПЛ, развивается ГЛ. NaCI является ингибитором ЛПЛ, поэтому при избыточном поступлении поваренной соли в организм или задержке выведения NaCI возникает ретенционная ГЛ. Гепарин, выделяющийся при дегрануляции тучных клеток, стимулирует образование ЛПЛ и активирует ее. При атеросклерозе нарушается высвобождение гепарина, что способствует развитию ГЛ. При ретенционной ГЛ наблюдается

теинемия.

Увеличение содержания в плазме крови липопротеинов одного или

мия, обусловленная недостаточностью ЛПЛ, обычно наследуемая поауто- сомно-рецессивному типу. Заболевание редкое (1 случай на миллион) и проявляется в детском возрасте, характеризуется повышенным содержанием в плазме холестерина, ХМ и ТГ (выраженный хилоз плазмы), внеклеточным отложением преимущественно ТГ в коже в виде эруптивных ксантом, гепатоспленомегалией (много жира в соединительной ткани печени и селезенки), абдоминальными коликами (микроэмболия в сосудах), выраженной липемией в сосудах сетчатки при офтальмоскопии. При ограничении потребления длинноцепочечных жирных кислот в составе ТГ до 50 г в день прогноз благоприятный, но обнаружено предрасположение к острому панкреатиту. Атеросклероз не развивается, поскольку ХМ не обладают атерогенностью.

219

Тип II — гипер-$-липопротеинемия} или семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома), наследуется по аутосом- но-доминантному типу. У больных обнаружен дефект ЛПНП-рецепторов, что ведет к накоплению ЛПНП в плазме практически с рождения. Уровень общего холестерина в 2 — 4 раза выше нормального. Встречаются два варианта: первый характеризуется повышенным содержанием ЛПНП и холестерина при нормальном количестве ЛПОНП и ТГ; второй — повышенным содержанием ЛПНП, ЛПОНП, ТГ и холестерина.

Гипер-р-липопротеинемия может обусловить атеросклероз, коронарную болезнь, вплоть до развития инфаркта миокарда у детей.

Тип III — семейная дис-/3~липопротеинемия, или индуцированная уг-

леводами гиперлипемия, или «флотирующая» p-гиперлипемия, по-види- мому, наследуется по рецессивному типу. Обнаружены ЛПОНП с высоким содержанием холестерина и высокой электрофоретической подвижностью, т.е. «патологические» ЛПОНП. Уровень холестерина плазмы и ТГ повышен. Отличительной особенностью этого расстройства является накопление в плазме таких лиц ремнантов ХМ и ЛППП, катаболизм которых, протекающий обычно в печени по рецептор-опосредованному пути, нарушен из-за наследования дефектной аллели апобелка Е и невозможностью связывания частиц с рецептором (апобелки В, Е). Характерны липоидная дуга роговицы, ксантелазмы, локтевые и коленные ксантомы, желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий и в местах давления колец. Атеросклероз коронарных артерий, периферических сосудов и сосудов мозга отражает атерогенные свойства патологических ЛПОНП, интенсивно захватываемых макрофагами. У таких лиц отмечаются непереносимость глюкозы, гиперурикемия, ожирение, сахарный диабет, гипотиреоз, иногда острый панкреатит.

Тип IV— гиперпре-Р-липопротеинемия, или индуцированная угле-

водами липемия, или семейная эссенциальная гиперлипемия, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Природа генетического дефекта остается пока неясной. Характерен избыток ЛПОНП, размер которых превышает нормальный; отмечается также более высокое значение соотношения ТГ/апо В, при нормальном (или слегка увеличенном) содержании сывороточного холестерина. Клинически обнаруживаются повышенный уровень инсулина, общее ожирение, ожирение печени, сахарный диабет, хронические заболевания почек, органные ангиопатии, явления перемежающейся хромоты, жировые отложения в сетчатке.

Тип V — сочетание гиперпре-(3-липопрбтеинемии и гиперхиломик-

или комбинированная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углеводов, наследуется полигенно. В крови повышено содержание ЛПОНП, ХМ, ТГ и холестерина плазмы. Клинически (как правило, у лиц старше 20 лет) отмечаются симптомы, сходные с I и IV типами гиперлипопротеинемий. Возможны острый панкреатит, эруптивные ксантомы, непереносимость глюкозы, гиперурикемия, нейропатия, парестезии рук и ног, сосудистые осложнения.

220

9.2.2. Роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза

Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоровых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25—30 % — в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соотношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холестерина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу.

Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов -дислипоп- ротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка — апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП.

Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают концентрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.

Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выведения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.

В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепторов ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (холестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП.

Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитозных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндосомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина).

222

Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарил- коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифицируется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестерина. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.

Нарушение обмена холестерина происходит:

• при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфический эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия — II тип гиперлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;

•при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипопротеинемии);

•при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;

•при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП;

•при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме коррелирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к формированию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превращение в пенистые клетки;

•при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, атакже доставляют через рецепторы в подкожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холестерина;

223

•при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наследственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП;

•при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.

9.2.3. Жировая инфильтрация и жировая дистрофия

Если поступающие в клетки жиры не расщепляются, не окисляются и не выводятся из нее, это свидетельствует о жировой инфильтрации. При сочетании инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы и ее белкового компонента говорят о жировой дистрофии. Общей причиной жировой инфильтрации и жировой дистрофии считают подавление активности окислительных и гидролитических ферментов липидного обмена (при отравлении мышьяком, хлороформом, при авитаминозах и вирусной инфекции). Жировая инфильтрация чаще всего наблюдается в печени, поскольку эндотелий капилляров печени не имеет ограничительной мембраны и захватывает циркулирующие в крови ХМ.

Жировая инфильтрация печени развивается:

•при алиментарной и транспортной гиперлипемии;

•при нарушении образования фосфолипидов, что является следствием недостаточного поступления с пищей холина, метионина и содержащих его белков (например, казеина), других липотропныхфакторов, а также недостаточной секреции поджелудочной железой эндогенного липотропного фактора липокаина, который активирует образование фосфолипидов в печени и окисление в ней жирных кислот. При недостатке фосфолипидов страдает диспергирование жира, нарушается окисление жирных кислот, снижается гидрофильность молекул ЛПНП;

•при избытке холестерина, способствующего образованию более гидрофобных фракций ЛПНП, подавляющего синтез фосфолипидов и окисление жирных кислот. Холестерин способствует образованию эмульсии «вода в жире», что затрудняет метаболизм ТГ.

Нарушение промежуточного липидного обмена приводит к кетозу,

который проявляется в повышении уровня кетоновых тел (ацетоуксусная кислота, Р-гидроксимасляная кислота, ацетон) в крови (кетонемия) и выделении их в повышенном количестве с мочой (кетонурия). Кетоновые тела — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами жирового, углеводного и белкового обменов. Они синтезируются в печени из ацетил-КоА, образующегося при (3-окислении жирных

224

кислот или при окислительном декарбоксилировании пирувата в процессе обмена глюкозы и ряда кетогенных аминокислот (лейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан и др.).

Причины кетоза:

•дефицит углеводов в организме. Сахарный диабет, голодание, лихорадка, тяжелая мышечная работа ведут к сокращению запасов гликогена в печени. При недостатке инсулина нарушается утилизация глюкозы и возникает недостаток энергии в тканях. Происходит усиление липолиза, избыток НЭЖК поступает в печень, где возрастает синтез кетоновых тел. Но при дефиците углеводов тормозится использование ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот, так как все метаболически доступные ресурсы организма превращаются в глюкозу крови, следовательно, развивается кетоз;

•стресс, при котором вследствие активации симпатической нервной системы истощаются углеводные резервы организма и развивается кетоз. Кроме того, при стрессе в результате повышения продукции глюкокортикоидов идет усиленный распад белков и образуются кетоновые тела из кетогенных аминокислот;

•поражение печени токсикоинфекционными факторами. Это нарушает ее способность синтезировать и откладывать гликоген, происходит избыточное поступление в печень НЭЖК;

•дефицит витамина Е замедляет окисление высших жирных кислот;

•подавление окисления кетоновых тел в цикле Кребса наблюдается при гистотоксической гипоксии, нарушении окисления углеводов в

тканях (диабет), избытке аммонийных солей (печеночная и уремическая кома). Цикл Кребса прерывается избытком аммиака, который путем аминирования переводит кетоглютаровую кислоту в глутаминовую, тормозит окисление пировиноградной кислоты и ацетил-КоА, их обмен переключается на ацетоуксусную кислоту;

•гликогенозы I, II и IV типов. Недостаточное поступление глюкозы из печени в кровь ведет к дефициту ее в тканях и нарушению окисления кетоновых тел;

•нарушение ресинтеза кетоновых тел в высшие жирные кислоты при недостатке источников водорода, необходимого для гидрирования (3-кето- и ненасыщенных жирных кислот. Резко выраженный кетоз приводит к интоксикации организма (ЦНС), нарушению электролитного баланса из-за потери натрия с мочой (натрий образует соли с ацетоуксусной и (3-гидроксимасляной кислотами), развитию ацидоза.

Нарушение обмена липидов в жировой ткани. Ожирение — это наклонность организма к чрезмерному увеличению массы тела под влиянием определенных условий. При этом масса тела увеличивается вследствие ненормальной аккумуляции жира в депо.

По этиологии различают три вида ожирения — алиментарное, гормональное и Существенна роль наследственности в па-

225

тогенезе ожирения. Ожирение развивается в результате трех основных патогенетических факторов:

•увеличенного потребления углеводов, жиров при несоответствующем этому поступлению энергетическом расходовании жира;

•недостаточного использования (мобилизации) жира депо как источника энергии;

•избыточного образования липидов из углеводов.

Переедание может быть следствием повышенного аппетита (булимии) из-за перевозбуждения пищевого центра (вентролатеральные ядра заднего гипоталамуса) и/или торможения «центра сытости» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В этом случае развивается гипоталамическое ожирение. Рефлекторное возбуждение пищевого центра возможно при раздражении вкусовых окончаний полости рта (например, пряностями) и частом пробовании пищи (у поваров и кондитеров). При снижении чувствительности нервных окончаний в стенке желудка лишь чрезмерное растяжение последней вызывает торможение пищевого центра. У лиц, занимающихся тяжелым физическим трудом, повышается возбудимость пищевого центра, т.е. снижается потребление глюкозы «глюкорецепторами» гипоталамуса («центры сытости» обладают специфической реактивностью к глюкозе). При переходе этих людей к образу жизни, не требующему большой физической нагрузки, прежний уровень возбудимости пищевого центра и прежний аппетит сохраняются, что ведет к перееданию. У пожилых людей склонность к ожирению также до известной степени объясняется несоответствием между сохранившимся уровнем прежней возбудимости пищевого центра и меньшей в этом возрасте тратой энергии (снижен основной обмен, уменьшена мышечная активность). Гипоталамическое и диэнцефальное ожирение могут развиться у больных с травмой головного мозга, после перенесенного менингита или энцефалита, при внутричерепной гипертензии и опухолях головного мозга.

Избыточное кормление ребенка в течение первого года жизни способствует развитию гиперпластического (многоклеточного) ожирения (ненормальное увеличение числа жировых клеток). Это ожирение имеет плохой прогноз в отношении редукции массы тела. Оно постоянно сочетается с гипертрофией и достигает высокой степени. Ожирение, развивающееся в старшем детском возрасте, — гипертрофическое (увеличение объема жировых клеток). Оно, как правило, является результатом переедания.

При нормальной (соответствующей энергетическим тратам) функции пищевого центра причиной ожирения может быть недостаточное использование жира из жировых депо в качестве источника энергии. Такое ожирение развивается при снижении тонуса симпатической и /или повышении тонуса парасимпатической нервной системы, при тормозящем влиянии коры головного мозга на центры симпатического отдела диэнцефальной области. Например, при ложной беременности увеличено отложение жира в брюшной стенке, при болезни Деркума характерно появ-

226

ление болезненных скоплений жира на животе, верхних конечностях и бедрах (в нервных веточках жировой ткани обнаруживаются явления интерстициального неврита).

Поскольку процессы мобилизации жира из депо находятся под контролем гормональных и гуморальных факторов, нарушение их продукции приводит к ограничению использования жира. Это наблюдается при следующих состояниях:

•гипофункция щитовидной железы и гипофиза. У гипофизэктомиро-

ванных крыс при недостаточном питании снижается использование жира из депо, а при избыточном питании— усиливается его депонирование. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) непосредственно активирует липолиз и выход НЭЖК. В то же время АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидов. При этом увеличиваются запасы гликогена в печени и тормозится мобилизация жира из депо. Повышенная секреция глюкокортикоидов тормозит действие СТГ, его жиромобилизирующий и стимулирующий окисление жира эффекты, как следствие возрастает отложение жира при болезни и синдроме Иценко—Кушинга. p-липотропин (из аденогипофиза), ТТГ и тироксин стимулируют липолиз и окисление НЭЖК. Их недостаточность также приводит к ожирению;

ма), гипертрофии р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Инсулин тормозит выход жирных кислот из депо, снижает уровень глюкозы в крови, что повышает аппетит и активность пищевого центра. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы жировой тканью, способствует синтезу жирных кислот и ТГ из продуктов углеводного обмена и захвату жира путем пиноцитоза жировой тканью независимо ot уровня глюкозы в среде. При понижении активности половых желез на фоне повышенной реактивности центров гипоталамуса возрастает секреция инсулина и развивается ожирение. Повышенная концентрация глюкокортикоидов в крови вызывает гиперплазию островкового аппарата поджелудочной железы и увеличивает продукцию инсулина. Ожирение у женщин в период лактации и после ее прекращения объясняется активированием пролактином перехода углеводов в жиры в жировой ткани.

Последствия ожирения:

•понижение чувствительности к инсулину увеличенных адипоцитов и мускулатуры, инсулинорезистентность;

•гиперинсулинизм;

•гиперлипемия за счет ТГ и холестерина, чаще пре-р-липопротеи- немия;

227