6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйцевых пар близнецов, когда у пробанда диабет развился в возрасте до 40 лет, указывает на существующую роль негенетических (т. е. приобретенных) факторов в этиологии диабета I типа. Особый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирусную этиологию диабета дают гистологические и эпидемиологические исследования, а также в самое последнее время — прямые наблюдения за передачей диабета от человека экспериментальным животным [112, 116].

Гистологическая картина островков у умерших от диабета I типа характеризуется инфильтрацией мононуклеарам , особенно лимфоцитами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реакция, называемая инсулитом, соответствует представлению о вирусном и/или аутоиммунном процессе. Дальнейшим косвенным доказательством вирусной этиологии являются сезонные колебания частоты развития диабета I типа, максимальной осенью или зимой и минимальной весной или: ранним летом.

Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологических агентов назывались вирусы эпидемического паротита, краснухи и Коксаки. В многочисленных описаниях от-дельных случаев диабета, равно, как в эпидемиологическом обзоре округа Эри, Нью-Йорк, была отмечена временная связь с ранее перенесенным паротитом. При врожденном синдроме краснухи также наблюдался диабет, причем его частота достигала 20%. Роль вируса Коксаки В4 предполагалась вначале на основании высоких титров нейтрализующих антител в сыворотке больных со «свежим» диабетом. Дальнейшие исследования показали, что вирусы паротита и Коксаки (В3 и В4)

способны к репликации в культуре -клеток поджелудочной железы человека. Кроме

того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах мышиных -клеток позволил выделить диабетогенную линию, которая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию.

Наиболее убедительное доказательство вирусной этиологии по крайней мере некоторых случаев диабета I типа были получены Yoon и соавт. [116]. Эти исследователи выделили вирус из поджелудочной железы 10-летнего мальчика, умершего на 7-й день после развития диабетического кетоацидоза. Этот вирус обладал свойствами, аналогичными диабетогенному варианту вируса Коксаки В4. Инокуляция его мыши вызвала у нее гипергликемию, а также воспаление и некроз островков Лангерганса

(рис. 10—28); в -клетках мыши присутствовал вирусный антиген. В сыворотке крови больного также был повышен титр нейтрализующих антител к диабетогенной линии вируса.

Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, они оставляют нерешенным вопрос о том, почему диабет I типа развивается менее чем у 0,5% населения, тогда как признаки

Рис. 10—28. Инсулит у человека, погибшего от вирусного диабета. а — неизмененная поджелудочная

железа человека с одним островком Лангерганса. На срезах поджелудочной железы больного обнаруживается умеренное накопление-воспалительных клеток по периферии островка (б); выраженная воспалительная инфильтрация с утратой нормального строения островков и дегенерацией островковых клеток (в); г—срез поджелудочной железы мыши через 7 дней после заражения ее материалом, полученным от человека: видны воспалительные клетки и выраженная дегенерация островковых клеток (не Yoon J. et al., N. Engl. J. Med., 1979, 300, 1173)*- инфицированности вирусом Коксаки В4 встречаются почти у половины населе-

ния. Существует возможность, что -тропные варианты вируса вызывают клинически выраженное заболевание очень редко. Исследования с мышиным вирусом энцефаломиокардита (ЭМК) позволяют дать и иное объяснение. Инокуляция вируса ЭМК мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным геном или более [112]. Таким образом, как свидетельствуют результаты обследований близнецов, вероятность де-

струкции -клеток могут определять как наследственные факторы, так и вирусная инфекция.

Еще одним агентом окружающей среды, который может играть роль причинного фактора в развитии диабета, является производное нитрофенилмочевины Vacor — средство против грызунов. Описано более 20 случаев заболевания инсулинзависимым диабетом после случайного отравления этим препаратом [112]. Значение этих наблюдений заключается в том, что они доказывают возможность диабетогенного действия различных химических факторов внешней среды.

АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

На возможность значения аутоиммунного-» процесса [115] в развитии диабета косвенно указывает ряд данных: 1) присутствие в островках поджелудочной железы у больных со «свежим» диабетом I типа инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит); 2) давно известная клиническая связь между диабетом и аутоиммунными эндокринопатиями [болезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность (синдром Шмидта) и болезнь Грейвса], а также не эндокринными аутоиммунными заболеваниями (злокачественная миопатия и пернициозная анемия) ; 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосовместимости (HLA) (см. ранее). Позднее были получены данные об аутоиммунности, направленной против эндокринной части поджелудочной железы и опосредуемой антителами и клетками.

С помощью иммунофлуоресцентных методов и свежей поджелудочной железы, полученной от трупа, антитела к островковым клеткам были обнаружены у 60—85% больных диабетом I типа в момент установления диагноза. В течение 3 лет после этого частота обнаружения антител снижалась до 20%. В отличие от этого у больных диабетом II типа антитела к островковым клеткам были обнаружены менее чем в 10% случаев, а у здоровых лиц — только в 1 % случаев. Эти антитела принадлежат к классу IgG, являются органоспецифическими и реагируют с островковыми клетками всех типов. Они взаимодействуют не с гормонами островковых клеток (инсулин, глюкагон), а с цитоплазматическими органеллами. Описаны также органо-, но не видоспецифические, антитела, реагирующие с островковыми клетками крыс [117]. Если присутствие этих антител, как правило, транзиторно и тесно связано с моментом начала диабета, то у больных с сопутствующей аутоиммунной полиэндокринопатией (синдром Шмидта) высокий титр антител может сохраняться постоянно и опережать развитие клинического диабета.

При диабете I типа с помощью теста торможения миграции лейкоцитов был обнаружен и противопанкреатический клеточный иммунитет. В таких исследованиях миграция лимфоцитов при инкубации с гомогенатами поджелудочной железы свиньи или человека оказывалась заторможенной в 50—65% случаев. Наблюдались также цитолитические эффекты лимфоцитов больных диабетом на клетках инсулиномы человека в культуре [118].

Патогенетическая роль антител и опосредованной клетками аутоиммунности к островковым клеткам в развитии диабета точно не установлена. Остается неясным, являются ли эти аутоиммунные феномены первичными процессами, вторичными эффек-

тами повреждения -клеток вследствие какой-то другой причины. или медиаторами

гистопатологических взаимодействий между генетически предрасположенными - клетками и каким-то средовым агентом (например, вирус). В пользу последней возможности свидетельствуют опыты с диабетогенным антибиотиком стрептозотоцином. При повторном введении в малых дозах стрептозотоцин вызывает диабет, сопровождающийся инсулитом и признаками активации мышиного вируса (тип С) у генетически предрасположенных крыс. Предварительное введение антилимфоцитарной сыворотки оказывает защитное действие, что свидетельствует об иммунном механизме развития диабета у предрасположенных животных. Остро развившийся диабет у человека, вызванный случайным приемом средства от грызунов (Vacor), также-сопровождается появлением антител к островковым клеткам [120]. Эти наблюдения могут указывать на

то, что антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для - клеток веществ или просто отражают повреждение -клеток.

У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментацией наблюдается ещѐ одна очень редкая форма аутоиммунности, при которой присутствующие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствуют связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (см. «Инсулинорезистентность» в разделе «Лечение»).

ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ

В отличие от инсулинозависимого диабета I типа, при котором потенциальными этиологическими факторами могут служить вирусы и аутоиммунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным фактором, участвующим в патогенезе заболевания, является ожирение. Ожирением страдают 80% и более больных диабетом II типа.

креатэктомированных животных и последующим открытием инсулина Бантингом и Бестом. Однако последующая демонстрация гипергликемических эффектов гормона роста и глюкокортикоидов и позднее интерес к глюкагону позволили предположить участие и других гормонов. Кроме того, в развитии диабета II типа играют роль и изменения тканевой чувствительности к инсулину (инсулинорезистентность). Имеющиеся данные отчетливо указывают на недостаточность секреции инсулина как на основной патогенетический фактор при диабете I типа. Избыток глюкагона может усиливать эффекты недостаточности инсулина у таких больных. При диабете II типа секреция инсулина имеет неоднородный характер. Чаще всего встречается недостаточная секреция инсулина. Однако у некоторых больных резистентность к инсулину может играть более важную роль, чем недостаточность его секреции.

СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА

Разработка радиоиммунологического метода определения уровня инсулина в плазме обеспечила возможность непосредственной оценки количества циркулирующего гормона при различных диа-

Рис. 10—30. Изменение иммунореактивности С-пептида (1) или лечении выраженной гипергликемии при диабете I типа (а) и в ответ на пероральную нагрузку глюкозой (2) в период ремиссии (б)

Прерывистая линия отражает нижнюю границу чувствительности метода определения С-пептида. Данные свидетельствуют об отсутствии эндогенной секреции инсулина у больных диабетом I типа с усмеренной или резко выраженной гипергликемией (а). В транзиторной фазе ремиссии наблюдается восстановление секреции инсулина (б).

Рис. 10—31. Реакция инсулина плазмы на «диабетический» уровень глюкозы в крови (создаваемый внутривенным введением глюкозы) у здоровых лиц (а) без ожирения (1) и с ожирением (2) и у больных диабе-

том (б) без ожирения (1) и с ожирением (2) (по Perley M., Kipnis D. M., J. Clin. Invest. 1967,46, 1954). бетиче-

ских состояниях. При диабете I типа, характеризующемся склонностью к кетозу, легко показать абсолютную недостаточность инсулина. Этот дефект секреции инсулина затрагивает как раннюю, так и позднюю фазы высвобождения гормона. У детей со свежевыявленным диабетом I типа часто наблюдается транзиторная ремиссия заболевания — так называемая фаза медового месяца, связанная с восстановлением секреции инсулина [30] (рис. 10—30). В конце концов наступает необратимое прекращение его секреции и возобновляется гипергликемия. Тем не менее дефект секреции инсулина при диабете I типа, как правило,, не означает полной недостаточности функ-

ции -клеток. При исследованиях, в которых определяли уровень С-пептида, обнаружили признаки остаточной секреции инсулина у получающих гормон больных с давно развившимся диабетом. На самом деле, сохраняющаяся эндогенная секреция инсулина может являться основным условием легкости, с которой гликемию удается регулировать путем экзогенного введения гормона [121].

При диабете II типа изменения секреции инсулина менее закономерны, но ее снижение никогда не достигает столь резкой степени, которая характерна для больных диабетом I типа. Первые сообщения о том, что концентрация инсулина при диабете II типа равнима с таковой у здоровых лиц, свидетельствовала о нарушении действия, а не секреции инсулина. Однако в этих исследованиях не учитывалось значение ожирения и гликемии [122]. При сравнении больных диабетом II типа (большинство из которых страдают ожирением) со здоровыми лицами с той же массой тела выявляют снижение секреции инсулина у больных, особенно в ранней ее фазе (рис. 10—31). Кроме того, при воспроизведении у здоровых лиц гипергликемической сахарной кривой, характерной для таких больных, реакция инсулина у них явно превышает реакцию у больных. Таким образом, кажущаяся гиперинсулинемия у большинства больных диабетом II типа обусловлена либо ожирением, либо запаздыванием раннего выброса инсулина, что приводит к гипергликемии и вторичному повышению уровня инсулина на поздних стадиях глюкозотолерантного теста. Однако характер секре-

ции инсулина у больных. диабетом II типа без ожирения неоднороден. У некоторых больных без ожирения на фоне гипергликемии наблюдается значительное увеличение инсулиновой реакции [110, 123] (рис. 10—32). У таких больных более важным патогенетическим фактором является инсулинорезистентность (см. далее).

Рис. 10—32. Гетерогенность инсулиновой реакции на пероральную нагрузку глюкозой у больных инсулинонезависимым (тип II) диабетом.

Слева: 1—уровень глюкозы в плазме у больных диабетом в возрасте 18—25 лет (в среднем 22 года); 2

— у здоровых лиц в возрасте 18—25 лет (в среднем 22,3 года); справа: два типа реакции: гипер- (1) и гипоинсулинемическая (3) у больных после нагрузки глюкозой (по Fajans S. S., Diabetes, 1978, 27, 1112).

Что касается механизма снижения секреции инсулина, наблюдаемого у большинства больных диабетом II типа, то предполагается нарушение распознавания и/или

метаболизма глюкозы. без иных дефектов секреторного процесса в -клетках. Указания ни подобное нарушение получены в исследованиях, обнаруживших исчезновение ранней острой фазы секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой, несмотря на сохранение нормального секреторного ответа на изопротеренол (изадрин), секретин и аргинин [124]. Снижение глюкозозависимой секреции инсулина может опосредоваться адренергической нервной системой, о чем свидетельствует благоприятный эффект

-адренергической блокады и введения индометацина — ингибитора синтеза простагландинов [51]. Хотя гормоны желудочно-кишечного тракта, особенно ЖИП, могут служить секретогонами инсулина, у больных диабетом II типа наблюдалось повышение, а не снижение их уровня [44].

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ

Одновременное существование гиперили нормогликемии и повышенного уровня инсулина в плазме свидетельствует о снижении чувствительности к инсулину, или инсулинорезистентности. Более прямым доказательством инсулинорезистентности является? снижение эффективности экзогенного инсулина в отношении стимуляции поглощения глюкозы различными тканями-мишенями in vivo [72]. По этим критериям ожирение наверняка чаще всего встречается у человека с инсулинорезистентным состоянием. Его сочетание с диабетом II типа в 80% случаев и более подчеркивает значение ожирения в проявлении метаболических последствий врожденной недостаточ-

ности функции -клеток (см.. рис. 10-29).

У некоторых больных диабетом II типа гиперинсулинемия на фоне гипергликемии реггистрируется даже в отсутствие ожирения [123]. Дальнейшее доказательство инсулинорезистентности у таких больных было получено в исследованиях, в которых определяли реакцию на экзогенный инсулин. Reaven и соавт. [123] разработали методику сравнения влияний гиперинсулинемии на поглощение глюкозы у здоровых лиц и

у больных диабетом II типа. Согласно методике этих авторов, эндогенная секреция инсулина подавляется путем сочетанной инфузии адреналина и пропранолола (анаприлин). Инсулин вводят со скоростью 80 мЕД/мин, а глюкозу — со скоростью 6 мг/кг в 1 мин. После

Рис. 10—33. Гетерогенность тканевой чувствительности к инсулину при инсулинонезависимом (тип II) диабете взрослых (ДВ). Чувствительность к инсулину определяли по скорости опосредованного инсулином метаболизма глюкозы в условиях физиологической гиперинсулинемии, создаваемой с помощью методики фиксированного введения инсулина. Примерно у половины больных диабетом обнаружено снижение чувствительности к инсулину по сравнению со здоровыми лицами (по DeFronzo R. et al.. J. Clin. Invest., 1979, 63, 939). установ-

ления близких постоянных концентраций инсулина в плазме постоянный уровень глюкозы в плазме служит показателем инсулинорезистентности: чем он выше, тем больше инсулинорезистентность. У здоровых лиц эти исследователи обнаружили постоянный уровень глюкозы в плазме, равный приблизительно 1250 мг/л, тогда как у больных диабетом II типа (инсулинонезависимым) он колебался от 2000 до 3500 мг/л. Альтернативным подходом, позволяющим избежать необходимости инфузии адреналина и пропранолола (анаприлин) (агенты, которые сами по себе могут менять чувствительность к инсулину), служит методика «фиксированного введения инсулина». По этой методике осуществляют инфузию инсулина в физиологических дозах, а эугликемию поддерживают с помощью инфузии глюкозы с разной скоростью. Поскольку вся вводимая глюкоза должна метаболизироваться, скорость ее инфузии является показателем опосредованного инсулином поглощения глюкозы. С помощью этой методики DeFronzo и соавт. [125] обнаружили 30—40% снижение чувствительности к инсулину при диабете II типа. Однако анализ индивидуальных реакций выявил гетерогенность чувствительности к инсулину при этом заболевании. Тканевая реактивность до отношению к инсулину снижена примерно у половины больных, тогда как у остальных она остается в пределах нормы (рис. 10-33).

Инсулиновые рецепторы при диабете

Как уже отмечалось, первым этапом действия инсулина является связывание гормона с его рецепторами на плазматической мембране. Данные об инсулинорезистентности, по крайней мере у некоторых больных диабетом II типа, поставили вопрос о том., не обусловлены ли нарушения чувствительности к инсулину изменением инсулиновых рецепторов. Судя по определению связывания инсулина с адипоцитами и циркулирующими в крови моноцитами, резистентность к действию инсулина при ожирении коррелирует со снижением связывания гормона с рецепторами [67, 72]. Снижение связывания инсулина наблюдали также у. больных с гиперинсулинемическим диабетом II типа в отсутствие ожирения [72J. Это снижение обусловлено уменьшением числа инсулиновых рецепторов на каждой клетке, а не изменением их связывающего сродства. Интересно, что снижение связывания инсулина тесно коррелировало с уменьшением чувствительности к гормону только при гиперинсулинемии у больных диабетом II типа [72]. Как уже отмечалось, число инсулиновых рецепторов регулируется окружающей концентрацией инсулина [67, 68], Таким образом, снижение связывания инсу-

лина и сопутствующее-уменьшение чувствительности к нему, наблюдаемое у некоторых больных диабетом II типа, могут быть следствием имеющейся у них гиперинсулинемии, а не первичным нарушением.

Снижение связывания инсулина имеет значение и в некоторых редких случаях инсулинорезистентности в сочетании с асаnthosis nigricans. У этих больных связывание инсулина уменьшается на 50—99%. Анализ клинических проявлений и функции рецепторов позволили разделить этих больных на две группы [70]. Тип А встречается у более молодых больных, у которых обнаруживают некоторые признаки вирилизации. Типом В страдают больные более старшего возраста, у которых обнаруживают иммунологические нарушения, в том числе антирецепторные антитела, обусловливающие снижение связывания инсулина.

Негормональные антагонисты инсулина

Vallance Owen описала связанный с альбумином плазмы антагонист инсулина, получивший название синальбумин. Другие исследователи не сумели воспроизвести эти данные. Предполагалось, кроме того, что антагонистический эффект синальбумина может быть артефактом, связанным с методом его получения [126]. Имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают роли синальбумина в патогенезе инсулинорезистентности, Как уже отмечалось, в отсутствие инсулина ускоряется липолиз и повышается уровень СЖК в плазме. Randle предположил, что повышение уровня СЖК в плазме больных диабетом обусловливает резистентность к сниженному уровню инсулина и тем самым усиливает имеющиеся нарушения. Эти взаимодействия были описаны под названием цикла глюкоза — жирные кислоты [18]. Хотя данная гипотеза и привлекательна, но ослабление эффекта инсулина под действием СЖК было показано главным образом на перфузируемом сердце, а в других тканях оно играет,, вероятно, меньшую роль [127].

СЕКРЕЦИЯ ГЛЮКАГОНА

Unger постулировал, что метаболические расстройства при диабете определяются не только дефицитом инсулина, а что диабет представляет собой бигормональное нарушение, при котором важное значение имеет относительная или абсолютная гиперглюкагонемия [88]. Доказательства важности изменения секреции глюкагона в патогенезе диабета были получены в различных исследованиях. У больных диабетом глюкоза не подавляет секрецию глюкагона, а введение белка или аминокислот вызывает гиперсекрецию его [24] (рис. 10—34). В отличие от этого реакция глюкагона на гипогликемию у больных диабетом I типа снижена, что указывает на дефект рецепторов глюкозы на поверхности а-клеток [128]. Кроме того, у экспериментальных животных диабет, вызываемый панкреатэктомией, сопровождается чрезмерной продукцией внепанкреатического глюкагона [88]. Далее, снижение уровня глюкагона в плазме, вызываемое соматостатином, приводит к уменьшению степени диабетической гипергликемии [52].

Несмотря на привлекательность бигормональной теории, некоторые данные вызывают серьезные сомнения в значимости глюкагона или первичного нарушения функции а-клеток при спонтанном диабете у человека [84, 89]. Повышение уровня глюкагона в плазме (вызываемое инфузией этого гормона) до его уровня при диабете или других состояниях, сопровождающихся гиперглюкагонемией, не нарушает толерантности к глюкозе у здоровых лиц и не снижает степени компенсации гликемии у больных диабетом, пока они получают инсулин [129]. У лиц с удаленной поджелудочной железой внепанкреатический глюкагон не образуется, однако гипергликемия и кетоз все же развиваются [81]. Подобно этому, длительное подавление секреции глюкагона и инсулина с помощью соматостатина вызывает транзиторную гипогликемию, сменяющуюся гипергликемией натощак и избыточной продукцией глюкозы (т. е. диабетическое состояние), несмотря на продолжающееся подавление секреции глюкагона [89]. У больных с инсулинозависимым диабетом, у которых соматостатин существенно снижает уровень глюкозы после еды, этот эффект определяется в основном торможением всасывания углеводов и белков, а не повышением утилизации углеводов [53]. Наконец, лечение инсулином приводит к ликвидации гиперглюкагонемии при диабете у человека и к восстановлению функции а-клеток при экспериментальном диабете [85].

Таким образом, основная роль глюкагона при диабете заключается в том, что он усиливает последствия дефицита инсулина. Согласно этому, вызываемая приемом пищи секреция глюкагона у больного при некомпенсированном диабете увеличивает степень гипергликемии после еды. Кроме того, гиперглюкагонемия при диабетическом кетоацидозе усиливает кетогенез в печени [15].

Первичную роль в развитии гипергликемии глюкагон играет у больных с синдромом глюкагономы (см. далее).

Рис. 10—34. Влияние белковой пищи на уровень глюкагона в плазме и продукцию глюкозы органами брюшной полости (печенью) у здоровых лиц (1) и больных инсулинозависимым (I тип) диабетом (2). Содержание инсулина в плазме больных не определяли, поскольку они предварительно получали его. Белковая пища обусловила выраженное повышение продукции глюкозы у больных диабетом, но не у здоровых лиц. Это различие было следствием чрезмерного повышения уровня глюкагона в плазме на фоне абсолютного дефицита инсулина (по данным Wharen J., Felig P., Hagenfeldt L., J. Clin. Invest., 1976, 57, 987).

ДРУГИЕ ГОРМОНЫ

Хроническая гиперсекреция глюкокортикоидов (синдром Кушинга) или гормона роста (акромегалия) часто приводит к развитию вторичного диабета (см. далее). При обоих этих состояниях гипергликемия является следствием индуцируемой гормонами инсулинорезистентности, опосредуемой, по крайней мере отчасти, снижением связывания инсулина [70]. В отличие от этого при первичном спонтанном диабете (будь то тип I или тип II) уровень гормона роста, кортизола и катехоламинов обычно не превышает норму. Однако при диабетическом кетоацидозе и при физической работе у больных некомпенсированным диабетом наблюдается чрезмерный прирост содержания всех контррегуляторных гормонов. Вторичный характер этих нарушений до-